FISIOPATOLOGIA. CAPTULO SISTEMA DIGESTIVOCONVERSATORIO CLNICO N 2

1-Analiza la fisiopatologa de la pancreatitis agudaEn condiciones normales las enzimas pancreticas son activadas en la luz duodenal; existen varios mecanismos que protegen de la activacin enzimtica en el pncreas evitando su activacin dentro del pncreas ocasionando pancreatitis; estos mecanismos son: Las enzimas se almacenan en forma de grnulos de zimgeno Las enzimas se secretan en forma inactiva La enzima que activa los zimgenos se encuentra fuera del pncreas (Enteroquinasa duodenal) Las clulas acinares producen inhibidores de tripsina como la serina proteasa inhibidor Kazl tipo 1 (SPINK1) El gradiente de presin favorece el ujo de jugo pancretico hacia el duodeno Las bajas concentraciones de calcio ionizado intracelular.Activacin de enzimas pancreticasBloqueo de la secrecin enzimtica y la activacin del tripsingeno y otros cimgenos son eventos que se encuentran en forma temprana hasta 10 minutos de iniciada la pancreatitis, lo cual sugiere fuertemente que este es el evento inicial y no resultado de sta. Adems de la activacin de los zimgenos, se requiere que stos permanezcan dentro de las clulas acinares despus de ser activados para iniciar el dao celular.Se han planteado varias teoras para la activacin intraacinar de cimgenos:Hiptesis de colocalizacin: plantea que el evento inicial es el bloqueo de la excrecin de los zimgenos. Debido a que la sntesis es continua al bloquearse su excrecin hay una acumulacin progresiva de zimgenos que nalmente trae como consecuencia la aproximacin y la fusin entre los grnulos de cimgeno y las enzimas lisosomales en un proceso denominado colocalizacin, esto conduce a que las enzimas lisosomales como la catepsina B activen los zimgenos a tripsina Esta enzima inicia el dao acinar pancretico. La retencin de los grnulos de zimgeno posiblemente se debe a una alteracin en la red de lamentos de actina que facilitan las funciones de secrecin. Otra hiptesis plantea que la inhibicin de la secrecin se debe a una alteracin de los procesos de secrecin relacionada con protenas denominadas SNARE localizadas en la membrana celular Factores intracelulares protectores Existe una familia de protenas que protege la clula contra mediadores inamatorios y txicos, se denominan protenas calientes de shock (heat shock proteins), estas protenas son sintetizadas en condiciones de estrs celular, dos protenas (HSP27 y HPS70) se han encontrado aumentadas en modelos de pancreatitis, se ha planteado que estas protenas pueden atenuar el fenmeno de colocalizacin y evitar el aumento intracelular de calcio necesario para la activacin de zimgenos aminorando la severidad de la pancreatitis .Otro mecanismo protector es la alfa 1 antiproteasa que capta las proteasas y las transere a la alfa 2 macroglobulina que es la principal protena inhibidora de proteasas circulante. En casos de liberacin masiva de proteasas este sistema se satura y no logra inactivarlas .Respuestas Inflamatorias La injuria inicial sobre las clulas acinares pancreticas induce la sntesis y liberacin de citoquinas que aumentan el reclutamiento de neutrlos y macrfagos que a su vez aumentan la injuria pancretica y aumentan la produccin de sustancias proinamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa y de interleuquinas (IL 1, IL2, IL6).De estas citoquinas la IL 6 es una de las mejor estudiadas y caracterizada como inductor de reactante de fase aguda, estos mediadores tambin son responsables de la respuesta inamatoria sistmica y complicaciones como el sndrome de dicultad respiratoria aguda del adulto (SDRA), relacionada con aumento de muerte temprana en pancreatitis, por el