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ESTUDIOS CLÍNICOS: CON PRODUCTOS ESPECIALES Zuriñe Abajo, Responsable de la Unidad de Ensayos Clínicos, TECNALIA
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ESTUDIOS CLÍNICOS:
CON PRODUCTOS
ESPECIALES
Zuriñe Abajo, Responsable de la Unidad de Ensayos Clínicos, TECNALIA
Índice
2. Estudios clínicos con
productos inhalados
3. Estudios clínicos de
nutracéuticos
2 ▌
1. TECNALIA
3 ▌3 ▌
1. TECNALIA
TECNALIA Servicios Unidad de
Ensayos Clínicos
INSPIRINGBUSINESS
TECNALIA
Una apuesta por la Investigación y el Desarrollo Tecnológico
para identificar y desarrollar oportunidades de negocio.
Desde 2011
1º Centro Privado de I+D+i de España
1.400 Personas en Plantilla (214 Doctores)
102,6 M € de Ingresos
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12 Nuevas Empresas de Base Tecnológica
1ª Organización Privada Estatal en H2020
5 ▌
“Servicios e I+D a lo largo de toda la cadena
de valor del desarrollo de un medicamento
para agilizar su introducción en el mercado”
Servicios
6 ▌
Formamos parte de la única Unidad de
Ensayos Clínicos del País Vasco y
una de las tres del norte de España,
ubicada en el Hospital Universitario de
Araba (HUA).
TECNALIA participa en la Comisión de
Investigación del HUA.
Unidad de Ensayos Clínicos
6 ▌
Ensayos Clínicos
• Estudios de Bioequivalencia
• Ensayos Clínicos en Fase I
• Ensayos Clínicos en Fase II, III y IV
• Clínica Nutricional
• Validación Clínica
• Monitorización de Ensayos Clínicos
7 ▌7 ▌
2. Estudios Clínicos con
Productos Inhalados Caracterización de
los productos
inhalados
Características a tener en
cuenta en los estudios de
Bioequivalencia con
productos inhalados
• Lugar de acción de los
broncodilatadores y los esteroides
inhalados: paredes de la vía aérea.
• Alta concentración local de fármaco.
• Nulo efecto sistémico.
• Muchos factores que influyen para que
se produzca el efecto:
• Sistema generador del aerosol,
• Excipientes,
• Tamaño de partícula,
• Uso de aerocamaras,
• Técnica de inhalación, etc.
Caracterización de los productos inhalados
Características a tener en cuenta en los estudios de Bioequivalencia con productos inhalados
1. Absorción pulmonar vs
absorción digestiva.
2. Cmax muy temprana.
3. Variabilidad intra-individual de
los productos.
4. Formación a los participantes
del estudio en la técnica de
inhalación.
5. Separación física de las
estancias donde se desarrollan
cada fase experimental del
estudio.
1. Absorción Pulmonar vs Absorción Digestiva.
En los productos inhalados la absorción del fármaco se produce en el
pulmón y puede existir también absorción en el tracto gastro-intestinal
(GI).
Tenemos varios tipos de principios activos:
a) Productos sin absorción GI: Ipratropio, Tiotropio… (Cmax y AUC0-t)
b) Productos con absorción GI pero con metabolismo de primer paso
hepático: Beclometasona, Fluticasona…(Cmax y AUC0-t)
c) Productos con absorción intestinal retrasada respecto a la absorción
pulmonar: Salbutamol, Salmeterol…(Cmax AUC0-t y AUC0-30 )
d) Productos con absorción intestinal significativa: Budesonida …(Cmax
y AUC0-t con carbón activo)
1. Absorción Pulmonar vs Absorción Digestiva.
En los productos inhalados la Cmax se produce en tiempos muy
cercanos al 0, por lo que las primeras extracciones deben ser en un
tiempo lo más cercano al 0 posible y en intervalos lo más breve
posibles con el objetivo de caracterizar correctamente la Cmax
Tiempos: basal, +1min, +3min, +5min, +10min,
+20min, +30min, +45min…
Salmeterol
2. Cmax muy temprana
3. Variabilidad intra-individual de los productos.
Los productos inhalados suelen tener una gran
variabilidad intra-individual debido a la técnica de
administración y a las características propias del
dispositivo. Esta se ve reducida con el uso de
una cámara de inhalación.
