Paciente masculino, estudiante, soltero, de 19 aos de edad, sin antecedentes patolgicos de inters, que refiere contacto sexual no protegido hace aproximadamente dos meses ingresa en nuestra sala por la aparicin desde hace 15 das de dolor con inflam

UNIVERSIDAD PRIVADA SAN PEDROFACULTAD DE MEDICINA HUMANA 03-11-2014ESCUELA DE MEDICINAINMUNOLOGA CELULAR Y MOLECULAR Dra. Hilda Centeno G UNIDAD 5: EL SISTEMA INMUNITARIO EN LA SALUD Y ENFERMEDAD Dr, J. Rodriguez Carpio CONVERSATORIO No. 11 Dr. R.Franco L. ICOMPETENCIAS- Desarrolla los menaismos de defensa contra la infeccin:-Explica los mecanismos a la Infeccin de la inmunidad innata.-Respuestas no adaptativas a la infeccin.-Explica los mecanismo de la Inmunidad adaptativa a la infeccin.-Analiza la memoria inmunolgica a la infeccin IIINSTRUCCIONESANALICE EL PRESENTE CASO CLNICO EN RELACIN CON LOS TEMAS DESARROLLADOS EN LA SEMANA, FUNDAMENTANDO BIBLIOGRFICAMENTE SU REVISIN. PARA LO CUAL ELABORE SU MAPA CONCEPTUAL (1 HOJA), QUE SERVIR DE BASE PARA EL CONVERSATORIO

PRESENTAR EL COMENTARIO DE UN ARTCULO EN INGLS RELACIONADO CON EL TEMA, CON ANTIGEDAD NO MAYOR DE 3 AOS, (MXIMO 1 HOJA A MANO) Y EL RESUMEN TRADUCIDO DEL ARTCULO.

IIICASO CLINICO1

Paciente de 58 aos, diabtica insulino-requirente, sin otros antecedentes mrbidos. Evaluada ambulatoriamente por cuadro de 2 das de nuseas y mareos diagnosticndose sndrome vertiginoso. Se realiz resonancia magntica de cerebro que mostr focos aislados de hiper-seal en sustancia blanca periventricular de carcter inespecfico. Se indic antivertiginoso cediendo sintomatologa. Una semana despus inici cuadro de vrtigo, nuseas y vmitos al menos en 20 ocasiones, asociado a fiebre hasta 38,5 C. En revisin por sistemas destacaba orina de mal olor (sin otras molestias), y tos con expectoracin blanquecina escasa de una semana de evolucin. Al examen fsico se encontraba en regulares condiciones generales, orientada, frecuencia cardaca y respiratoria de 92 y 21 por minuto respectivamente, presin arterial de 120/66 mmHg y temperatura de 38,5. Piel y mucosas deshidratadas, sin lesiones. Examen de cabeza, cuello y cardiopulmonar normal. Abdomen blando, sensible difusamente, sin signos peritoneales, con ruidos hidro-areos presentes. Se ingres con diagnstico de sndrome emtico febril en estudio (probable foco urinario). Se solicitaron hemocultivos, sedimento urinario, urocultivo, radiografa de trax, panel viral respiratorio, PCR para Influenza estacional y AH1N1. Se inici empricamente ceftriaxona y levofloxacino el da de ingreso, agregndose ampicilina al segundo da por la presencia de una coccea gram positiva en orina. Destacaban al hemograma 27.600 leucocitos (3% baciliformes), y PCR en aumento en 3 das sucesivos (7,9-15,7-16,3 mg/dl) (Tabla 1), sedimento de orina con leucocitos +++, bacterias ++++, pH 6, urocultivo positivo a S. aureus meticilino sensible, y 2 hemocultivos positivos para SBGA multisensible. Panel viral y PCR Influenza AH1N1 negativos. Radiografa de trax normal. Dado la bacteriemia por SBGA sin evidencia de foco primario, se solicit ecocardiograma transesofgico que no mostr vegetaciones. Se administr ceftriaxona-levofloxacino y ampicilina por 3 das y luego se cambi por cefazolina 2 g cada 8 horas dado antecedente de alergia a penicilina y macrlidos e intolerancia conocida a la clindamicina. Evolucion favorablemente, con disminucin de los parmetros inflamatorios (PCR: 3,9 mg/ dL al tercer da), aunque con aumento de la tos y aparicin de crpitos en base pulmonar derecha. Se repiti la radiografa de trax en la que destacaba un foco de condensacin, asociado a escaso derrame pleural en lbulo inferior derecho. TAC de abdomen y pelvis realizado por sensibilidad abdominal confirm neumona basal derecha y descart foco infeccioso en abdomen, pelvis, y en estructura sea axial (Figuras 1 y 2). Se realiz bsqueda en la literatura en relacin a SBGA para complementar con otros estudios que pudiesen orientar a foco primario sin encontrarse evidencia que avalara ms exmenes. Se completaron 7 das de antibioticoterapia intravenosa y luego se otorg el alta con cefadroxilo para completar 21 das. Al mes del alta, paciente se encontraba asintomtica, con PCR de 0,0 mg/dL, sin sntomas urinarios, respiratorios ni dolor lumbar.

