CONTRIBUCIÓN ESPECIAL UPCH.BIBLifrrEcA

MANEJO DE LA HEPATITIS VIRAL eEduardo Zumaeta Villena*.

Resumen:

El virus de la hepatitis C fue identificado en 1989. Escausa de hepatitis crónica, cirrosis y carcinoma hepatoce-lular. La prevalencia global del anti-HVC es de 1-3%. Losproductos de sangre contaminados, los instrumentos yagujas sucios y el uso de drogas inyectables son las prin-cipales rutas de transmisión. Practicas culturales, talescomo acupuntura, tatuajes, y agujeros en la piel juegantambién un papel importante. Precauciones universaleses la principal forma de prevención hasta que una vacu-na sea desarrollada.

La terapia para la hepatitis crónica con Interferón noes satisfactoria. La falta de respuesta y la recaída tempra-

na reducen el porcen~~j~,.~~:r~~.~~estasostenida. En 1997el consenso del I~~tituto' NaCiOn&1de Salud recomendóterapia con Interf~rón solo para 'p n on hepatitiscrónica C compenS§da, transa gl mico piruvicaelevada persistente n istológica mo-derada a severa; se uvo un 15 % de respuestasostenida.

El mayor avance en la teraPial~!f'hepatitis crónica Ces la terapia combinada. La Ribaviriria1~'~combinación conIFN aumento considerablemente la!respuea 30-40%. Aun pacientes con alt~!;;qrgavih31, genotipo1, fibrosis significativa o cirrosis r~pbnden mejor. Las re-uniones de consenso en Europél'V Asia Pacifico en 1999recomendaron la combinación n=N-Ribavirina como la te-rapia de primera línea. Datos r~cientes sobre I IFN Pegi-lado muestran esperanzadore§¡¡iresultados,/ combina-ción alcanza hasta el 60% d~ respuesso , estobeneficia a pacientes con s~vera ne sis en pu e ytambién cirrosis. Sin embargO, 23 % de pacie e:que reciben la terapia combi.Qadaco alquier tipo dEIFN, experimentan efectos ad rsos y r J,I..ierendescontinuar la terapia. Muchos te importan!cen sin 'resolver: Tratamiento pa:,niños y ancianos, pa-cientes con enfermedades comorb¡~asx,~.!~~romes. e~.:trahepáticos necesitan ser estudiados. La terapiaesde~masiado cara y no accesibles a la mayoría de pacientes depaíses en desarrollo.

INTRODUcaÓN

La infección por el virus de la hepatitis C ha emergi-do como un serio problema de salud desde su identifica-ción hace 12 años, inicialmente conocida como hepatitisNoA-NoB, el agente causal se descubrió como un virusde una cadena simple de RNAdentro de la familia flavivi-ridae. Los datos epidemiológicos obtenidos con pruebasde segunda y tercera generación EIA y RIBA en la deter-minación de anti-HVC muestran que la infección esta di-seminada en forma global. La forma de transmisión pre-dominantemente parenteral resulta en hepatitis crónicaen el 80% de los casos.

* Jefe del Departamento del Aparato Digestivo. HNERM EsSalud

Esta es una enfermedad insidiosa, progresiva, conpocos síntomas específicos hasta que aparecen como ci-rrosis o hepatocarcinoma. El estudio filogenético de losvirus identifican seis genotipos principales y diferentesgenotipos son encontrados en diferentes regiones geo-gráficas, no hay datos disponibles en la actualidad de to-dos los países.

Extrapolación de la prevalencia de anti-HVC entredonantes de sangre, drogadictos intravenosos, trabaja-dores sexuales y pacientes con enfermedad hepáticapuede indicar la magnitud. Se dice que nosotros solo

o~ observa ynta del iceberg, así el manejode la irifec or epatitis' ebería no solo enfocar laterapia, sin a estrategia para venir y controlar la in-fección. Acciones globales y fuertes tareas deberían ser'¡:¡cilitadaspor política y fondos de'íginero. Es particular-. te vital por lo menos educar a I~.población.

epidemiológicos actuales sbbre hepatitis

estima que 170 millones de .personas alrededorundo han tenido o estan infectadas con el virus de

hepatitis C, esto es 5 veces mas ,'que la diseminacióndel HIV y la mitad del de la HVB. ~avía de transmisiónparenteral vía transfusión de prodpctos sanguíneos, usode drogas intravenosas , agujas e!instrumentos contami-nados esta bien documentado

La transmisión sexual e~!!¡i,frecuente con excepciónde aquellos individuos qu~:tienen una conducta sexualde alto riesgo. La tran~.01rSiónvertical de la madre infec-tada al infante es ['i3.rá'amenos que la madre esté tam-

orl'HIV.La infección esporádica ocurre ene no existe factor de riesgo identificable.

