crecimiento
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Regulación del Metabolismo,
Crecimiento y Desarrollo
Hormonas de Metabolismo y del Desarrollo
• Glucocorticoides y catecolaminas
• Hormonas Tiroideas
• Insulina y glucagon
• Hormona del crecimiento
Funciones del Sistema Endocrino
• Crecimiento y desarrollo
– GH
– Somatomedinas (IGFs)
• Reproducción:
– Gametogénesis
– Desarrollo dimórfico anatómico
– Conducta sexual.
• Producción, utilización y almacenamiento de
energía:
– Las hormonas son los mediadores primordiales del
movimiento de sustrato y de la conversión de los
metabolitos procedentes de la digestión en energía.
• Mantenimiento del medio interno:
– Intervienen en la regulación y estabilización de los
líquidos corporales y su contenido electrolítico.
– Presión sanguínea y frecuencia cardiaca.
Control del Metabolismo Hidrocarbonado
Vía metabólica Aumenta Disminuye
Glucogenogénesis In (H, M) Glucagon (H),epinefrina
Glicólisis y oxidación a
piruvato
In (A) Glucagon
Gluconeogénesis Glucocorticoides,
glucagon,epinefrina, GH
In
Vía pentosa fosfato In
Glucogenolisis Glucagon (H),
epinefrina
In
Control Endocrino del Metabolismo Lipídico
Vía metabólica Aumenta Disminuye
Lipogénesis In (A) Glucagon (H)
Epinefrina
Cetogénesis Glucagon (H) In (H)
Lipolisis Glucagon
Glucocorticoides
GH (A)
In (A)
Síntesis de
colesterol
In (H) Glucagon (H)
Control Endocrino del Metabolismo Proteico
Vía metabólica Aumenta Disminuye
Síntesis proteica Insulina,
testosterona,
estrógenos, GH
Proteólisis T3, glucocorticoides
Células Acidófilas: Hormona del Crecimiento
• GH: 191 aa.• PM: 22,000
• GHRH: 44 aa.• Somatostatinas: 14 aa
• Secreción episódica• Transcripción del gen del receptor de GHRH:
– Estimulada por Pit-1 y Cortisol– Inhibida por Estradiol.
Hormona del crecimiento (GH)
Control
• Hormona liberadora de GH(GHRH)
• Hormona inhibidora (GIH) somatostatina
Concentración de Hormona del Crecimiento
• Varones: 1-3 ng/ml
• Mujeres: 2-5 ng/ml
• Ondas lentas del sueño: GH.
• Disminución con la edad (somatopausia)
• Niveles de GH son interferidos por valores de GHBP
Hormona del Crecimiento: Funciones
• Crecimiento
• Mantenimiento de la composición corporal
• Capacidad para el ejercicio
• Bienestar subjetivo del adulto
• Regulación de la Energía del Metabolismo
– Lípidos
– Carbohidratos
– Proteínas
Efectos metabólicos y desarrollo:
• Estimula la captación de aa en el músculo, síntesis de RNA
y proteínas
• Lipolisis a partir de lípidos
• Bloquea la captación de glucosa por otros tejidos distintos
al SN
• Promueve la utilización de los ac. grasos en lugar de
glucosa.
• Glucagon y GH actúan para mantener los niveles de
glucosa en sangre.
• Mayor retención de K, Fosfato, Magnesio, Ca, Na y Cl.
IGF I local Mitosis
condrocitos
Cartílago y Hueso:
• Incorporación de SO4 en proteoplicanos
• Incorporación de timidina en el DNA condrocitos
• Conversión de prolina en hidroxiprolina en el colágeno
Acciones Lipolitica y Diabetogena:
• GH endógena:
– Aumento de la glicemia
– Alteración metabólica crónica
• Disminuye niveles plasmáticos de colesterol
– Oxidación de ácidos grasos
• Aumenta niveles plasmáticos de trigliceridos
• Bloqueo de GH atrofia del timo y ganglios linfáticos
Acciones
Biológicas
De GH
Captación tisular
de aa
Fabricación de
mRNA
Actividad
enzimática
Utilizacion celular
De glucosa
Produccion hepatica
de glucosa
Activacion de adipositos
De la triglicerol-lipasa
Neosintesis proteica
Balance nitrogeno
positivo
Destruccion de trigliceridos
FFA
Hiperglucemia
Hiperinsulinismo
Proteína Ligadora de Hormona del Crecimiento
• Dominio extracelular del receptor de GH (GHR).
• Asociado con niveles de leptina y porcentaje de grasa corporal.