Tabla . Exmenes de laboratorio relevantesFecha Da 0 Da 1 Da 2 Da 6 Da 30

Hematocrito (%) 36 34,3 35,2 35,7 36,2

Leucocitos (x mm3) 27.600 24.200 16.300 12.100 11.100

PCR (mg/dL) 7,9 15,7 16,3 3,9 0,0

CASO CLINICO 2

Recin nacida que consult a los seis das de vida por fiebre, irritabilidad y rechazo parcial de las tomas. Embarazo normal y parto eutcico a las 37 semanas. Peso al nacimiento de 2.185 g. La exploracin neonatal al 1er y 3er das de vida fue normal, excepto por un pequeo cefalohematoma. La madre haba sido diagnosticada, a los 5 das del parto, de pielonefritis aguda. Destaca entre los antecedentes familiares una hermana fallecida por muerte sbita a los 3 meses de vida. Como nicos datos en la exploracin se apreci una T axilar de 39C y un cefalohematoma parietal derecho, sin signos inflamatorios. El recuento leucocitario fue de 15.600 leucocitos (45% segmentados) con serie roja y plaquetar normal. Se practic una puncin lumbar, obtenindose un lquido cefalorraqudeo (LCR) turbio, con 1.195 clulas (85% polimorfonucleares), glucorraquia de 4 mg/dl y proteinorraquia de 307 mg/dl. La bioqumica srica y anlisis de orina fueron normales. Se recogieron cultivos de sangre, LCR y orina y se inici tratamiento emprico parenteral con ampicilina (200 mg/kg/da) y cefotaxima (200 mg/kg/da), a lo que se asoci dexametasona (0,15 mg/kg/da 4 das). A las 48 horas, tras el aislamiento en todos los cultivos de Escherichia coli K1 negativo, sensible a cefotaxima, gentamicina y parcialmente a ampicilina, con idntico antibiograma al del germen aislado en orina de la madre, se modific el tratamiento, sustituyndose ampicilina por gentamicina (5 mg/kg/da), que se mantuvo 5 das, continuando con cefotaxima hasta un total de 3 semanas. La evolucin clnica fue muy favorable, con remisin de los sntomas en 48 horas. A las 60 horas del ingreso la puncin lumbar de control revel un lquido estril, con 140 leucocitos/mm3 (85% polimorfonucleares) y bioqumica normal. Se determinaronniveles de gentamicina, que se encontraban en rango teraputico (2 g/ml en valle). Asimismo, se realiz Rx de trax y de crneo, as como dos ecografas cerebrales los das 2 y 14 de tratamiento, que fueron normales. La paciente fue dada de alta, dos das despus de completar el tratamiento antibitico, con exploracin clnica rigurosamente normal. A los seis das del alta consult de nuevo por fiebre e irritabilidad. En el hemograma presentaba 14.000 leucocitos (48% segmentados) y en LCR 2.016 leucocitos/mm3 (75% polimorfonucleares), con 36 mg/dl de glucosa y 165 mg/dl de protenas, siendo el resto de analtica de sangre y orina normal. En hemocultivo y cultivo de LCR se aisl de nuevo una cepa de Escherichia coli K1 negativo, con idntico antibiograma a la del episodio previo. La paciente recibi tratamiento antibitico con cefotaxima durante 22 das, asociado a gentamicina los primeros 10 das y a dexametasona 4 das, a las mismas dosis que en el ingreso previo. Se comprob retrospectivamente que no exista tolerancia bacteriana a cefotaxima, gentamicina ni ampicilina. Se determin la concentracin mnima inhibitoria (CMI) y la concentracin mnima bactericida (CMB) para cefotaxima y gentamicina,que fueron respectivamente: para cefotaxima < 1 g/ml y 1 g/ml y para gentamicina < 0,5 g/ml y 0,5 g/ml. Se obtuvieron cultivos de LCR a los 2, 7 y 21 das de tratamiento, as como a los tres das de finalizado, siendo todos ellos estriles. Clnicamente la evolucin fue favorable, con exploracin neurolgica normal al alta. Otras pruebas complementarias realizadas con motivo de este segundo ingreso fueron: serologa HIV 1 y 2: negativa; inmunoglobulinas con fracciones de IgG, proteinograma, fracciones de complemento, subpoblaciones linfocitarias, cultivo de linfocitos con fitohemaglutinina, mitgenos A y de Pokeweed: normales; tambien fueron normales los estudios de imagen: ecografas cerebrales, tomografa computarizada craneal, resonan- cia nuclear magntica cerebral, de base de crneo y raquis y gammagrafa sea. Potenciales evocados auditivos sin alteraciones. Asimismo, en este segundo episodio se constat, mediante urocultivo, que la madre no era portadora de Escherichia coli. Tras 24 meses de seguimiento la paciente se encuentra asintomtica, con exploracin neurolgica normal y no ha presentado nuevos episodios infecciosos reseables.

