UNIVERSIDAD

AUTONOMA DE BAJA CALIFORNIA

INMUNOLOGIA

Dr. Efraín Patiño Mandujano

ACTIVACION DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO POR

LAS 3 VIAS

JAVIER DOMINGUEZ BERNAL 285895

INTRODUCCION

El sistema de complemento está constituido por moléculas implicadas principalmente en la defensa frente a infecciones y células tumorales. Parte de los factores del complemento potencian la inflamación y la fagocitosis y actúan produciendo la lisis de células y microorganismos. El complemento es especialmente importante frente a gérmenes gram negativos que pueden ser directamente lisados por anticuerpos y complemento.

La mayor parte de los factores del complemento son proteínas plasmáticas y una pequeña proporción de ellos son proteínas de membrana. Muchos de los componentes del complemento (C2, C3, C4, C6, C7, C8, Factor B y Factor I) son polimórficos, es decir que existen diferentes formas alélicas que se expresan con distintas frecuencias en poblaciones o razas.

El hepatocito es el principal productor de factores del complemento. No obstante, por ejemplo los componentes de C1 son sintetizados por las células epiteliales del intestino y del sistema genito-urinario y los adipocitos sintetizan factor D. Se ha observado que los macrófagos activados producen algunos factores del complemento; sin embargo, esto solo tiene importancia, en el foco inflamatorio.

ACTIVACION DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO POR LA VIA:

CLASICA

Se inicia tras la unión Ag-Ac y siempre que el

anticuerpo que participe en ello sea del tipo IgM o

IgG de las clases IgG1, IgG2 o IgG3.

Los anticuerpos solubles o libres no activan el

complemento, solo se activa este sistema cuando

se forman complejos antígeno-anticuerpo (Ag-

Ac). En el caso de la IgG, que es una

Inmunoglobulina monomérica, se necesitan al

menos dos complejos Ag-Ac cercanos para que las fracciones Fc de la IgG

unan y activen el factor C1.

En el caso de la IgM, al ser una

molécula pentamérica, solo es necesario

un complejo Ag-Ac.

La unión de la Inmunoglobulina al antígeno, induce un cambio conformacional en los dominios de la región Fc que permite la unión del factor C1.

1. C1 se activa cuando se une a un complejo antígeno- anticuerpo en

donde el anticuerpo puede ser de la clase IgG o IgM.

2. El C1 activado luego divide a C2 en C2a y C2b y también divide a C4 en C4a y C4b

3. C2b y C4b se combinan para formar una proteasa llamada C3

convertasa cuya función es dividir a C3 en C3a y C3b.

ACTIVADORES DEL COMPLEMENTO EN LA VIA CLASICA

Complejos antígeno-anticuerpos: IgM e IgG Lectina de enlace con la manosa (MBL)

Proteina C reactiva, heparina, acidos nucleicos. Plasmina, tripsina, calicreina

VIA ALTERNA

1. Pequeñas cantidades de C3a y C3b están formándose constantemente

desde C3, pero sin activación, y son pronto destruidos.

2. La C3b reacciona con las proteínas factor B, factor D y la properdina

para formar un complejo llamado C3 convertasa, el cual divide a C3 en

C3a y C3b.

3. C3b reacciona con otros componentes del complemento para formar C3

convertasa, la cual forma más C3a y C3b

4. C3b se une a las superficies de los microorganismos, mientras que los

fagocitos tienen un sitio de unión para C3b.

5. C3b se une a la convertasa C3 formando C3bBbC3b, llamada

Convertasa C5 de la Via Alternativa.

VIA DE LA LECTINA

1. Se activa sin la necesidad de la presencia de anticuerpos.

2. Se lleva a cabo la activación por medio de una MBP, que detecta

residuos de este azúcar en la superficie bacteriana.

3. MASP1 y MASP2 son similares a C1r y C1s estructural y

funcionalmente y actuan sobre C4 hidrolizandola en C4a y C4b.

4. La proteasa activada escinde a C2 formando C2a y C2b; C2b se une a

C4b formando C4bC2b llamada Convertasa C3 de la Via de la Lectina.

5. La Convertasa C3 hidroliza a C3 formando C3a y C3b; C3b se une a la

convertasa C3 y genera C4bC2bC3b llamada Convertasa C5 de la Via

de la Lectina.

MAPA CONCEPTUAL

By: power point

El complemento tiene 3 funciones principales: la primera función es

producir la lisis de bacterias, virus recubiertos y células, la segunda es

actuar como opsonina para favorecer la fagocitosis de bacterias virus y

hongos.

Este proceso incluye recubrir el patógeno con componentes de

complemento como el C3b, que pueden ser reconocidos por el fagocito

mediante receptores específicos para dicho componente.

