Compromiso cardiovascular en Mesenquimopatías
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Dr. Alejandro Paredes C.Residente 3º año Medicina Interna
Rotación Reumatología
Temuco, Enero 13, 2011.
Introducción
Enfermedad coronaria prematura es la principal causa de morbimortalidad
en portadores de enfermedades del tejido conectivo.
Exceso de riesgo es más notable a edades más tempranas y en LES.
Riesgo puede ser hasta 50 veces el de la población general.
Eventos clínicos y aterosclerosis subclínica se han estudiado
principalmente en LES y AR.
Jara, L.J., Medina,G., Vera-Lastra,O. andAmigo,M.-C. (2006) Accelerated
atherosclerosis, immune response and autoimmune rheumatic diseases.
Autoimmun Rev 5: 195–201.
INTERHEART
Enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte y pérdida de años
vida.
Tasas se mantienen elevadas en países de bajos y medianos ingresos.
Prevención efectiva necesita una estrategia global basada en la importancia de
factores de riesgo cardiovascular.
INTERHEART: estudio de casos y controles multinacional Evaluar si los
factores de riesgo convencionales o emergentes tienen asociación similar con
IAM en poblaciones de diferente etnia, estilo de vida y nivel socioeconómico .
Cerca de 15.000 casos y un número similar de controles incluidos en 262
centros de 52 países.
CJL Murray and AD Lopez, Editors, The global burden of disease: a comprehensive
assessment of mortality and disability from diseases, injuries, and risk factors in
1990 and projected to 2020, Harvard School of Public Health, Boston
INTERHEART INTERSTROKE
HTA OR: 1.91 PAR: 17.9% OR: 2.64 PAR: 34.6%
Tabaquismo 2.87 35.7% 2.09 18.9%
Cintura/Cadera 1.12 20.1% 1.65 26.5%
Dieta* 0.70 13.7% 1.35 18.8%
Actividad física 0.86 12.2% 0.69 28.5%
DM 2.37 9.9% 1.36 5.0%
Ingesta de alcohol 0.91 6.7% 1.51 3.8%
Factores psicosociales 2.67 32.5% 1.33 4.9%
Apo B/ApoA1 3.25 49.2% 1.89 24.9%
LES
Nuevas terapias han determinado mayor supervivencia en LES.
Mayor morbimortalidad por patología cardiovascular. LES tienen un mayor riesgo 5-6 veces mayor de enfermedad cardiovascular
Mujeres con LES entre 35-44 años riesgo 50 veces mayor
Estudios post mortem han descrito una carga significativa de
aterosclerosis en más del 50% de los pacientes.
Factores clásicos de riesgo CV no explicarían completamente este
fenómeno.
Enfermedad subclínica importante.
Wajed, J., Ahmad, Y., Durrington, P.N. and Bruce, I.N. (2004) Prevention
of cardiovascular disease in systemic lupus erythematosus-proposed
guidelines for risk factor management. Rheumatology 43: 7–12.
LES
Hipercolesterolemia, edad avanzada al diagnóstico, HTA, DM.
Pacientes con LES tienen un riesgo 7,5 a 17 veces mayor de enfermedad
cardiovascular, incluso después del ajuste de la base de referencia las
estimaciones de riesgo de Framingham.
Presencia de nuevos factores de riesgo o no tradicionales.
Uso prolongado de corticoides, inflamación crónica, fenómenos
autoinmunes con participación de anticuerpos.
Svenungsson, E., Jensen-Urstad, K., Heimbürger, M., Silveira, A.,
Hamsten, A., De Faire, U. et al. (2001) Risk factors for cardiovascular
disease in systemic lupus erythematosus. Circulation 104: 1887–1893.
Corticoesteroides
Esteroides a dosis altas pueden causar muchos trastornos metabólicos
como obesidad central, hipertensión, intolerancia a la glucosa y
alteraciones del perfil lipídico.
Tratamiento con esteroides por más de un año se asoció con una mayor
prevalencia de aterosclerosis y enfermedad coronaria.