IVTAREAS DE APLICACIN Analice:

1.- Los problemas que se presentan en ambos casos2.- La respuesta innata en ambos casos3.- La respuesta adaptativa en ambos casos3. INMUNIDAD FRENTE A BACTERIAS (I): BACTERIAS EXTRACELULARES.3.1. BACTERIAS EXTRACELULARES.Caractersticas generales: Se replican fuera de las clulas del husped, en la matriz extracelular y en los fluidos orgnicos, as como en las cavidades y luces de los diferentes tractos del organismo. Suelen provocar reacciones tisulares purulentas y formacin de abcesos. Crecen rpido y producen toxinas por lo que es necesaria una respuesta muy rpida. Mecanismos de enfermedad: Toxinas e induccin de inflamacin. Evasin y resistencia a los mecanismos inmunes. Su estrategia es eludir la fagocitosis y la sntesis de anticuerpos frente a ellos. Enfermedades causadas por la respuesta inmune frente a bacterias extracelulares.3.1.1. CARACTERSTICAS DELA RESPUESTA INMUNE Inmunidad innata frente a bacterias extracelulares: Complemento fagocitosis inflamacin Inmunidad especfica: anticuerpos neutralizacin opsonizacinSus infecciones suelen estar controladas por mecanismos de defensa innata, fundamentalmente la fagocitosis por neutrfilos. Las bacterias patgenas han desarrollado mecanismos de escape del sistema inmune. Una vez que la respuesta inmune se ha puesto en marcha, su fagocitosis se facilita al ser opsonizados por Ac, siendo destruidos en los fagosomas. Por tanto, el papel de la respuesta humoral en casi todas ellas, es crtico para su resolucin.

3.1.2. FACTORES DE VIRULENCIA Molculas tiles para la supervivencia y la proliferacin en el husped. Los genes que los codifican suelen encontrarse en PAIs (pathogenicity islands). Toxinas como la Toxinas A-B. La subunidad B dirige a las dianas la subunidad A daa Receptores de nutrientes esenciales toman hierro de transferrina, lactoferrina, grupos hemo. Sideroforos de E coli Adherencia a receptores celulares del husped: pilus, hemaglutininas Neutralizan defensas del husped: proteasas de complemento, de IgA, de factores quimiotcticos C5ExotoxinasDiftrica:Inhibe sntesis proteicaColrica:Estimula produccin de AMPc, bloquea toma de Na prdida de agua y diarreaTetnica:Contraccin muscular persistenteClostridium: provoca necrosis Las respuestas inmunes frente a estas bacterias pretenden eliminar y neutralizar sus toxinas.Endotoxinas Activadores policlonales de clulas B Lipopolisacridos de bacterias gram-negativas, Inducen en macrfagos y clulas endoteliales produccin de citocinas. Colapso vascular y shock endotxico o sptico.3.1.3. PAPEL DE LOS ANTICUERPOS Y EL SISTEMA DE COMPLEMENTO.a)Favorecer la opsonizacin y lisis bacteriana.b)Bloquear la evasin de la fagocitosis:-La protena M inhibe la fagocitosis:los efectos de la protena M estreptococica pueden neutralizarse por Ac, lo que da una inmunidad tipo especfica. Lo mismo ocurre con muchas cpsulas, como la del meningococo.-Neutralizacin de inmunorrepelentesliberados por las bacterias (linfotoxinas)c)Los estreptococos del grupo A y otros patgenos intestinalesposeen Rc para la superficie intestinal (fimbrias y ac. lipoteico) que pueden bloquearse con Ac.d)Bloqueo de la proliferacin de las bacterias:- Bloqueo del transporte y de Rc de sustancias necesarias para el crecimiento como el hierro.- Lesiones por el SC de la membrana externa de los Gram negativos.e)Evitan el dao para el husped:- Ac que bloquean a las toxinas.- Neutraliza los factores de la diseminacin como enzimas e hialuronidasa.LA OPSONIZACIN es mucho ms rpida cuando la bacteria une Ac y activa el SC, puesto que los fagocitos tienen Rc de Fc y C3b. Las Gram positivas necesitan de la opsonizacin, pero las bacterias Gram negativas activan la va alternativa del complemento y quedan destruidas sin necesidad de fagocitosis.3.1.4. INTERACCIN CON LOS FAGOCITOS.Los fagocitos se unen a las bacterias extracelulares utilizando receptores: scavenger, PAMP, lectina, Receptores del complementoLa destruccin se puede producir por especies reactivas de O2, oxido ntrico, enzimas.Otras acciones: Secrecin de citoquinas Procesamiento del antgeno Presentacin del antgeno