La tercera función es la generación de fragmentos peptidicos que regulan

la respuesta inflamatoria e inmunitaria.

DEFICIENCIAS EN EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

Las deficiencias congénitas de los componentes individuales de la vía clásica y alternativa del sistema del complemento, dan lugar a un conjunto de enfermedades de frecuencia relativamente baja.

Las personas con deficiencias en estas funciones muestran una susceptibilidad elevada a las infecciones piógenas recurrentes por microorganismos que habitualmente son eliminados por fagocitosis y, en algunos casos, se asocian con enfermedades autoinmunes.

Cuando las deficiencias del complemento comprometen la formación del complejo de ataque a la membrana, asociado con la lisis de las bacterias fuera de los fagocitos, los pacientes también tienen aumentado el riesgo de infectarse con Neisseria.

Las deficiencias de los componentes del sistema del complemento forman un conjunto de enfermedades congénitas que se presentan en una frecuencia relativamente baja (2 %) y aparecen en distintas edades.

Los trastornos presentes en muchas de las proteínas del complemento, generalmente son atribuibles a:

Genes mutados espontáneamente o heredados, que pueden dar lugar a patrones anormales de la activación del complemento.

Las deficiencias de las vías de activación del sistema de complemento se clasifican en:

1. Deficiencias de componentes de la vía clásica:

a) Deficiencia del componente C1. b) Deficiencia del componente C2. c) Deficiencia del componente C4.

2. Deficiencias de componentes de la vía alternativa:

a) Deficiencia del factor D. b) Deficiencia de properdina.

3. Deficiencia de C3.

4. Deficiencias de componentes del complejo de ataque a la membrana (MAC):

a) Deficiencia del componente C5. b) Deficiencia del componente C6. c) Deficiencia del componente C7. d) Deficiencia del componente C8. e) Deficiencia del componente C9.

Deficiencias de componentes de la vía clásica.

Los pacientes que presentan trastornos congénitos de los componentes C1, C2

ó C4 no pueden activar la vía clásica del complemento; sin embargo,

conservan la capacidad para activar la vía alternativa y por consiguiente, el

sistema del complemento puede participar en la defensa contra algunas

infecciones, particularmente las causadas por microorganismos

gramnegativos.

La deficiencia de estos componentes de la vía

clásica produce regularmente manifestaciones

autoinmunes como el lupus eritematoso

sistémico (LES).

a) Deficiencia del componente C1:

La deficiencia del primer componente de la vía clásica de activación del complemento es de herencia autosómica recesiva y es el resultado de la ausencia o disminución de los niveles de uno o más de los componentes que forman parte de C1.

La deficiencia selectiva y completa de C1s se caracteriza por la ausencia de la actividad de CH50 y la actividad funcional de C1 se presenta por debajo del 10 %. Los niveles de C1s se encuentran sumamente bajos, mientras que los niveles de C1r y C1q permanecen normales.

Las deficiencias congénitas de C1q son raras y pueden tener 2 formas de presentación:

1.- No se produce la molécula y en otros

2.- Ocurre la síntesis de una proteína defectuosa

Una delación homocigótica de 4 pares de bases en el exón 10 que codifica para el componente C1s, produce la deficiencia selectiva de dicho componente.

Por el método de reacción en cadena de la polimerasa, se observó una

mutación sin sentido en el exón 10 que provoca la formación de un codon de parada, la que caracteriza a esta deficiencia.

La deficiencia del componente C1q se debe a mutaciones de cualquiera de los 3 genes que codifican para las cadenas que conforman este componente. Estas mutaciones puntuales conducen a la formación de codones de parada, cambios de bases y a un aumento de aminoácidos. Sin embargo, la principal mutación que caracteriza a esta deficiencia es la formación de un codón de parada en el exón 2 en el gen que codifica para la cadena A de C1q, y en todos los pacientes deficientes de C1q se han identificado 2 mutaciones silentes: una en la posición de glicina 70 y otra en prolina 14 del mismo gen.

En cualquiera de los 2 casos existe una predisposición a presentar enfermedades causadas por el depósito de complejos antígeno-anticuerpo. Además, algunos autores plantean que muchas variaciones sutiles en la expresión de C1q puede constituir un factor de riesgo para el lupus eritematoso cutáneo y para LES.

En la deficiencia de C1r/C1s, aunque existe una disminución de la actividad de CH50, los niveles de los componentes C2, C3, y C4 de la vía clásica se mantienen normales.

Esta deficiencia se asocia con síndrome de lupus, infecciones piógenas y con shock séptico que puede ser fatal para el paciente.

b) Deficiencia del componente C2

Es la deficiencia del sistema del complemento más común, que tiene una incidencia de 1:10 000 individuos y sus manifestaciones aparecen tempranamente dentro de los primeros años de la vida.

