Consideraciones para la Terapia Antirretroviral de Rescate para... · Directora Médica Centro del...

Consideraciones para la Terapia Antirretroviral de

Rescate

Dra. Amneris Esther LuqueProfesora Asociada de InfectologíaDirectora Médica Centro del SIDA

Universidad de Rochester. Rochester, New York

2

ConsideracionesConsideracionesparapara la la TerapiaTerapia de de RescateRescate

Causas del fracaso terapéutico

Opciones Disponibles

3


Causas del fracaso terapéutico

– Adherencia

– Resistencia

– Potencia del esquema

– Interacciones con otros medicamentos o alimentos


4

AdherenciaAdherencia y y RiesgoRiesgo de de DesarollarDesarollar ResistenciaResistencia

Bangsberg DA et al. J Antim Chem 2004;53:696-699

5


Causas del fracaso terapéutico– Adherencia

– Resistencia

– Potencia del esquema

– Intolerancia


6

Origen de la Resistencia a los ARVOrigen de la Resistencia a los ARV

El VIH tiene una alta tasa de replicación (10 10 copias/d)

Durante la replicación la TR crea errores (mutaciones)

Algunas mutaciones reducen el efecto de algunos ARV sobre el virus (susceptibilidad disminuida)

7

PrevalenciaPrevalencia de Resistencia en de Resistencia en InfecciInfeccióónnAguda/RecienteAguda/Reciente porpor VIH VIH

Estudio N Definición Periodo PrevalenciaCATCH1 596 Clinical 1996-2002 10%CDC2 182 STARHS* 1997-2001 12%San Francisco3 180 < 1 año 2000-2002 26%North Carolina4 30 < 30 dias 1998-2003 13%Canada5 144 STARHS* 1997-2001 10%Montreal6 170 < 1 año 1996-2003 12%France7 296 < 6 meses 2001-2002 11%UK8 157 < 18 meses 1996-2003 17%Madrid9 74 < 1 año 1997-2002 19%Switzerland10 453 < 1 año 1996-2002 11%

1. Resistance Workshop 2003. Abstract 117. 2. Ibid, Abstract 119. 3. Ibid, Abstract 120. 4. CROI. 2004. Abstract 682. 5. Resistance Workshop 2003. Abstract 121. 6. Ibid, Abstract 122. 7. Ibid, Abstract 123. 8. Ibid, Abstract 124. 9. Ibid, Abstract 130. 10. CROI. 2004. Abstract 680.

* STARHS: Serologic Testing Algorithm for Recent HIV Seroconversions;

8

Resistencia Resistencia PrimariaPrimaria::MarzoMarzo 20032003--Octubre 2006Octubre 2006

Datos de 409 centros en 11 estados de EE.UU.

– Clínicas ITS (33.2%), consejería y búsqueda de VIH (24.7%), prácticas privadas (7.8%), hospitales (6.8%), otros (33.5%)

– Colorado, Illinois, Louisiana, Maryland, Massachusetts, Michigan, Mississippi, NorthCarolina, Seattle/King County, South Carolina, Virginia

Resistencias catalogadas de acuerdo a las pautas de IAS-USA y a la Base de datos de Stanford

Wheeler W, et al. 14th CROI. Los Angeles, 2007. Abstract 648.

9


0

2

4

6

8

10

12

Prev

alen

cia

de R

esis

tenc

ia (%

)

Cualq ITRN ITRNN IP >2 ClasesClase

10.4%

3.5%

6.9%

2.4% 1.9%

Prevalencia


10


Prevalencia consistente con estudios previos en los EE.UU.

Confirma la necesidad de obtener la prueba de resistencia de base antes de iniciar TARV


11

ARV ARV AprobadosAprobados en EE.UU.en EE.UU.