• El correcto entrenamiento de los sujetos en
la técnica de administración ayuda a disminuir
estas variaciones intra-individuales.
• Generalmente los estudios requieren de un
tamaño muestral superior al necesario para un
producto oral debido a la gran variabilidad intra-
individual, la cual se vería reducida con el uso de
la cámara de inhalación por lo que el tamaño
muestral sería inferior en este caso.
• Los ensayos clínicos se deben hacer con y sin cámara de
inhalación siempre que se quiera registrar el producto inhalado
mediante esas dos técnicas de administración.
4. Formación a los participantes del estudio en la técnica de inhalación.
La técnica de inhalación está basada
en el documento denominado “Guía
Práctica de Inhaladores” en la cual
se unifican criterios sobre el
correcto uso de los mismos,
realizada y revisada por el Servicio de
Neumología del Hospital Universitario
Araba (HUA-Txagorritxu) y basado en
dos artículos:
• Giner J., Basualdo L.V., Casan P.,
Hernández C., Macián V., Martinez, et al.
Normativa sobre la utilización de fármacos
inhalados. Arch Bronconeumol 2000; 36:
34-43.
• Normativa SEPAR. Recomendaciones
para la atención del paciente con asma.
Arch Bronconeumol 1998; 34:394-8.
• Los voluntarios reciben una
formación teórica y práctica en
la etapa de selección y previo a
todas y cada una de las
administraciones del producto en
estudio.
• La formación teórico-práctica es
impartida por personal
especializado.
• El entrenamiento es realizado
con aerosoles similares a los
utilizados posteriormente en el
estudio cargados con placebo.
• Se realizan registros de todas las
formaciones realizadas a lo largo
del estudio.
4. Formación a los participantes del estudio en la técnica de inhalación.
5. Separación física de las estancias donde se desarrollan cada fase
experimental del estudio.
Para la realización de este tipo de estudios se determinan dos
espacios físicos claramente diferenciados y separados:
1. Espacio donde se está en contacto con la medicación (una
estancia donde se purga y otra estancia donde se administra la
medicación)
2. Espacio libre de medicación, donde permanecen los
voluntarios previa y posteriormente a la administración y donde
se tiene contacto con las muestras sanguíneas obtenidas de los
voluntarios (espacio físico donde se realizan las extracciones y el
espacio físico donde se realiza el tratamiento de muestras).
5. Separación física de las estancias donde se desarrollan cada fase
experimental del estudio.
1. Espacio donde se está en contacto con la medicación
Este espacio se divide en dos estancias independientes donde se procede
a realizar 2 acciones diferentes:
Acción 1: Agitación y purgado
Una persona con bata, gorro y guantes agita y purga el dispositivo por la
ventana en una estancia con la puerta cerrada previamente a la
administración de los mismos a los voluntarios. Al terminar la purga, se
cierra la ventana y la persona que purga los aerosoles se retira todas las
protecciones dentro de esa estancia depositándolas en la basura,
cerrando la puerta de dicha estancia.
5. Separación física de las estancias donde se desarrollan cada fase
experimental del estudio.
1. Espacio donde se está en
contacto con la medicación
Acción 2: Administración
Al voluntario, sentado en una
silla y cerca de la ventana
parcialmente abierta, se le
entregaba el cartucho y el
Investigador Principal del
estudio le transmitía las pautas
de administración a los
tiempos correspondientes
siguiendo las normas descritas
en la Guía Práctica de
Inhaladores comentada.
Los voluntarios repiten la técnica el
número de veces marcado por el
protocolo , siempre bajo la supervisión
del Investigador Principal y una
persona de Garantía de Calidad.
5. Separación física de las estancias donde se desarrollan cada fase
experimental del estudio.
2. Espacio libre de medicación
Este espacio se divide en dos estancias independientes donde se procede
a realizar 2 acciones diferentes:
Acción 1: Extracción
Tras administrarse la última dosis, el voluntario se coloca una mascarilla y
se dirige hacia la zona libre de medicación, entrando en las habitaciones
donde, tras tumbarse en su cama, se le realizan las diferentes extracciones
sanguíneas para la determinación del fármaco en sangre post
administración.
Acción 2: Tratamiento de muestras
Tras la toma de las muestras, éstas son llevadas al laboratorio, anexo a la
zona donde se han realizado las extracciones, donde se lleva a cabo el procesado de muestras.