Se conocen 2 formas de esta deficiencia:

Homocigótica, con una prevalencia que ha sido calculada en 1 caso por cada 10 000 a 40 000 personas;

Heterocigótica, que se puede encontrar en el 12 % de la población. Este desorden se presenta tanto de forma autosómica dominante, como recesiva.

Se han reconocido 2 tipos de deficiencias, cada uno en el contexto de los haplotipos del sistema principal de histocompatibilidad (SPH).

El tipo I, se caracteriza por una deleción que induce la formación de un codon de parada prematuro que produce una ausencia de la síntesis de la proteína

El tipo II, se caracteriza por una mutación de sentido erróneo que provoca un bloqueo en la secreción de dicho componente. Estos pacientes, a pesar de carecer de la actividad de la vía clásica, pueden presentar alguna actividad de opsonización compleja por la acción de la vía alternativa.

Aproximadamente el 50 % de los pacientes con esta deficiencia son asintomáticos. No obstante, se ha descrito la asociación con enfermedades autoinmunes como el LES que aparece en más del 50% de estos enfermos; o infecciones piógenas recurrentes, particularmente debido a bacterias encapsuladas como: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae tipo B y Neisseria meningitidis.

La infección es el modo más común de presentación de esta enfermedad en niños. Esta deficiencia se asocia también con artritis, ateroesclerosis e infecciones en el tracto respiratorio, y la meningitis es la complicación más severa de la enfermedad

c) Deficiencia del componente C4:

El C4 es un componente no enzimático del sistema del complemento que participa en el paso inicial de activación de la vía clásica y su expresión está determinada por 2 pares de alotipos: C4A y C4B.

Las deficiencias en los alotipos de C4 han sido asociadas con varias enfermedades. Las deficiencias de C4A y C4B, aunque raras en la población humana, constituyen uno de los factores genéticos más fuertes que favorecen el desarrollo de LES. Algunos estudios han revelado que la deficiencia homocigótica y heterocigótica del componente C4A está presente entre el 40 y 60 % de los pacientes con LES.

La deficiencia de C4 ha sido asociada con LES y glomerulonefritis, además de infecciones por Mycobacterium leprae.

Otras enfermedades asociadas con esta deficiencia son:

Esclerosis sistémica, Hiperplasia suprarrenal congénita con genotipo DR5, Diabetes mellitus tipo I Tiroiditis.

La notable diversidad genética de C4A y C4B promueve el intercambio de información genética, probablemente para crear y mantener las variaciones cuantitativas y cualitativas de ambas.

2. Deficiencias de los componentes de la vía alternativa.

a) Deficiencia del factor D

La deficiencia del factor D es de herencia autosómica recesiva.

Los pacientes con esta deficiencia presentan una elevada susceptibilidad a padecer de infecciones causadas por Neumococcus, Haemophilus y Staphilococcus, así como infecciones severas con Neisseria meningitidis .

Estos pacientes presentan una capacidad disminuida para opsonizar determinados microorganismos como Escherichia coli y Neisseria meningitidis que serán fagocitados posteriormente por los neutrófilos, que forman parte de la respuesta inmune innata.

b) Deficiencia de properdina

La properdina es una de las proteínas reguladoras de la vía alternativa del sistema del complemento liberada por los monocitos.

La deficiencia de esta proteína es de herencia recesiva ligada al cromosoma X y altamente heterogénea.

Se han identificado 3 fenotipos:

Tipo I, caracterizado por la deficiencia completa de la proteína Tipo II, cuya deficiencia es incompleta, ya que la concentración de la

properdina se encuentra en niveles sumamente bajos Tipo III, que se caracteriza por un trastorno de la función reguladora de

la proteína.

Estos 3 fenotipos se asocian con una susceptibilidad aumentada a las infecciones por neisserias, principalmente aquella que provoca enfermedades meningocóccicas.

La deficiencia de properdina se caracteriza molecularmente, por mutaciones en el gen 11 localizado en el brazo corto del cromosoma X.

3. Deficiencia de C3

EL componente C3 del sistema del complemento es una glicoproteína multifuncional que actúa recíprocamente con diversas proteínas del suero, con receptores de superficies celulares y con proteínas reguladoras asociadas a membrana.

La deficiencia de este componente da lugar a manifestaciones clínicas más severas y refleja su importante papel en la activación del C5 y en la formación del MAC.

En los pacientes con esta inmunodeficiencia, el tercer componente puede estar ausente o solamente disminuido. La gravedad de esta enfermedad depende del grado en que se encuentre comprometida la síntesis de C3.

Los pacientes con una deficiencia congénita de C3, cuya herencia es autosómica recesiva, presentan infecciones recurrentes similares a las que tienen los niños con hipogammaglobulinemia. Son frecuentes en estos enfermos las enfermedades causadas por depósitos de inmunocomplejos, entre las que se encuentran el LES y la glomerulonefritis.