Esteroides a dosis bajas (<10 mg al día) no afecten negativamente el perfil
lipídico en el LES, pero dosis >10 mg al día pueden causar aumento de las
lipoproteínas de baja densidad (LDL) y triglicéridos.
Maradit-Kremers, H., Cynthia, S.C., Paulo, J.N., Karla, V.B., Véronique, L.R., Steve,
J.J. et al. (2005) Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths
in rheumatoid arthritis: A populationbased cohort study. Arthritis Rheum 52: 402–411.
Inflamación crónica
Liberación de mediadores inflamatorios, citocinas, quimiocinas y moléculas
de adhesión.
Contribuyen al proceso de la aterosclerosis.
Respuesta de fase aguda se asocia con alteración en la síntesis hepática
de algunas proteínas de la coagulación y el metabolismo de las
lipoproteínas.
Patrón de dislipidemia en LES: Bajo LDL
Elevación de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y triglicéridos
Reducción de lipoproteínas de alta densidad (HDL)
Ridker, P.M., Hennekens, C.H., Buring, J.E. and Rifai, N. (2000) C-reactive
protein and other markers of inflammation in the prediction of
cardiovascular disease in women. New Engl J Med 342: 836–843.
Autoanticuerpos
Aumento en la producción de Anticoagulante Lúpico y Anticardiolipinas.
Mayor riesgo de fenómenos trombóticos.
30-50% de los pacientes con LES tienen AcAFL y hasta la mitad de ellos
desarrollan el síndrome antifosfolipídico.
Aumento de anticuerpos anti-LDLox (subfracción de AFL) También fueron detectados en pacientes con enfermedad cardiovascular
Título de autoanticuerpos fue mayor en los pacientes con LES
Nivel se correlacionó con aumento en el grosor íntima-media marcador ATE
Gonzalez-Gay, M.A., Gonzalez-Juantey, C., Lopez-Diaz, M.J., Pineiro, A.,
Garcia-Porrua, C., Miranda-Filloy, J.A. et al. (2007) HLA-DRB1 and persistent
chronic inflammation contribute to cardiovascular events and cardiovascular
mortality in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 57: 125–132.
Endotelio
Estudios principalmente en LES.
Autoanticuerpos lesiones en endotelio y alteración del metabolismo de las lipoproteínas.
Complejos inmunes circulantes y anticuerpos anti-células endoteliales pueden inducir expresión de fenotipo proinflamatorios y proadhesión endotelial.
SAF puede activar directamente el endotelio.
Niveles elevados de anticuerpos frente a HDL y apolipoproteína A1 se encuentran en pacientes con isquemia coronaria.
CB Narshi, IP Giles, A Rahman. The endothelium: an interface between
autoimmunity and atherosclerosis in systemic lupus erythematosus?.
Lupus December 7, 2010
Leucocitos
Reclutamiento y acumulación continua de leucocitos se asocian con el desarrollo de placas "vulnerables“.
Invasión de los leucocitos en la pared arterial es fundamental en la aterosclerosis.
Extravasación está mediada por moléculas de adhesión celular y quimiocinas.
Monocitos y linfocitos T podría favorecer el desarrollo de lesiones, mientras que los linfocitos B pueden tener un efecto protector.
Weber C, Zernecke A, Libby P.The multifaceted contributions of
leukocyte subsets to atherosclerosis: lessons from mouse
models. Nat Rev Immunol. 2008 Oct;8(10):802-15.
Monocitos
Inflamación crónica Aterosclerosis Enfermedad cardiovascular
Células importantes en todas las etapas de la aterosclerosis.
Posibles funciones Reclutamiento de monocitos a las placas: Formación de células espumosas
Producción de óxido nítrico y especies reactivas del oxígeno
Proteolisis, fundamentales para el desarrollo y ruptura de placas
Investigar transducción de señales, vías metabólicas y de transcripción a
nivel celular.
Es necesario investigar el papel de los distintos subgrupos de monocitos.