NRTINRTIAZT = ZDVddI = didanosinaddC= zalcitabinad4T= estavudina3TC = lamivudinaABC= abacavirFTC= emtricitabina

NNRTINNRTINevirapinaDelavirdinaEfavirenz

PIPISaquinavir RitonavirNelfinavir IndinavirLopinavir/rit AtazanavirFosamprenavirDarunavir* Tipranavir*

NtRTITenofovir DF

FIEnfuvirtida (T-20)*

12

Mecanismo de Resistencia a los ITRN Mecanismo de Resistencia a los ITRN

Adapted by Clavel F.N Eng J Med 2004;350

MutacionesM184I / VL74VK65R

13

Mecanismo de resistencia a los ITRNMecanismo de resistencia a los ITRN

Adapted by Clavel F.N Eng J Med 2004;350

TAMS

M41L, L210W, T215 Y/F D67N, K70R, K219 E/Q

14

Factores desconocidos Factores desconocidos

Alto nivel de resistencia a ZDVMás resistencia cruzadaMenor efecto de M184V

Menor resistencia a ZDVMenor resistencia cruzadaMayor efecto de la M184V

15

Sensibiliza a losanálogos de la timidina

Resistencia a losAnálogos de la timidina+ ABC

Sin uso concomitantede análogos de

la timidina

Uso concomitantede análogosde la timidina

16

EfectoEfecto de de MutacionesMutaciones en la en la SusceptibilidadSusceptibilidad a la a la ZidovudinaZidovudina

http://www.iasusa.org/cow/cowimages/coakley/figure1.jpg

17

M184VM184VConfiere resistencia al 3TC y FTC– Puede seleccionarse por ABC y en < grado por

ddI (por sí sola no produce resistencia en éstos)

Puede mejorar la resistencia fenotípica por TAMsen AZT,d4T,TDF

Su efecto beneficioso se pierde con el aumento del número de TAMs

18

K65RK65R

Mutación ppal del TDF pero también puede ser seleccionada por ABC y ddIMejora la sensibilidad a ZDVReduce la sensibilidad a ABC y ddI cuando se asocia con M184VSu incidencia aumenta cada vez más, secundario al uso aumentado del TDFAsociación negativa con algunas TAMS (M41L, D67N, L210W, T215F/Y, K219Q/E)

Mellors J et al. J Virology 2006;80:4971-77

19

L74VL74V

Mutación ppal de ddI– Puede seleccionarse en < medida por ABC

No confiere resistencia a:– ZDV,TDF,d4T

Su incidencia ha disminuido con el uso de otros ARVUna vez seleccionada (ABC-ddI), algunos estudios sugieren que puede estar la K65R como una variante menor*

*Miller et al. XV International Resistance Workshop Abstract 70.June 2006. Sitges Barcelona

20

Resistencia Resistencia FenotFenotíípicapica a ITRANa ITRAN--VariantesVariantesVIHVIH--1 con la 1 con la MutaciMutacióónn K65RK65R

McColl DJ, et al. ICAAC 2004. Abstract 178.

ZDV(1.9)

d4T(1.7)

TDF(1.4)

ABC(4.5)

ddl(1.7)

3TC(3.5)

K65R sola K65R + M184V K65R + NAMs

0

20

40

60

80

100

2 06 13

0

29

85

13

83

1

96

22

62

96

71

97100

99

% P

oren

cim

ade

l cor

te

* PhenoSense assay

ITRAN(Puntos de corte del ensayo*)

21

Mecanismos de Resistencia a los Mecanismos de Resistencia a los ITRNITRN

Cambios en la afinidad de la TR por el análogo. – M184V 1

– K65R, L74V, V75T 2

– Q151M (F77L, A62V, V75I, F116Y))Por pirofosfolisis (TAMs) 3

– M41L, L210W, T215Y (T215F)– D67N, K70R, K219Q (K219E)– Inserciones en codon 69

[1] Diallo K et al. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:3377-83[2] Selmi B et al. Antivir Ther 2003;8:143-54[3] Meyer PR et al. Mol Cell 1999;4:35-43

22

Complejos de Complejos de MultiresistenciaMultiresistencia

Seleccionados en ptes con multifracaso a los ITRN

El complejo Q151M incluye otras mutaciones: A62V, V75I, F77L, F116Y

– Cuando se asocian con la M184V generan resistencia alta a todos los INTR a excepción del TDF