4. Deficiencias de los componentes del MAC

a) Deficiencia del componente C5:

La deficiencia del componente C5 es un desorden hereditario cuya herencia es autosómica recesiva.

En algunos pacientes se ha descrito la deficiencia combinada de los componentes del complemento C4 y C5.

Esta deficiencia se caracteriza por la presencia recurrente de meningitis meningocócica y por una elevada susceptibilidad a infecciones gonocócicas diseminadas.

Algunos pacientes son asíntomáticos.

La meningitis meningocócica en los pacientes con esta deficiencia se desarrolla generalmente en etapas de la adolescencia o principios de la adultez.

Algunos pacientes presentan además otras manifestaciones como poliartritis y fiebre reumática.

La deficiencia de este componente provoca la pérdida de la quimiotaxis y de la actividad bactericida del suero.

La deficiencia de C5 es causada por diferentes defectos moleculares que ocurren al nivel del gen que codifica para esta proteína.

b) Deficiencia del componente C6

La deficiencia del componente C6 es un desorden de patogénesis heterogénea.

Está frecuentemente asociada con infecciones severas recurrentes causadas por neiserias, sobre todo Neisseria meningitidis.

Esta deficiencia se debe molecularmente a mutaciones en el gen que codifica para C6, el cual está compuesto por 17 exones. Se han detectado aberraciones en el exón 2 y 12. Ambas mutaciones provocan cambios conformacionales y la terminación prematura del polipéptido C6.

c) Deficiencia del componente C7

La deficiencia de C7 es un desorden autosómico recesivo.

La patogénesis de esta deficiencia es heterogénea, la cual está frecuentemente asociada con infecciones bacterianas recurrentes, sobre todo, porNeisseria meningitidis .

Molecularmente se caracteriza por mutaciones homocigóticas en el gen que codifica para C7 ubicado en el cromosoma 5 y su tamaño es de

aproximadamente 18kpb de longitud. Se han detectado mutaciones en los exones 15 y 16 que provocan la formación de un codon de parada prematuro. También se presentan mutaciones homocigóticas de sentido erróneo localizado en el exón 9. Por otro lado, existen alelos silenciosos que caracterizan a la condición de portador de dicha enfermedad.

d) Deficiencia del componente C8

El componente C8 es una proteína compuesta por 3 cadenas (a, b y g), que son codificadas por 3 genes diferentes: C8A, C8B y C8G, respectivamente.

La deficiencia del componente C8 es un trastorno heredable de forma autosómica dominante.

Constituye el segundo defecto primario del sistema complemento que se presenta con mayor frecuencia. Los pacientes con deficiencia de este componente son generalmente susceptibles a padecer infecciones neiseriales recurrentes y severas, sobre todo la meningitis causada por Neisseria meningitidis . Algunos de estos pacientes se han complicado con LES.

La deficiencia de C8 molecularmente se debe a la ausencia de una de las 3 cadenas que componen la molécula, las cuales se encuentran codificadas en 2 cromosomas separados. Los genes C8A y C8B están estrechamente unidos y se localizan en el brazo corto del cromosoma 1, mientras que el gen C8G se ubica en el brazo largo del cromosoma 9. Existe una deficiencia de las cadenas a y g de C8, cuya patogénesis es causada solo por defectos moleculares heterogéneos en el gen que codifica para la cadena a de C8.25 La deficiencia de la cadena b es causada por una mutación de cambio de base en el exón 9 que induce la formación de un codon de parada prematuro.

e) Deficiencia del componente C9

La deficiencia de este componente es de herencia autosómica dominante.

La deficiencia aislada de este componente cursa en muchos casos asintomática, lo que indica que la lisis mediada por el MAC no requiere de este último componente o este no es indispensable para que se lleve a cabo la lisis bacteriana.

Esta inmunodeficiencia constituye uno de los desórdenes genéticos más comunes en Japón con una incidencia de 1:1000 individuos. La incapacidad para sintetizar C9 casi no representa un riesgo y solamente se ha descrito una susceptibilidad discreta a los meningococos.

El defecto puede representar, más bien, una ventaja, porque reduce el riesgo de padecer esclerosis múltiple, ya que el MAC está involucrado en la patogenia de las lesiones presentes en los pacientes con esta enfermedad.

BIBLIOGRAFIA

http://www.uco.es/grupos/inmunologia-

molecular/inmunologia/tema13/etexto13.htm#4_Cl%C3%A1sica

http://www.ehu.es/~oivmoral/IOtema7.html

Martha García García. Vicente Rosas L. inmunología básica para

estudiantes de medicina. Instituto Politécnico Nacional

http://www.aathi.com.ar/pdfs/sistema_de_complemento.pdf