3.1.5. LOS MACRFAGOS SECRETAN CITOCINAS Y QUIMIOQUINAS EN RESPUESTA A PRODUCTOS BACTERIANOS.

3.1.6. INFLAMACIN (RESPUESTA LOCAL AGUDA)Las endotoxinas (LPS) y ligandos de PRR estimulan la produccin de citoquinas por macrfagos y clulas endoteliales.TNF, IL-1, IL-6 y quimioquinas inducen inflamacin local, reclutamiento de clulas fagocticas, lesin tisular secundaria, respuesta sistmica de fase aguda (Fiebre, Sntesis de protenas reactantes de fase aguda).Consecuencias sistmicas de la inflamacin: Lascitoquinas(IL-1, IL-6) y losglucocorticoidesdesencadenan la respuesta de fase aguda. La IL-1b (pirgeno endgeno) provoca la fiebre Los hepatocitos producen y liberanreactantes de fase aguda: factores de coagulacin, protena amiloide srica A, protena C reactiva (CRP) y colectinas ej lectina de unin a manosa (MBP) La CRP une fosfocolina y fija complemento matando Haemofilus influenzae. Se producetransferrinay se aumenta el almacenamiento de hierro en tejidos con lo que se reduce la concentracin srica de hierro disponible para las bacterias.Sepsis y sndrome de respuesta inflamatoria sistmica: Las bacterias en circulacin son retiradas en el bazo e hgado por clulas fagocticas que liberan mediadores proinflamaorios. Una reaccin inflamatoria desmesurada puede provocar shock sptico fallo vascular. El TNF provoca vasodilatacin, aumento permeabilidad, coagulacin intravascular. Puede provocar sndrome de disfuncin multiorgnica.Genes indispensables para la defensa frente a bacterias extracelulares: Su falta provoca susceptibilidad a: C9, IL-1b a Neisseria meningitidis C3, C4, SPA a estreptococos del grupo B TLR4, IL-8R, TNF, receptor de IL-1 tipo1 e IL-6 a E. Coli Su falta provoca IL-10 provoca mas dao inflamatorio Anti-TNF aumenta el riesgo de sepsis3.1.7. RESPUESTAS ESPECFICAS.La respuesta especfica principal es la humoral, los anticuerpos especficos contribuyen a la: Eliminacin de los microorganismos Neutralizacin de las toxinas (T dependiente) IgG1 transportada activamente a travs de placenta protegen a lactantes hasta 6-9 meses Proteccin de mucosas (IgA) Fundamentalmente Ig G aunque tambin IgM en staphylococcus y streptococcus Activacin va clsica del complemento (lisis bacteriana y fagocitosis mediada por receptores Fc)Mecanismos efectores inducidos por los anticuerpos frente a antgenos de superficie y toxinas bacterianas:1.- Neutralizacin de toxinas y bacterias: IgA e IgG.2.- Opsonizacin de las bacterias (Promueven la fagocitosis): IgG (IgG1 e IgG3) promueven respuesta oxidativa frente a lo fagocitado3.- Activacin de complemento: IgM e IgG (extravasable)