• Niveles de GHBP son bajos en acromegalia (downregulation)
• T3 tiene efecto estimulatorio en transcripción de GHR/GHBP
Somatomedinas (IGF o Sm C)
• Mediador del crecimiento somático
• Dependiente de GH
• Incorporación de sulfato de los proteoglicanos del
cartílago: Factor de sulfatación
• 2 formas peptidicas estruc. Y funcionalmente
similares a la insulina
• Insulin like growth factors (IGF y II)
•GH y somatomedina estimularían
las poblaciones de condrocitos
•GH diferenciación de estas células,
haciendo, que expresen el gen para
somatomedina
•Mecanismo para y autocrinos
Estructura y distribución:
• IGF-I
– 70aa
– PM 7469 daltons
– Secuencia similar a la proinsulina
• IGF-II
– 67aa
• 1% Sm circula de forma libre; VM: 10-20 min
• 99% proteínas transportadoras
– SMBP 150K (80%); VM: 18 horas
– SMBP 35K (19%)
• Receptores:– Tipo I y II
Superfamilia IGBP
• Inicialmente identificadas como transportadoras de
IGFs
• Tienen también acción directa sobre el crecimiento de
huesos.
• Se han observado receptores de membrana y
receptores nucleares.
• IGBP1 es el principal producto secretorio del útero
decidualizado.
Acciones Biológicas:
• Efectos agudos:
– Descenso rápido de glicemia y FFA
– Recuperación mas rápida c/ insulina
• Efectos Crónicos
– Síntesis de DNA y proliferación Celular: fibroblastos, condrocitos (placas de cartílagos de los huesos), músculo liso, células de Sertoli y células de la granulosa ovárica.
• Incremento de la velocidad de crecimiento
• Aumento del espesor de la epífisis tibial
• Aumento de la incorporación de timidina
• Sulfato al cartílago
• Aumento del peso de órganos, rinon, bazo, timo
Eje GH-Somatomedinas-Crecimiento
Insulina
H. Tiroideas
Esteriodes Sexuales
Estimula la secreción de la GH - GHS-R
Sensación de Hambre
Crecimiento
• GH-GHBP-IGF-1
• Niñas con niveles altos de IGFBP-3 tienen menor
crecimiento debido a menor disponibilidad de IGF 1
• IGFBP-5 es almacenado en hueso y estimula la
proliferación de los osteoblastos.
Neurotransmisor Estimula Inhibe
Noradrenalina -adren.
GHRH
bloquea SS
-2 estimula SS
Dopamina Bloquea GH x In
Inhibe GHRH
Estimula SS
Acetilcolina Est. colinergicos
Piridostigmina
Inhibe SS
Bloqueadores
colinergicos atropina
Seratonina GHRH
Sueño
GABA GH SS
Hormonas Estimula Inhibe
H. Tiroideas T3 modula tasa transcrip GH a
respuesta de est. GHRH
Glucocorticoides Estimulan secreción de GH
Potencia expresión del gen
receptor de GHRH
Forma crónica a través SS
Esteroides
Sexuales
Crecimiento
Sm C
Otras Opiodes Galanina, inhibe SS
Hormona del Crecimiento: Pruebas de Secreción
• Estimulan secrecion:
– Hipoglicemia insulínica.
– GHRH
– Leucina, arginina, triptofano.
– L-dopa
– Propranolol
– Clonidina
ACROMEGALIA
• Aumento en GH por tumor hipofisis
• No disminuye a hiperglicemia
• Aumenta GH con TRH y GnRH
• Disminuye GH con L-DOPA
• Niveles por debajo de 0,4 ng/ml
• Tratamiento:
– Análogos a somatostatina
Páncreas endocrino
Control endocrino del metabolismo
intermediario
Insulina
Formación y colocación del
glicógeno en músculos y hígado
a partir de la glucosa
encontrada en la sangre.