Ejemplo: ESTUDIO DE DOS FORMULACIONES DE BROMURO IPRATROPIO
Introducción
Estudio aleatorizado, cruzado y secuencial de
dos formulaciones de Bromuro Ipratropio
administradas en dosis única a voluntarios sanos
en ayunas.
Procedimiento Experimental
Primera secuencia: N=18 sujetos. Cada sujeto realiza 4 periodos experimentales (T sin cámara +T
con cámara +R sin cámara+ R con cámara).
Segunda secuencia: N= 60 sujetos. Todos ellos realizan 2 periodos experimentales (T sin
cámara/R sin cámara o R sin cámara/T sin cámara) y de los 60 voluntarios reclutados en esta
segunda secuencia , 36 sujetos realizan otros 2 periodos experimentales más
(T+cámara/R+cámara o R+cámara/T+cámara).Resultados
ADMINISTRACIÓN SIN CÁMARA
Finalmente 78 sujetos tomaron los tratamientos de
estudio sin cámara. 77 participantes fueron incluidos en
el tratamiento estadístico con los siguientes resultados:
Cmax (IC 90.47-107.33%; AUClast (IC 91.19-102.61%);
AUC0-inf (IC 90.07-104.16%)
ADMINISTRACIÓN CON CÁMARA
Finalmente 54 sujetos tomaron los tratamientos de estudio
con cámara. Todos ellos fueron incluidos en el tratamiento
estadístico con los siguientes resultados:
Cmax (IC 91.33-108.18%; AUClast (IC 95.36-103.92%);
AUC0-inf (IC 92.96-105.50%)
Pie de foto del gráfico
Conclusiones
• Después de la transformación logarítmica de los parámetros Cmax y AUC0-t, los intervalos de confianza para ambas formulaciones se encontraron
dentro del rango de aceptación de 80-125%, esto indica bioequivalencia entre las formulaciones test y referencia, con la administración de ambas sin y
con cámara de inhalación.
• La formulación Test es bioequivalente a la formulación de Referencia en términos de biodisponibilidad sistémica.
• Ambas formulaciones tuvieron un perfil de tolerancia similar.
.
Without Inhalation Chamber With Inhalation Chamber
3. Estudios Clínicos con
Productos Nutracéuticos
Definición Productos nutracéuticos
Fase estudios
nutracéuticos
Reclutamiento de participantes a partir
de colaboradores pertenecientes al
Servicio Vasco de Salud Pública
1.Definición
Son productos de origen natural con propiedades
biológicas activas, beneficiosas para la salud y con
capacidad preventiva y/o terapéutica definida.
Nutracéuticos
Estos productos deben cumplir los siguientes criterios:
-. Ser productos de origen natural aislados y purificados
por métodos no desnaturalizantes.
-. Que aporten efectos beneficiosos para la salud:
a) Mejora de una o más funciones fisiológicas
b) Acción preventiva y/o curativa
c) Mejora de la calidad de vida
-. Con análisis químicos, de estabilidad y toxicología.
-. Estudios reproducibles de sus propiedades bioactivas,
en animales de experimentación y en humanos.
-. Que aporten reproducibilidad, calidad, seguridad y
eficacia.
2. Productos nutracéuticos
• Diseño de documentación de estudio
• Presentación al CEI del centro investigador correspondiente
• Dictamen favorable del CEI
• Reclutamiento de participantes:
• Sujetos sanos
A través de la base de datos de voluntarios sanos.
• Pacientes
A través de anuncios aprobados previamente por el CEI
A través de pacientes reclutados con el apoyo de
investigadores colaboradores pertenecientes al Sistema Vasco de Salud Pública (Osakidetza).
3. Fases estudios nutracéuticos
El reclutamiento de pacientes para un
estudio puede ser un proceso
complejo y frustrante, por lo que el
diseño de una estrategia que ayude a
los profesionales sanitarios es
importante en cualquier estudio de
investigación.
Una reciente revisión Cochrane
encuentra que no hay evidencia sólida
de que una única estrategia ayude a
los profesionales de salud a reclutar a
los participantes en estudios de
investigación.
Las visitas o información adicionales no
parecen aumentar el reclutamiento.
4.Reclutamiento de participantes a partir de colaboradores
pertenecientes al Servicio Vasco de Salud Pública.