3.1.8. ANTGENOS RECONOCIDOS POR LOS ANTICUERPOS.A)Antgenos polisacridos Son antgenos timo-independientes Estimulan directamente a las clulas B que producen anticuerpos (IgM) de baja afinidad

B)Antgenos proteicosActivan a las clulas T CD4+ que producen citoquinas que estimulan: La produccin timodependiente de anticuerpos de isotipos IgA, IgG e IgE (TGFb, IFNg e IL-4 respectivamente) Inducen la inflamacin local (TNF-?) Estimulan la accin fagoctica y microbicida de los macrfagos (IFN-? )

3.1.9. MECANISMOS DEEVASIN DEL SISTEMA INMUNE.A) Sistema de complemento.Posesin de cpsulas o cubiertas externasque impiden la activacin del SC por la va alternativa.Configuracin de la superficie externade tal forma que los Rc de C3b de fagocitosis no lleguen a ponerse en contacto con C3b porque est oculto dentro de la pared.Expresin de estructuras que desvan el MACde la membrana externa (Gram negativo). El AgO del LPS activa el SC y lo mantiene a distancia de la bicapa lipdica.Enzimas que degradan el complemento o lo liberan.Membrana externa que resiste la insercin del MACpor poseer ac. silico (Neisseria meningitidis, E. coli y estreptococos del grupo B).Secrecin de protenas seuelosque fijan el complemento en lugar de hacerlo sobre la membrana de la bacteria.B) FagocitosisCpsulade polisacridos resistentes a la fagocitosisC) Resistencia a inmunidad especifica Modificacin de los antgenos de superficie Permite escapar de la accin de los anticuerpos modificacin del LPS (H. influenzae) y variacin de los polisacaridos del Neumococo.D) Superantgenos Incluyen enterotoxinas estafiloccicas, exotoxinas estreptoccicas, y exotoxinas del micoplasma. Son mitgenos T muy potentes mimetizan la estimulacin del TCR por el antgeno que se unen a las cadenas ? del TCR y estimulan gran cantidad de linfocitos T que expresan un determinado Vb. Efectos de los superantgenos son produccin masiva de citoquinas (TNF-?), sntomas sistmicos (Shock txico, CID, I.R.), apoptosis de linfocitos T, e inmunosupresin.E) Factores de virulencia como la proteasas de IgA.F) Factores de colonizacin que permite la entrada en las clulas. Ej: Pili (E. coli, gonococo).3.1.10. ENFERMEDADES CAUSADAS PORLA RESPUESTA INMUNE FRENTE A BACTERIAS EXTRACELULARESA) Reaccin de Shwartman-Sanarelli. Se observa una reaccin: Localizada en la piel tras la inyeccin de Gram (-) intracutneamente con 24 h de diferencia. Sistmica, con colapso circulatorio y necrosis cortical en ambos riones, s la inyeccin es en el sistema circulatorio. Hay una notable coagulacin intravascular diseminada (CID) y trombosis. Este fenmeno tambin lo producen estreptococo, micobacterias, haemofilus, corinebacterias e incluso el virus de la vacuna. Se ha visto que el LPS es el componente principal y usa como mediadores al TNF e IL1. La inyeccin de TNF produce efectos parecidos.B) Shock sptico. Respuesta deletrea por mecanismos no antgenos especficos. Ocurre cuando existe una produccin masiva de citocinas causada por Exotoxinas (Superantgenos, LPS). Hay colapso circulatorio, fiebre, coagulacin vascular diseminada (CID) y necrosis hemorrgica. La produccin TNF-a, IL-1 en respuesta a endotoxina originan Inflamacin local (adecuada) y Shock sptico (inadecuada). El TNF activa las cascadas de complemento y coagulacin. Estudios con KO y transgnicos han permitido identificar molculas crticas: TNF, TNFR1, enzima conversora de IL-1beta (inflamasoma), ICAM-1, TLR4 y CD14 en Gram+ y CD28 en Gram-.

C) Generacin de anticuerpos productores de enfermedad (autoinmunidad).Los mecanismos de estimulacin de la produccin de auto-anticuerpos son:1. Activacin de linfocitos con reactividad cruzada.2. Activacin policlonal de los linfocitos T: superantgenos. Ejemplos:- S. pyogenes tipo I, protena M estiimula produccin de anticuerpos con reaccin cruzada con miosina cardiaca. Se produce Fiebre reumtica, Endocarditis post-estreptoccica- Neisseria meningitidis polisacridos de cpsula imitan N-CAM.- LPS de N gonorrhoeae imita el antgeno de grupo sanguneo pK