La preval~de la infección con HVC varia amplia-men!~"en difer~ reg~ones geográficas. El promediog~!éÍntl+HY~iPO~!t, n ciudades del Oeste de Europa es0.6-7.5%1 énél Este de Europa 1-5%, USA 1.8%, Cana-dá 1%, Africa Ecuatorial 6.5%, Egipto 20%, Japón 0.2-3.9%, China 0.8%, Sudeste Asiático 1-2%, Australia yNueva Zelanda 1%, la mas alta prevalencia es encontra-da en grupos de mayor edad, drogadictos intravenosos,multitransfundidos y pacientes hemodializados. La preva-lencia específica por edad a nivel mundial revela distintospatrones de la infección, por ejemplo en ciudades comoUSAy Australia donde el riesgo de infección ocurrió hace10 a 30 años y el factor de riesgo predominante es el usode drogas inyectables entre los adultos jóvenes, en ciu-dades como Japón e Italia donde los pacientes son ma-yormente adultos y fueron infectados en un pasado dis-tante con equipos contaminados e inyectables insegurosen atenciones de salud; la infección en grupos de edadno específico, indica un alto riesgo de infección con equi-pos contaminados e inyectables en centros de salud.

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Enfermedades del Aparato Digestivo Volumen S -Número 3 JULIO -SETIEMBRE 2002

El USA,1.8% (3.5 millones) de la población es anti-HVCpositiva, entre el 20 a 50% desarrollara cirrosis y 20a 30% se complicaran por HCCo insuficiencia hepáticaque requiere transplante ortotopico. La mayoría de lasinfeccionesresultan de la drogadicción intravenosa (80%).Elcuatro por ciento de los Japoneses de mayor edad sonanti-HVCpositivos. Se registra elevada incidencia de he-patitis C relacionada a cirrosis y HCC.La infección proba-blemente sea el resultado de tratamiento con inyecta-bles contaminados en el pasado. Egipto tiene el mas altoporcentaje de Anti-HVCpositivo: 6-28%. Infortunada-mente hay otro desastre iatrogénico no intencional decampañas contra la schistosomiasis con inyectables antis-chistosomales los cuales continuaron hasta los años 1980.El genotipo 4 predomina en Egipto, este es significativa-mente asociado con complicaciones hepáticas y tiene muypoca respuesta a IFN. En China ,cerca de 50% de algu-nas poblaciones estuvieron infectadas con HVC,ellos erandonadores de plasma de la villas pobres, solo en añosrecientes y debido al alto riesgo, la donación con sangrede donadores pagados ha sido retirada.

ferencias cruzadas entre estudios internacionales. La prin-cipal finalidadterapéutica e la RESPUESTASOSTENIDA,la cual indica que el RNAHVCes indetectable y la TGPpermanece normal 24 semanas post tratamiento. La res-puesta al final del tratamiento no es útil debido a un altoporcentaje de recaída posterior a la terapia. La pruebacuantitativa o la comparación de la histología hepáticaantes y después de la terapia es también importante enlos trabajos clínico terapéuticos.

El Interferón fue la única opción terapéutica hastamediados de los años 1990. Los diferentes regímenes detratamiento llevaron a un modesto 15-20% de respues-ta sostenida, diferentes tipos de IFN tuvieron resultadossimilares. Cuando se añadió Ribavirinaal IFN la respuestasostenida se duplicó (30-40%). Pronto este éxito fuesuperado por la combinación de Interferón Pegilado-Ri-bavirina, los resultados preliminares muestran resultadosde respuesta sostenida hasta de 60%.