Las estrategias más prometedoras
parecen ser las que tienen un recurso
dedicado (por ejemplo, un reclutador clínico
o sistema de alerta automatizada) para la
identificación de los participantes
adecuados que reduce la demanda de los
profesionales de la salud, pero estos se
evaluaron en estudios con alto riesgo de
sesgo (*).
4.Reclutamiento de participantes a partir de colaboradores
pertenecientes al Servicio Vasco de Salud Pública.
(*) Strategies designed to help healthcare professionals to recruit participants to
research studies. Nancy J Preston* Morag C Farquhar, Catherine E Walshe et al. Rev
Cochrane 29/02/2016
El procedimiento que se propone para el ámbito hospitalario y
atención primaria es el siguiente:
En hospital. A través de los investigadores del estudio,
mediante la consulta codificada al programa de OBI
(Oracle Business Intelligence) o de los programas para el
registro específico de pacientes (GOTA…)
En atención primaria. La dispersión de los centros y
profesionales hace especialmente complicada la
identificación de los pacientes que pueden ser incluidos en
el estudio y su selección. Para tratar de superarlo se propone:
4.Reclutamiento de participantes a partir de colaboradores
pertenecientes al Servicio Vasco de Salud Pública.
• Presentación del estudio en el centro o centros de atención
primaria donde se vaya a realizar el estudio por el IP y miembro de
la UEC. Identificación de los posibles investigadores
colaboradores que deseen participar.
• Búsqueda codificada mediante OBI de los sujetos que
inicialmente cumplen los criterios de inclusión en el estudio,
pertenecientes a los investigadores colaboradores que hayan
decidido participar en el estudio.
• Presentación codificada (CIC) a los investigadores
colaboradores del listado de sujetos de su cupo de usuarios con criterios susceptibles de participar en el estudio.
4.Reclutamiento de participantes a partir de colaboradores pertenecientes al
Servicio Vasco de Salud Pública.
• Cribado por parte del investigador colaborador del listado de
acuerdo a criterios que no hayan sido considerados por el proceso
automático de selección.
• El investigador de atención primaria decide si desea invitar
personal o telefónicamente a los usuarios de su cupo que
pueden participar, o bien prefiere enviar una carta postal de
invitación al estudio firmada.
• Los sujetos que aceptan participar, siguen el protocolo de estudio
en el centro investigador definido en el estudio.
4. Reclutamiento de participantes a partir de colaboradores
pertenecientes al Servicio Vasco de Salud Pública.
Ejemplo: ESTUDIO DE EVALUACIÓN DE UN PRODUCTO BIFÁSICO EN LA
REGULACION DEL CICLO VIGILIA/SUEÑO
Introducción
Estudio clínico abierto y prospectivo con un
solo grupo de participantes con problemas
para conciliar el sueño (necesitar más de 30
minutos para dormirse) y sentirse cansado al
despertar, fatiga diurna.
Procedimiento Experimental
Resultados
DIA 1-30
La diferencia entre la puntuación media del test ISI entre el día 1 y 30
es estadísticamente significativa (p=0,001)
DIA 1- 60
La diferencia entre la puntuación media del test ISI entre el día
1 y 60 es estadísticamente significativa (p=0,002) Pie de foto del gráfico
Conclusiones
• Respecto a las preguntas del test ISI: Disminuye la dificultad para quedarse dormido, para permanecer dormido y disminuyen, aunque menos, los
despertares tempranos.
• Respecto a la puntuación del test ISI: La puntuación media del inicio del estudio es de 16.63 frente a la puntuación media al final del estudio de 12.42.
• Desde el punto de vista estadístico la toma del producto tiene un efecto positivo sobre la calidad del sueño, repercutiendo en la calidad de vida.
SELECCIÓN D.0 D.1 D.15 D.30 D.31-33 D.45 D.60 D.61-63 R.F
EF+Hemo+BQ+Orina X X X
Antropometría TA y FC X X X X
BAI y BDI X
Entrega producto y material X
Toma del producto X….…………….……….………….……….…………………..…………………..……….X
AA X….…………….……….………….……….…………………..………….……….……….X X
Tests X X X
Contacto telefónico X X
www.tecnalia.com
Zuriñe Abajo,
Responsable de la Unidad de Ensayos Clínicos
Gracias por vuestra atención,