Familia de inserciones en la posición 69

– Menos frecuente que el complejo Q

– Causa resistencia típica a ddI, 3TC, d4T, ddC y AZT

23

HIVHIV--1 Reverse Transcriptase Structure1 Reverse Transcriptase Structure

Thumb

Connection

Fingers

Palm

RNASE-H

0 100 200 300 400 500 580

Polymerase

p66

p51

Stephen Hughes Lab

–A371V y Q509L aumentan resistencia a 3TC, ABC y TDF si hay TAMs*

24

MecanismoMecanismo de Resistencia a los ITRNNde Resistencia a los ITRNN

ITRNN

Inhibidoresno competitivos

25

Sensibiliza a los análogosde la timidina

Sin uso concomitantede los análogos de

la timidina

Uso concomitantede ZDV o d4T

26

SusceptibilidadSusceptibilidad a a EfavirenzEfavirenz

0.001

0.1

1

10

100

WT

10,881

K103RK103R

151

V179D

73

K103RV179D

15

K101P

16

K101E

31

K103N

2278

Y181C

425

G190A

176

Fold

Cha

nge

in IC

50vs

. NL4

-3

N =

27

Resistencia a los ITRNNResistencia a los ITRNNK103N Mutación seleccionada con mayor frecuencia

durante el tto. con EFV

Ocasionalmente seleccionada por nevirapina

Confiere alto nivel de resistencia a toda la clase actualmente disponible

Y181CY188C

V180I

L100I

V106AG190A, G190S

Mutaciones que se acumulan durante el uso prolongado de tratamiento ineficaz con ITRNN

Seleccionadas con mayor frecuencia por nevirapina

Alto nivel de resistencia a NVP pero bajo nivel de resistencia INICIAL a EFV

28

HipersusceptibilidadHipersusceptibilidad de los NNde los NN

Análisis combinado de muestras de 444 sujetos en 5 estudios ACTG identificó una asociación significativa con TAMs1

– 215Y, 41L, 210W, 118I y 208Y

1. Shulman N, et al. 11th CROI, San Francisco 2004, #630; 2. Demeter LM, et al. ibid, #669

0

10

20

30

40

50

0 1 2 3 4-5Numero de mutaciones HS a EFV

%

Pts con fallavirologica

Respuesta a EFV + IDV ± ABC en pts. con previo uso de ITRAN se puede deducir del genotipo a EFV HS (ACTG 368)2

– 215Y/F, 67N, 208Y, 210W, 103R, 179I

29

HipersusceptibilidadHipersusceptibilidad a los ITRNN a los ITRNN y y RespuestaRespuesta VirolVirolóógicagica

-2

-1.5

-1

-0.5

0

0 1 2 4 6 8 10 12

Δlo

g 10

HIV

RN

A

Meses de estudio

No Hipersusceptiblea los ITRNN

Hipersusceptible a los ITRNN

Not HS: 83 35 60 66 57 54 55 48HS: 23 11 16 20 18 19 14 14p: NS NS 0.02 0.04 NS NS 0.03 NS

CCTG 575: Estudio prospectivo de fenotipo vs cuidado estándar106 Comenzaron con ITRNN; 23/106 eran hipersusceptibles (FC <0.4)

Haubrich R, et al. XIV Int AIDS Conference, Barcelona 2002, #1388

30

HipersusceptibilidadHipersusceptibilidad (HS) a EFV(HS) a EFV

HS: <0.4 x cambio en CI50 c/c cepa salvaje de referencia (ViroLogic)

– Más común en pacientes que han recibido ITRAN– Mejora la respuesta c/c pacientes sin HS a EFV

efecto limitado a pacientes vírgenes a los ITRNN

– 6 Mutaciones asociadas a HS al EFV• D67N, K103R, V179I, H208Y, L210W, T215F/Y• > 2 mutaciones mejoran la respuesta virológica

(11th CROI)– Sin embargo, no se recomienda reservar los ITRNN

para casos de falla a los ITRAN solamente

31

Resistencia a los Resistencia a los IPsIPs

Tiene la hendidura o dominio central,(cleftsubstrate) responsable de la unión con el substrato.