Elbeneficio de la terapia a largo tiempo es reducir lamorbili~.ad y m°rt;~I.i.~¡3.9riB=luyendoel HCC y mejorandola calic!¡3g..de.Yida de 10S'paci.~~tes.El análisis de costoefectividád.4~scomplejo pero eseQcial. Debe de tomar encuenta divergentes situaciones s~io-económicas de di-

rentes países. 4¡.

Historia Natural de la H~p,~titis crónica C: Mayorcomprensión F "

Hay seis genotipos principal

~fef~on subtiposay b. Elgenotipo 1 e$ el mas C,Q n

.

e.

mundo, existe M".. t . 1 t rf ', , ., '..' jh.. h, , ono era la con n e eronalta dlVergenc",degenob_qu ~entran en areas .. Pgeográficas diferentes. El genotipo'f j~Sencontrado es- l'1uchostrabajos clínicoshan sido realizados utilizandopecíficamente en el Oeste de Afr!Ci3iy en el mediano vario~!regímenes de IFN, la interpretación de resultadoseste, mientras que el genotipo 6 (es encontrado en el es difícilpor que no solo fueron dosisiy duración de tera-sudeste de Asia, sugiriendo un largpperíodo de infección pi¡3.diferentes, sino criterios de incl!Jsión, definición deen estas regiones. . ",Ji'Jfhé. ",,,iréspuesta y calidad de los trabajos fueron altamente va-

L h t't'

C d . " tr Aiíf::' t riables. 20 a 30% de pacientes tratados responden du-a epa I IS agu a no se encuen a'rr ecuen emen- , .".,° " ...' rante el tratamiento pero recael1FYhacen que la res-te, solo 10 Yode los pacientes se,presentan con enfer- t t 'd b ' 10 20°"d d d ' ct ., I &' II h ' t' f 1 , t pues a sos em a aje a-1O.me a agu a y con I encla, al a a epa Ica u mman e,

es rara, 70 a 80% de la infecc;ibnesse vuelven crónicas, Hay efectos colaterales sighificativos con la terapiael 20% de las hepatitis crónicás desarrollan/cirrosis des- con IFN: síntomas gripales, ,supresión de médula ósea,pués de 10-20 años, la medi¡3}detiempo,.¡3+'c::irrp$ises de disturbios psiquiátricos, di$fúnción tiroidea, retinopatía.30 años (rango 13-42 años),J~ progresión es masrápida: '>. .-entre los varones, con abusolde alco~ol (> de 50 g/cti~), Pr~dlctoresde,r~~F~est~son. ed~d p~omed~o,40a~o!,si la infecciónes adquirida eQJ.edadm~yor vía transfusión/: i.ausen~lade ~b.~2~'soCIr~~SISen la bloP:la hepatlca, m~e-sanguínea o si hay coinfecció'hcon HI\lo HVB. les:~bMaj:sdefl~rrohepatlc? pretratamlento, carga VIraI

"~'.. ..baja pretratalT)lento, Genotlpo HVC2 y 3.En un seguimiento de 18 áQos la mortalidad.decuna , "00.,,(; ,

hepatitis post-transfusional fue de 3.3% comparado a Los paclent~sid~ mayor edad ~o~.genotlpos 1 y 41.5% del grupo control. Así la progre$jgpde la enferme- . con.alti3icarg~ vlr~~~I~nenpocas POsibilidadesde respon-dad es lenta excepto en asociación con'altoholismo,t:a' der al tratamiento con IFN.cirrosiscompensadatiene un porcentajede sobrevidaa Lapredicciónde no respondedoresy recaídases im-5 años sobre 90% y a los 10 años de 80%, la incidencia portante para minimizar riesgos y costos. Una "regla dede hepatocarcinoma es de 1-4% entre los pacientes con tres meses" ha sido propuesta. RNAHVCdetectable ycirrosis; la descompensación hepática ocurre en el 18% transaminasas que permanecen elevadas después de tresde los pacientes en un seguimiento de 5 años. Elpronós- meses de terapia es una indicación de falta de respuestatico es pobre para cirrosis por HVCdescompensada con 5 y por lo tanto la terapia debe descontinuarse. Los queaños de sobrevida (50%). responden se beneficiancon una terapia de mayor tiempo.