Woollard KJ, Geissmann F. Monocytes in atherosclerosis: subsets and
functions. Nat Rev Cardiol. 2010 Feb;7(2):77-86. Epub 2010 Jan 12.
AR
Enfermedad reumática inflamatoria más frecuente.
Prevalencia de 0,5 a 2% en todo el mundo.
Expectativa de vida reducida con una razón de mortalidad de 2.
Aterosclerosis prematura.
Eventos cardiovasculares 40-50% muertes
4 veces más frecuentes que población control
1.63 veces más riesgo de isquemia miocárdica
Maradit-Kremers, H., Cynthia, S.C., Paulo, J.N., Karla, V.B., Véronique, L.R., Steve,
J.J. et al. (2005) Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths
in rheumatoid arthritis: A populationbased cohort study. Arthritis Rheum 52: 402–411.
AR
Riesgo relativo menor que LES población mayor con AR.
Asociación con tabaquismo.
Perfil lipídico similar a LES.
AR con FR(+) Mortalidad 50% mayor
Altos niveles de PCR al inicio Predictor de mortalidad
Aterosclerosis relacionada con la duración de la enfermedad.
Levy, L., Fautrel, B., Barnetche, T. and Schaeverbeke, T. (2008) Incidence and
risk of fatal myocardial infarction and stroke events in rheumatoid arthritis
patients. A systematic review of the literature. Clin Exp Rheumatol 26: 673–679..
AR
Tabaquismo, presencia de epítope compartido y anti-CCP se asociaron
con aumento de la mortalidad coronaria pacientes con AR.
HLA-DRB1, niveles de PCR y VHS Aumento de eventos CV.
Metotrexato se ha asociado a menor mortalidad CV.
Reducción del 60% en la mortalidad global y del 70% en la mortalidad
cardiovascular.
Uso del factor de necrosis antitumoral también parece reducir el riesgo de
cardiopatía coronaria.
Esclerosis sistémica
Vasoespasmo, proliferación vascular y fenotipo profibróticos.
Microcirculación proliferación de la íntima y depósito extracelular de la
matriz obliteración de pequeños vasos y anoxia tisular.
Aumento de IMT carotídea en pacientes con esclerosis sistémica.
Evidencia de aumento de complicaciones macrovasculares como infarto al
miocardio y accidente cerebrovascular.
Yaniv, S., Marco Matucci, C., Francesca, B., Jelena, B., Maria Letizia, C.,
Boris, G. et al. (2007) Early atherosclerosis and autoantibodies to heat-
shock proteins and oxidized LDL in systemic sclerosis. Ann N Y Acad Sci
1108: 259–267.
Vasculitis
Inflamación necrotizante de los vasos sanguíneos.
Fenómeno sistémico complicaciones isquémicas oclusión y estenosis de los vasos sanguíneos.
Complicaciones hemorrágicas como resultado de enfermedad de vasos pequeños o dilatación aneurismática y ruptura de los vasos.
Clasificación: Tamaño de los vasos: pequeños, medianos
o grandes
Anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA)
Mukhtyar, C., Brogan, P. and Luqmani, R. (2009a) Cardiovascular
involvement in primary systemic vasculitis. Best Pract Res Clin Rheumatol
23: 419–428.
Vasculitis
Hay pocos informes sobre las secuelas cardiovasculares en las vasculitis.
Mayoría de los informes se refieren a enfermedad de Kawasaki (EK) o
Púrpura de Henoch-Schonlein:
Reducción de dilatación medida por flujo respuesta dependiente del endotelio
Persistió durante varios años después de que la enfermedad se había instalado
Aumento de IMT carotídeo en niños con EK incluso sin enfermedad coronaria
documentada
Perfil lipídicos proaterogénicos(bajo HDL, LDL) ha sido reportada en niños con EK
Peor pronóstico para pacientes con secuelas coronarias
Arteritis de Takayasu se ha demostrado que presentan aterosclerosis
acelerada afectando a las carótidas.
Mukhtyar, C., Brogan, P. and Luqmani, R. (2009a) Cardiovascular
involvement in primary systemic vasculitis. Best Pract Res Clin Rheumatol
23: 419–428.