contrario la estimulacin de la interleuquina 10 tiene efecto antiinamatorio.Tambin se ha estudiado si la liberacin de enzimas pancreticas est relacionada con el compromiso inamatorio sistmico, solamente al parecer la elastasa en estudios experimentales se ha relacionado como causa de injuria pulmonar, posiblemente porque aumenta la produccin de citoquinas.Factores Neurognicos:El sistema neural intrapancretico es estimulado para liberar sustancia P y el pptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGPR) que aumentan la permeabilidad vascular y la infamacin.Factores Vasculares:En grandes vasos como en la microcirculacin durante la pancreatitis aguda. Estudios angiogrcos han demostrado una alta frecuencia de vasoespasmo en pancreatitis severas y la relacin de zonas de necrosis con sitios de vasoespasmo. Tambin se han encontrado alteraciones en la microcirculacin relacionadas con la necrosis pancretica. Los factores asociados con el compromiso microcirculatorio son la sustancia p, la endotelina 1 y la sintetasa de xido ntrico.La activacin endotelial adicionalmente facilita la migracin de leucocitos y aumenta la liberacin de sustancias inamatorias.Muerte celular :La apoptosis se inicia con la activacin de proteasas de cistena denominadas caspasas, las cuales inician cambios a nivel mitocondrial cambiando la permeabilidad celular a travs de la modicacin del poro de permeabilidad de transicin (PTP) para facilitar la liberacin del citocromo C factor importante en esta va. Adicionalmente en la apoptosis hay moderada deplecin de ATP producido a nivel mitocondrial.La necrosis es el segundo mecanismo de muerte celular en pancreatitis aguda, se presenta exclusivamente en condiciones patolgicas, y produce disfuncin mitocondrial severa, ruptura de la membrana plasmtica y liberacin de los constituyentes al espacio extracelular, se asocia con marcada respuesta inamatoria; en la necrosis se encuentra una mayor disfuncin mitocondrial manifestada por una mayor deplecin de ATP, otros factores que regulan este tipo de muerte celular incluyen:El PoliADP-ribosa polimerasa (PARP) que es activado por la ruptura del DNA durante la injuria celular y su activacin utiliza ATP la cual aumenta su deplecin.El factor nuclear KB (NF-kB) y el sistema de fosfatidil inositol 3 quinasa (PI-3) que pueden promover la necrosis al aumentar la expresin del inhibidor de apoptosis (IAPs). En estudios experimentales la inhibicin del NF-kB y el PI-3 podran favorecer la va de la apoptosis y no la de la necrosis, con mejora de la severidad de la pancreatitis.En condiciones siolgicas el calcio se encuentra localizado en el retculo endoplstico y solamente se presentan pequeas elevaciones transitorias de su concentracin. En la pancreatitis hay una elevacin de las concentraciones de calcio libre intracelular por su liberacin desde el retculo endoplsmico aumentando en forma sostenida, esto ocasiona disfuncin mitocondrial conduciendo a necrosis celular.Finalmente la catepsina B, la mayor enzima lisosomal pancretica se ha demostrado que contribuye a la necrosis pancretica posiblemente a travs de la conversin de tripsingeno a tripsina.En resumen, independientemente de la etiologa de base, la severidad de la pancreatitis est relacionada a la magnitud del dao acinar pancretico inicial y la activacin de la respuesta inamatoria y endotelial que este dao genera y que ocasiona daos locales como la necrosis pancretica, la formacin de pseudoquistes y abscesos y el compromiso sistmico y pulmonar por la liberacin de mediadores inamatorios en el pncreas o en otros rganos extrapancreticos como el hgado.2- Comprende y define: SIRS, sepsis, sepsis severa, shock.