Manifestaciones extrahepáticas asociadas con HVC Los pacientes que no responden al tratamiento tie-son ocasionalmente vistas, los mas comunes son desor- nen tres opciones:denes inmunológicos tales como Crioglobulinemia esen- , ,cial,liquenplano,Poliarteritisnodosa,Síndromede Sjo- - RetratamientocondosIsaltaspor 12meses.gren, hepatitisAutoinmune,tiroiditisy Glomerulonefritis - Tratamientocon terapia combinada.membranosa.

Ob"

servaclon.

Loesencial en las modalidades terapéuticas

Las indicacionesterapéuticasy la finalidades ahoramejordefinida.Estoes importantepara metanalisisy re-

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La primera opción de re-tratamiento tiene un gradovariable de éxito para los que recaen.

Enfermedades del Aparato Digestivo Volumen 5 -Número 3 JUUO -SETIEMBRE 2002

Terapia combinada Interferón Ribavirina

La Ribavirina es un análogo nucleosido de amplia acti-vidad antiviral contra una variedad de virus DNA y RNA.La monoterapia con Ribavirina induce respuesta bioquími-ca pero tiene poco impacto sobre el nivel viral. Un estu-dio piloto inicial de IFN-Ribavirina obtuvo resultados espe-ranzadores. En los últimos años de 1998 resultados deestudios controlados en el tratamiento de pacientes conhepatitis crónica sin tratamiento anterior confirmó la efi-cacia superior de la terapia combinada sobre la monote-rapiacon IFN.

La respuesta sostenida de pacientes tratados con 24o 48 semanas de terapia combinada fueron 31 y 43%respectivamente, significativamente mejores que el 18%de la monoterapia con IFN. La mejoría de la respuestasostenida resulta probablemente del reducido porcenta-je de recaídas.

Al año de seguimiento la respuesta sostenida semantenía en 42% versus 20% respectivamente. Un es-tudio Francés indica poca diferencia entre 24 y 48 sema-nas de tratamiento 35% y 43% .Estos hallazgos fueronconsistentes con aqy~Uo§de upo Americano para laTerapiade hepatiti§!"Ellos trata 'ntes sin pre-vio tratamiento y r~ respuesta e de 31% Y38% respectivameg,te para 2 anas de trata-miento combinado.S~i:¡;i1*"b Vode respuestasostenida fueron alcanzados por, os tratados solocon IFN por 24 y 48 semanas resR~ amente. Sesentapor ciento mostraron mejoría en lai~i ólogía después deltratamiento combinado mientras' solo 40% de lospacientestratados con monoterapi n IFN

jora histológica. Pacientes con cir~p ....tiene poca respuesta a IFN, alsostenidade 29 y 38% en 24 )combinada.

Los indicadores favorable

terapia combinada son simila!po 2 y 3, carga Viral bajamillones de copias/mi, edadmínima en la biopsia ,sexo fl

Así el genotipo 1 y una alta carga vitii!Lrequierensemanas de la terapia combina~e que puedeiialcanzariurespuesta sostenida de 28%. f'1qfientes con genotiposdiferentes al 1 y baja carga viral pueg~n ser tratados porseis meses, debido a que la respuestéfsostenidanoiesmejor con 12 meses de tratamiento, ambas son de aproxi-madamente 65%.

os porqueron una respuesta

8 semanas de terapia

La terapia combinada también es efectiva para pa-cientesquienes han recaído después de monoterapia conIFN,seis mesesde la terapia combinada alcanza 49 % derespuestasostenida comparada al 5% de los que se in-tento nueva terapia con IFN. El manejo de pacientes norespondedoreses mas difícil; un estudio Italiano de 124pacientesno respondedores de los que el 86% eran degenotipo 1 era posible de lograr entre pacientes conpobresindicadores de predicción de respuesta tales comofibrosis avanzada y cirrosis, alta carga viral, genotipo 1 yTGO normal. Se utilizó el Interferón en dos regímenesde terapia combinada por 12 meses y se logró una res-puesta sostenida de 15.5% en el grupo de 5 MU compa-rado con 3.9% del grupo de 3 MU.

La decisión de tratar y elegir el régimen terapéutico

se hizo mas complejo. En 1999, la Asociación Europeapara el estudio del Hígado se reunió en una conferenciaen Paris. Simultáneamente la asociación Asia-Pacifico parael estudio del Hígado tuvo una reunión en Kyoto, ambospublicaron sus conclusiones en el 2000. La terapia com-binada fue recomendada como primera línea de trata-miento a menos de que la Ribavirina esté contraindicada.La duración de la terapia depende del genotipo y de lacarga viral. En contraste, la Sociedad Británica de Gas-troenterología publica su guía de manejo en Julio 2002manteniendo IFN como la terapia inicial para la mayoríade los pacientes.