Vasculitis
Incrementó de la rigidez arterial en niños.
Activación de complejo inmune mediado por interacciones de neutrófilos-
endotelio asociada a ANCA, interacción continua entre moléculas del endotelio
y adhesión.
Liberación sostenida de citoquinas inflamatorias y moléculas de adhesión
pueden favorecer el desarrollo de la aterosclerosis.
Aumento de IMT: exceso de marcadores inflamatorios (PCR-US,
metaloproteinasas).
Proceso puede ser agravada por la acumulación de LDL oxidado.
Estado inflamatorio crónico terapia con corticosteroides a largo plazo.
SAF
Episodios trombóticos recurrentes arteriales y venosos.
Anticuerpos inducen a un estado proinflamatorio.
Mayores IMT carotídeo en comparación con los controles.
Títulos de anticuerpos anticardiolipina Ig G predecirían IMT carotídeo
Aumento de la rigidez arterial y número de placas carotídeas.
Autoanticuerpos como anti-LDLox y anti-beta-2-glicoproteína-I (βGPI)
contribuyen a la aterosclerosis acelera la captación de LDL oxidada en
monocitos/macrófagos a través de un mecanismo dependiente del receptor Fc.
Belizna, C.C., Richard, V., Primard, E., Kerleau, J.M., Cailleux, N., Louvel,
J.P. et al. (2008) Early atheroma in primary and secondary antiphospholipid
syndrome: An intrinsic finding. Semin Arthritis Rheum 37: 373–380.
Síndrome de Sjögren
Producción de autoanticuerpos e infiltración celular de tejidos exocrinos.
Participación cardiovascular primaria es rara en esta condición.
Estudios de asociación limitados Fenómenos vasculíticos?
No ha habido ningún estudio formal confirmando un aumento de riesgo de
cardiopatía coronaria en el síndrome de Sjögren.
Posibles alteraciones en colesterol HDL-total entre pacientes y controles.
Marcadores serológicos de inflamación.
Lodde, B.M., Sankar, V., Kok, M.R., Leakan, R.A., Tak, P.P. and Pillemer, S.R.
(2006) Serum lipid levels in Sjögren's syndrome. Rheumatology 45: 481–484.
Miositis inflamatoria
Afección principalmente de músculos
esqueléticos.
Altas dosis de corticosteroides y
durante períodos prolongados.
Miocarditis inflamatoria es una
complicación reconocida en un
subgrupo de pacientes.
Asociación con enfermedades
cardiovasculares son poco frecuentes.
Tener en cuenta estado inflamatorio y
uso de corticoides.Tisseverasinghe, A., Bernatsky, S. and Pineau, C.A. (2009) Arterial events in
persons with dermatomyositis and polymyositis. J Rheumatol 36(9): 1943–1946.
Enfermedad indiferenciada del tejido
conectivo
Perfil inflamatorio crónico sin
afectación de órganos importantes.
Tratamiento inmunosupresor
menos intenso, como esteroides.
Deterioro de la vasodilatación
dependiente (óxido nítrico) e
independiente del endotelio a nivel
de microcirculación.
Las consecuencias clínicas de esto
requieren más estudios.
Conclusiones
Aterosclerosis y riesgo de enfermedad cardiovascular es mayor en ciertas enfermedades del tejido conectivo.
Proceso probablemente multifactorial.
Factores de riesgo CV tradicionales son más frecuentes en algunos grupos de pacientes.
Inflamación crónica y algunos anticuerpos, contribuyen a este aumento de riesgo, aunque su papel sigue siendo controvertido.
Esteroides pueden agravar los factores de riesgo metabólicos, mientras las nuevas terapias biológicas pueden reducir el riesgo cardiovascular global.
Se sugiere una conducta proactiva de detección de los factores de riesgo cardiovascular.
Dr. Alejandro Paredes C.Residente 3º año Medicina Interna
Rotación Reumatología
Temuco, Enero 13, 2011.