SIRS: Sndrome de respuesta inflamatoria sistmica es el conjunto de fenmenos clnicos y fisiolgicos que resultan de la activacin general delsistema inmune, con independencia de la causa que lo origine.Se considera que un paciente tiene SRIS cuando presenta al menos dos de los siguientes hallazgos: Fiebre(>38C) ohipotermia Taquipnea(>20 respiraciones por minuto) opCO290latidospor minuto) Leucocitosis(>12.000 leucocitos/cc) oLeucopenia(10%)

Sepsis: Infeccin que cursa con SRIS, entendiendo que esta infeccin supone la presencia de grmenes patgenos en cualquier tejido o fluido muestral del organismo y no exclusiva ni necesariamente en la sangre. Por tanto, puede haber sepsis con o sin bacteriemia. Respuesta sistmica del organismo husped ante una infeccin, con finalidad eminentemente defensiva. Se conoce comosepsisalsndrome de respuesta inflamatoria sistmica(SRIS) provocado por unainfeccin, generalmente grave.1Esta reaccin del organismo se produce como respuesta a la presencia demicroorganismospatgenos, y est causada por la accin del propiosistema inmune, que libera sustancias pro inflamatorias que ponen en marcha el SRIS.El proceso es causado por diferentes tipos debacterias, generalmente pigenas como losestreptococosyestafilococosprocedentes de unaherida,infeccinoabscesoetc. Las bacterias avanzan a lo largo de losvasos linfticos, los cuales se infectan y pueden observarse en forma de estras rojizas en la piel.Sepsis grave: Es definida como sepsis que conduce ahipoperfusintisular o falla orgnica, la cual puede manifestarse con alguno de los siguientes signos: 1)Hipotensin(Presin sistlica menor a 90 mmHg, PAM 40 mmHg en la presin arterial del adulto o menos de dos desviaciones estndar para la edad. 2) Nivelessricosdelactatosuperiores a los valores normales; 3)Diuresismedia horaria 2.0 mg/dl y plaquetas de menos de 100, 000.Shock sptico: sepsis grave con hipotensin arterial que persiste a pesar de la infusin de volumen (se trata de un tipo de shock distributivo). Debido a que los nios y neonatos poseen mayor tono vascular que los adultos, el estado deshockest presente mucho antes de la aparicin dehipotensin, por lo que en estos pacientes est definido por la aparicin detaquicardia(puede estar ausente en pacientes hipotrmicos) con signos de hipoperfusin

3-Fisiopatologa hipertensin portalSon los sntomas y signos que aparecen como consecuencia de la obstruccin de la vena porta preheptica,heptica o postheptica lo que puede ser causado por distintas enfermedades.La ms comn: CirrosisAumento de la presin portal por encima de los 10 mm de Hg. Hipertensin Portal: Aumento de la presin hidrosttica en el sistema venoso portal. (Normal 2-6 mm/hg) Flujo: a) Vasodilatacin esplcnica y sistmica (oxido ntrico, Glucagn y otros) b) Hipervolemia Resistencia: a) Componente fijo (fsico) b) Componente activo (modificable)

El sndrome de HTP se caracteriza por la existencia de un aumento patolgico de la presin hidrosttica en el territorio venoso portal. Este aumento sostenido de la presin portal provoca la formacin de una extensa red de vasos colaterales que intentan descomprimir el sistema, derivando parte del flujo sanguneo portal a la circulacin sistmica sin pasar por el hgado. De estas colaterales, las varices esofgicas tienen especial relevancia. Dado que la longitud de los vasos usualmente no cambia y la viscosidad de la sangre se mantiene relativamente constante con un hematocrito estable, el factor que ms influye en la resistencia vascular es el radio del vaso. As, pequeos cambios en el calibre del mismo pueden provocar una marcada modificacin de la resistencia vascular y del gradiente de presin, en especial si no se acompaan de un aumento simultneo del flujo sanguneo. De todo ello se deduce que la presin portal puede aumentar como consecuencia de un aumento del flujo portal, un aumento en la resistencia vascular intraheptica (RVIH) o una combinacin de ambos . El incremento de la RViH es el mecanismo patognico inicial de la HTP, que se mantiene y agrava por el aumento del flujo sanguneo esplcnico, secundario a vasodilatacin arteriolar. Inicialmente se consider que el incremento de la RViH era irreversible, ocasionado por cambios estructurales en la arquitectura heptica. Tambien es debido al aumento reversible del tono sinusoidal, con el resultado de un desequilibrio entre los estmulos vasoconstrictores y vasodilatadores.Las estructuras responsables de dicho componente dinmico son los miofibroblastos portales y septales, las clulas estrelladas y las vnulas portales. En el hgado sano, las clulas del endotelio sinusoidal aumentan la produccin basal de NO en respuesta al aumento de flujo portal. El segundo factor que constituye el sndrome de HTP es el estado de hiperemia esplcnica que contribuye y perpeta la hipertensin del sistema. La teora ms aceptada para explicar el desarrollo de las alteraciones circulatorias es la teora de la vasodilatacin arterial. La HTP inducira un aumento de la sntesis de factores vasodilatadores en el territorio esplcnico, por un mecanismo no del todo conocido, que producira una vasodilatacin arteriolar a este nivel. En las etapas iniciales de la cirrosis las resistencias vasculares perifricas en otros territorios (rin, cerebro, msculo y piel) son normales, pero con la progresin de la enferme- dad se observa una vasodilatacin arterial perifrica que produce una disminucin del volumen arterial efectivo. De forma compensadora, se desencadenara un aumento de actividad de los mecanismos presores centrales: sistema renina-angiotensina-aldosterona, sistema nervioso simptico y sistema arginina-vasopresina que agrava el componente dinmico de la HTP.