Monoterapia con Interferón Pegilado y en combi-nación con Ribavirina

El interferón Pegilado es un Interferón que se admi-nistra semanalmente. Se sintetiza por la adición de polie-tilenglicol a una cadena ramificada de 40 kDa para pro-longar su vida media. Se ha demostrado incremento de

sta sostenida cuando se utiliza como monoterapia. fb;¡n,LconiiiRibFlyirina.Es un medicamento

élFDA para el tratii!miento de hepatitis cró-

Peginterferon 180 ig semanal ppr 48 semanas comonoterapia estuvo asociado con un~.alta repuesta sos-

tertida comparada a IFN, la respue~ta fue de 39% vs.19°)d!iJP

Enfermedades del Aparato Digestivo Volumen 5 - Número 3 JUliO -SETIEMBRE 2002

sencia de hepatocarcinoma. Estudios japoneses demues-tran marcada reducción de HCC, particularmente entrelos pacientes con respuesta sostenida. A pesar de losdatos disponibles por largo tiempo el impacto de la tera-pia con IFN sobre la incidencia de complicaciones parapacientes con hepatitis crónica C con cirrosis son todavíainciertas.

Se ha confirmado mejoría de la respuesta sostenidacon la combinación IFN-Ribavirinaentre pacientes con fi-brosis avanzada y cirrosis quienes no habían respondidopreviamente a monoterapia con IFN, la respuesta soste-nida se incrementó a 29% en 24 semanas de terapiacombinada, si se prolonga la terapia a 48 semanas sealcanza una respuesta sostenida de 38%. Un seguimien-to de 7 años también sugiere una reducción de la inci-dencia de HCCentre los que tenían buena respuesta.

La terapia combinada Peginterferon-Ribavirina tam-bién incrementa la respuesta sostenida entre los pacien-tes con cirrosis, sin embargo el porcentaje de abandonodebido a eventos adversos es alto. El margen riesgo-be-neficio para tratar a estos pacientes es escaso.

Transplante hep~~fermedad por H),tC'::

Al presente los~acie~~estis crónica C constiflJY~riitJnpientes y candidatos para transmayoría de los centros de trans~bueno con 5 y 10 años de sobre\transplantes hepático, alrededorde que la HVCrecurre, la mayorí~gresan lentamenteaun bajo un ~inmunidad.

Manejo de hepatitis C en situaciones especiales'i

~Los pacientes infecta~~s con hepa crónica Cson siempre drogadictos que;~tilizan la enosa oalcohólicos. Ellos tienen graq~es dific ma-nejo y tratamiento, la acetitación obre v mbosabandonan antes de complet~r la tertienden a tener una enfermedad avporcentaje de respuesta sosfA "da. Muccientes estan en servicios cor ionales, la téráPia su-pervisadapodríaasegurarlaadh ., al tratamiento.Enla práctica el costo y la necesidad de esq;~,!;b;s~YR~C**cfvisión medica hace esto imposible. Los ex drogadictos oex alcohólicos requieren un cuidadoso manejo, detoxifi-cación y rehabilitación antes de iniciarterapia, los gruposde apoyo tiene un grado variable de éxito en diferentesregiones.

Insuficiencia renal crónica terminal y transplantadosrenales infectados con HVC

ca y monitorizados muy estrechamente si se decide tra-tarlos.

Embarazo

El interferón y la Ribavirinason teratogenicos. Elem-barazo debe ser evitado durante y seis meses despuésde la terapia. Aborto terapéutico debería considerarsepara gestación accidental.

Coinfección con HVBy HIV

Coinfección con HVBno es común, la infección dualesta asociada con alto riesgo de progresión de la enfer-medad y desarrollo de HCC.Si HVCo HVBestan activascomo se determine por niveles HVCRNAy HVBDNAenel suero, el tratamiento debería ser dirigido al virus masactivo de acuerdo a protocolos existentes. En el caso deque ambos virus estén activos, terapia concurrente (IFN-Ribavirinay Lamivudina)puede ser considerada.

eficacia y seguridad del la terapia combinada hasido pr()padagtJPáeién . infectados con HIV y HVCpero la ~étqpiaVpara estos pa . es es siempre difícil.