La parte superior de la hendidura está cubierta por una región en forma de hélice o flap (móvil)

32

Mutaciones Primarias IPD30N V32I G48V I50L/V

V82A/F/S/T I84V L90M

Mutaciones Menores/Compensatorias

L10F/I/R/V K20M/R L24I/VL33F M36I I47V M46I/L F53L

I54L/M/V L63P A71T/VG73S N88D/S

MutacionesMutaciones PrimariasPrimarias y y SecundariasSecundariasa los a los IPsIPs

33

Resistencia a los Resistencia a los InhibidoresInhibidores de Proteasade Proteasa

Acumulación de mutaciones

Algunas ofrecen resistencia cruzada– L90M, I84V, V82AFTS, I54V, M46I, L10F,

Niveles de Proteasa importantes en la determinación de mutaciones

34

Resistencia a los Resistencia a los InhibidoresInhibidores de Proteasade Proteasa

Patrones de resistencia únicos

– NFV D30N

– ATZ I50L

– Lopinavir/rit: requiere >6 mutaciones

35

MutacionesMutaciones-- IPIP

36

Virus subtipo B20% y en

Otros subtipos

Susceptiblea otros IP Mutaciones adicionales

pueden conferir ampliaresistencia cruzada

37

Sin uso previo de IPATV como IP único

Uso previo de IPATV + SQV

No confiereresistencia cruzadahipersusceptibilidad

Resistencia cruzadaa otros IP

38

Selecciona I50L y A71V en pts naive

–La I50L mantiene la susceptibilidad a otros IPs

–No resistencia cruzada

3 o más mutaciones afectan su respuesta*

–L10F/I/V,G16E,,L33I/F/V,

M46I/L,D60E, L90M, I84V, I85V–71,73,82,20, 36 y 54

Ppales mutaciones:

–M46I, V82A/F/T e I84VEl # de mutaciones predice el grado de resistencia

Extensa resistencia cruzada

Opciones

–LPV/r, TPV/r

–ATV/r, FPV/r si la falla es detectada a tiempo (pocas mutaciones)

Atazanavir Indinavir

PatronesPatrones de Resistencia de Resistencia parapara los los IPsIPs

*Vora J et al. AIDS 2006;20:35-40

39

Concentracion valle baja

Concentraciones altas

Bajo nivel de resistencia Alto nivel de resistencia

40

I50V: mutación ppal

–No resistencia cruzada. Puede presentarse con Lpv en estudios recientes

I50V + M46I/L–Disminuye susceptibilidad a SQV e IDV

I54L/M, I84V también se observa con V32I + I47VPuede seleccionar mutaciones que afecten la susceptibilidad a LPV/r

Selecciona I54L/M o V32I + I47V–También vista en pctes con APV

Menor riesgo de resistencia vs APVDisminuyen la R/ta:–10,33,36,46,54,62,63,71,73,82 y 84

Amprenavir Fosamprenavir


41


Selecciona G48V y L90M–L90M más común

Resistencia cruzada con

–L90M

–G48V + V82A

Dismin de r/ta con cuatro de:

–10,15,20,24,62,73,82,84 Y 90

I84V es la ppal mutación

V82A/F/T se comporta como mutación mayor adicionalmente

Mutaciones adicionales: I54V/L, A71V, M36I →M46I →I84V

Saquinavir Ritonavir

42

PosiblesPosibles patronespatrones de de resistenciaresistencia a los IPa los IP

Agente Mutaciones Primarias Implicaciones

RTV, IDV, SQV 46I/L, 82 N/F/T, 84V, L90M

Resistencia cruzada

NFV 30N, L90M NFV

APV 32I, 50V, 84V APV, LPV

ATV I50L, A71V APV

FarmacocinFarmacocinéética y Barreras Gentica y Barreras Genééticas a la ticas a la ResistenciaResistencia