En la Unidad de Hígado del Depa'i;tamentodel Apara-estivo del HNERM,se comenzQ a tratar pacientespatitis crónica C desde los últirj]os meses de 1999In estricto protocolo de selecciQn de pacientes, alnto hemos tratado 58 pacieritgs con diferentesmas, se pueden distribuir en grupos, el grupo 1

fue el mas numeroso tuvo 36 p ientes que recibie-ron Interferón alfa 2 b 3 MUmas avirina entre 800 y1200 mg de peso, en el grupo II reunió a 5 pacien-tes recibieron interferón Pegilado a 2 b 50 ug mas Ri-bavirina 10.6 mg/kg, en el grup~:!m que eran 10 pacien-tes recibieron interferón Pegi!ido alfa 2 a 180 ug masRibavirina 10.6 ug/kg y elg~pb IV de 7 pacient

.

es reci-bió Interferón Pegilado al.~ffr2b 100 ug mas Ribavirina10.6 mg/kg.

La edad de IOSf:15~~ientesestuvo entre los 30 a 60iói~1 64% negativizó carga viral al 6to

en el mes 12, tres pacientes se retira-ron por efect

:~~:!~versos, dos aun continúan en trata-miento y uno 'ró voluntariamente con carga viral

,~~gati'~f.,j1cf;I~~~,:;:gJses,un pacientes recayó al 15 vomes.

En el grupo II los 5 pacientes tenían carga viral nega-tiva al 6to mes y esta pendiente la carga viral al mes 12.

En el grupo III uno se retiro por efecto adverso nue-ve continuaron tratamiento, de los que 3 tienen cargaviral negativa al 6to mes.

En el grupo IV uno se retiró por efecto adverso y delos 6 restantes tres tienen carga viral negativa al 6to mes.La terapia con interferón es una contraindicación re-

lativa debido al alto riesgo de rechazo del órgano, la com-binación de interferón Ribavirinaañade un riesgo de ane-mia en pacientes en quienes la uremia ya los mantieneanémicos.

Niñoscon anemia hemolítica multitransfundidosy con HVC.

Extremo cuidado es necesario para cualquier terapiabasada en IFN debido a supresión de la médula ósea, laRibavirina añade el riesgo de hemólisis, estos niños tie-nen que ser seleccionados para una indicación terapéuti-

Conclusiones

La elevada incidencia de la infección por HVCy suscomplicaciones continúan siendo un problema para lacomunidad y para los que se encargan de la salud de lapoblación. Muchos casos aun no se diagnostican, el des-pistaje en grupos de riesgo como los pacientes que reci-ben transfusiones se ha llevado a cabo en muchos paí-ses: el modo de transmisión de las diferentes comunida-

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Enfermedades del Aparato Digestivo Volumen S -Número 3 JUUO -SETIEMBRE 2002

des varia y se tiene que tomar acciones diferentes. La-mentablemente, un gran número de pacientes ha sidoinfectado iatrogenicamente con agujas re-usables, equi-pos y jeringas contaminadas. La frase favorita "precau-cionesuniversales" requiere mayor educación en las perso-nas que utilizan agujas para acupuntura, tatuajes y perfo-racionesen el cuerpo, para que descarten las agujas.

El manejo de pacientes con hepatitis crónica e estadelineado en las diferentes reuniones de consenso des-de 1997, la combinación IFN Ribavirina duplica la respues-ta sostenida que se obtuvo con la monoterapia con IFN,sin embargo el costo de la terapia también se duplica, elinterferón Pegilado duplica la respuesta sostenida y elcosto. Los análisis para la carga viral también son costo-sos, por lo tanto es una enfermedad muy cara para ma-nejarla. La relación costo efectividad puede ser favorablesi la mejor respuesta se traduce en una vida libre de com-plicaciones.Las empresas farmacéuticas deberían realizaresfuerzos para que los medicamentos puedan estar alalcance de mayor cantidad de pacientes, pues el costoactual resulta caro para la gran mayoría de la poblaciónde diferentes países.

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