CI

Número creciente de mutaciones

CI

Valle bajo

CI

Valle alto

Valle alto

ITRNNsAltos niveles de medicamentoPEROCambio grande por mutación

IPs Reforzados Pequeño cambio por mutaciónYAltos niveles de medicamento

IPs SolosPequeño cambio por mutaciónPERO Bajos niveles de medicamento

Incr

emen

toen

CE

50

44

MMéétodos de Medicitodos de Medicióón de Resistenciasn de Resistencias

GenotipoDetecta mutaciones en el genoma del VIH que se han asociado con disminución de la susceptibilidad al TARV

FenotipoMide la habilidad del virus derivado de una muestra del paciente para replicarse en diferentes concentraciones del fármaco antirretroviral

Fenotipo VirtualUso del resultado genotípico para predecir la susceptibilidad fenotípica, basado en bases de datos o a través de “scores” derivados de análisis de regresión lineal

Hirsch MS, et al. Clin Infect Dis. 2003;37:113-128.

45

EnsayosEnsayos GenotGenotíípicospicos

Ventajas Relativas

Disponibilidad

Tiempo más corto para obtener resultados (días)

Menor demanda técnica

Mutaciones pueden preceder resistencia fenotípica

Limitaciones Relativas

Medida indirecta de susceptibilidad

Puede que no correlacione con el fenotipo

Requiere interpretación experta

Incapaz de detectar conexión de múltiple mutaciones

Hirsch. JAMA 1998;279:1984.

46

EnsayosEnsayos FenotFenotíípicospicos

Ventajas Relativas

Medida directa de

susceptibilidad

Resultados Cuantitativos:

– IC50, IC90

– “fold-increase” en IC50, IC90

Mas fácil para interpretar;buen control de calidad

Limitaciones Relativas

Disponibilidad restringida

Mayor tiempo para obtener resultados (semanas) y más costoso

Mayor demanda técnica

Valores límites clínicamente significativos no definidos para algunas drogas

Solo prueba agentes individuales, no combinaciones

Hirsch. JAMA 1998;279:1984.

47

CCáálculolculo de de resistenciaresistencia parapara la la pruebapruebafenotfenotíípicapica

ConcentraciónARV

Efecto Antiviral (%)Cepa salvaje

Cepa del paciente100

0ICIC50, WT50, WT ICIC50, PT50, PT

50

Cambio

•IC50 = concentración de ARV que inhibe 50% de la replicación del virus•IC50, PT / IC50, WT = Cambio•Ejemplo: IC50, PT 5 µM, IC50, WT 0.5 µM → Cambio = 10 veces

48

InglaterraInglaterra EstudioEstudio CHIC:CHIC:RiesgoRiesgo de de FracasoFracaso

0

10

20

30

40

AAñños desde inicio de HAARTos desde inicio de HAART2 4 6 8 10

Riesgo Cumulativo de Fracaso Extenso en 10.603 pts

Rie

sgo

Cum

ulat

ivo

(%)

Virologic failure: HIV RNA >400 copies/mL despite >4 months on HAART.Extensive failure:

NRTI: virologic failure of >1 subclass: ZDV and d4T, 3TC and FTC, ddI and TDF and ABC.PI: virologic failure of >1 ritonavir-boosted PI.NNRTI: virologic failure of EFV or NVP.

Phillips A, et al. 14th CROI. Los Angeles, 2007. Abstract 532

NRTIPINNRTIResistencia de 3-clases Resistencia extensa de 3 clases

49

10,603 pacientes (38,190 persona-años de seguimiento)– 169 desarrollaron fallo extenso de tres clases.

Riesgo cumulativo de falla fue mayor en aquellos que recibieron ITRN y ITRNN.

Células CD4 de base de <200 cells/mm3 se asociócon mayor riesgo de falla extensa de 3 clases (hazard ratio 2.2; P<0.0001).1

InglaterraInglaterra EstudioEstudio CHIC:CHIC:RiesgoRiesgo de de FracasoFracaso

50

CohorteCohorte SuizaSuiza: Resistencia con : Resistencia con EsquemasEsquemasde de PrimeraPrimera LLííneanea ( IP ( IP reforzadosreforzados y ITRNN)y ITRNN)

Pacientes que iniciaron HAART (1999-2005)– IP Reforzados (n=508)

• Lopinavir/ritonavir (75.5%)• Indinavir + RTV (10.8%)• Atazanavir + RTV (8.9%)

– ITRNN (n=805)• Efavirenz (91.4%)

– >94% recibieron lamivudina ó combinación de ITRAN basada en emtricitabina

von Wyl V, et al. 14th CROI. Los Angeles, 2007. Abstract 667.

51


69 Fracasos virológicos– IP reforzados: 4.6% (n= 508)– ITRNN: 5.6% (n= 805)

Prueba de Resistencia al fallar: 84%


52


0

20

40

60

80

100


0 1 2 >3

Falla Virológica por Mutaciones

IP reforzados: 0 (0-1)*ITRNN: 2 (0-3)

Mediana (IQR)

Número de Mutaciones (IAS-USA)

Pac

ient

es(%

)

*P=0.0048 (Mann-Whitney)

53


0

20

40

60

80

100


0 1 2 >3

Pac

ient

es(%

)

Falla Virológica por Clases Afectadas

IP reforzado: 0 (0-1)†

ITRNN: 2 (0-2)

Median (IQR)

Número de Clases Afectadas

†P=0.0016 (Mann-Whitney)

54


Pacientes que iniciaron HAART (1999-2005)– IP Reforzados (n=508)

• Lopinavir/ritonavir (75.5%)• Indinavir + RTV (10.8%)• Atazanavir + RTV (8.9%)

– ITRNN (n=805)• Efavirenz (91.4%)

– >94% recibieron lamivudina ó combinación de ITRAN basada en emtricitabina


55

El El EsquemaEsquema InicialInicial DeterminaDetermina la la Resistencia en Resistencia en FallaFalla VirolVirolóógicagica

Esquema Inicial Resistencia Esperada

ITRNN Falla temprana: ITRNN y/o M184V

IP no reforzados Falla temprana: M184V

Falla prolongada:

+ TAMs, K65R/L74V

mutaciones IP IP reforzados Falla temprana: M184V o ninguna

Falla prolongada:

+ TAMs, K65R/L74V

no aparecen mut IP

56

PCR PCR ““RealReal--Time Time AlleleAllele--SpecificSpecific”” : : Incidencia de la Resistencia Transmitida puede ser MayorIncidencia de la Resistencia Transmitida puede ser Mayor

VIH Resistente (n=302)

K70R 5.0 6 60Y181C 1.5 6 260M184V 1.5 2 23

T215F 2.0 5 340

MutaciónMutaciones Nuevas

Detectadas en” WildType” (n=205)

Mutaciones Nuevas

Detectadas (%)

Aumento de la Prevalencia de las

Mutaciones (%)NRTI

M41L 4.5 10 70

T215Y 1.0 3 20

NNRTIK103N 4 1 5

PIL90M 1.5 3 25

Wild-type samples (US) taken from 205 newly diagnosed, treatment-naïve patients: 2003-2005.Resistant HIV samples (US and Canada) taken from 302 patients with >1 drug resistance mutation: 1998-2004.

Johnson J, et al. 14th CROI. Los Angeles, 2007. Abstract 639.

57

ConclusionesConclusionesEl uso racional de los medicamentos es una herramienta eficaz para disminuir la resistencia.

Es importante realizar los cambios del TARV de manera oportuna y no permitir mayor selección de mutaciones y resistencia.

El tratamiento de virus multirresistente es complejo, las opciones son limitadasPlanifique para el éxito

Consideraciones para la Terapia Antirretroviral de Rescate para... · Directora Médica Centro del...

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