Glucagon
H. Antagonista
Movilización de glucosa del
hígado y aumento en los
concentración de glucosa en sangre
Páncreas Endocrino
Islotes de Langerhan
1-2% de la masa total
Reciben 10-15% del flujo sanguíneo
Se encuentran inervados por el
Sistema simpático y parasimpático
Tipos celulares del islote de Langerhans
Célula Ubicación
en el islote
Cabeza anterior,
cuerpo y cola
(dorsal)
Cabeza
posterior
(ventral)
Productos
A Periférica
10% <0,5% Glucagon,
Proglucagon
GLP1-2
B Central
80% 20% In, péptidoC
ProIn, GABA
D Intermedio 5% <1% SRIF
F Intermedio <2% 85% PP
GIP
Insulina: bioquímica
• Gen:brazo corto del cromosoma 11
• Retículo endoplásmico de las células
• 55 aa. Cadena A: 21 aa, cadena; B:30 aa
• Insulina humana= porcina (alanina x treonina en B 30)
• Insulina humana= bovina (alanina x treonina en A8 y valina x
isoleucina en A10)
• Vida media = 3-5 minutos
• Catabolismo: insulinasa (H, R y placenta)
Preproinsulina (RER)
mRNA (núcleo)
Proinsulina (86 aa, Golgi)
Insulina (31 aa) (gránulos secretorios)
Endopeptidasas I y II Proteasas
Carboxipeptidasas
Biosíntesis de insulina
A (21 aa)
(péptido C, 31 aa)
Molécula de insulina
Proinsulina: 15-20% activiad de In (> Vida media)
Péprtido C: secreción equimolar con Insulina
B (30 aa)
86 aa
Secreción de insulina
10 m 90m
In
(ng/ml)
20
60
Administración
Continua de G
Fase inicialFase tardía
Control de la Secreción de Insulina
Glucosa
Captación de Ca AMPC
Movilización de Ca de mitocondrias
Retarda eflujo de Ca
Insulina
Receptor (TK)
IRS1-2
PI3K
Fosforilación proteica
GLUT-4
LDLr
IGF-2
PLC
IP3
Esteroidogénesis
Mecanismo de acción de la insulina
Efectos Metabólicos de Insulina en el Hígado
• Aumenta la glucogenogénesis (glicokinasa y glucogeno
sintasa)
• Disminuye glucogenolisis (fosforilasa)
• Aumenta la glicolisis(FFK, PK, PD)
• Diminuye conversión de AGL a CC
• Disminuye incorporación de aa
• Inhibe gluconeogénesis (Pcarboxilasa, PEPcarboxilasa,
F16DP)
• Aumenta síntesis de TG y VLDL
Efectos Insulina sobre el Hígado
• No necesita transportador de glucosa
• Activa la enzima hexokinasa, fosforila glucosa
• Insulina inhibe glucosa -6- fosfatasa
• Activación de la Glucogeno-sintetasa
• Fosfofructokinasa, piruvatocinasa
Efectos metabólicos de Insulina en el Músculo
• Activacion del sistema de transporte
• Aumenta síntesis de proteinas
– (incorporación de aa y síntesis ribosomal)
• Disminuye liberación de aa
• Transporte de G (GLUT-4)
• Aumenta síntesis de glucógeno
– (transporte de G, glucogeno-sintasa)
• Disminuye glucogenolisis (fosforilasa)
Insulina: Efectos Metabólicos en el Músculo
• Promueve síntesis proteica ( transporte de
aa y síntesis Pr ribosómica)
• Promueve síntesis glucógeno ( transporte de
G y actividad de glucógeno-sintetasa,
glucógeno-fosforilasa)
Efectos Metabólicos de Insulina en el Tejido
Adiposo
• Transporte de G (GLUT-4)
• Activa glicólisis (FFA y PD)
• Activa lipasa endotelial: hidrólisis de TG circulante
• Aumenta aporte de Glicerofosfato
• Aumenta almacenamiento de TG
• Inhibe lipasa celular
• Promueve almacenamiento de triglicéridos:
• Induce LPL: favorece absorción de AGL
• Aumenta transporte de glucosa en el adipocito
Lipoproteinas
Inhibe a la lipasa intracelular que
hidrolisa a los trigliceridos para
ser liberados como ac. grasos
glucosa-ácido graso
Captación de Glucosa
Transportadores de Glucosa
Tipo Ubicación Rol Afinidad a
la glucosa
Sensibilidad
a la insulina
1 Todos los tejidos Transporte
basal
Alta NO
2 H, P, GI,R Transpote
posprandial
Baja NO
3 SNC Transporte
basal
Alta NO
4 M, A Transporte
posprandial
Media SI
5 GI,
espermatozoide
Transporte
de F
Media NO
Insulina: secreción
• Secreción normal:40-50 U/d
• Concentración sérica en ayunas:10 uU/ml
• Concentración sérica Posprandial:100 uU/ml
• Pico inicial:8-10 min
• Pico posterior:30-45 min
• Ayunas: 80-120mg/ml
• Comida: 120-140/ml
Regulación de la Secreción de Insulina
Estimulantes
Glucosa
Manosa
Leucina
Vago
SU
Amplificadores
GLP-I
GIP
CCK
Secretina
Beta adren
Arginina
Ac. Graso
(palmitico)
Inhibidores
Alfa adren
SRIF
Fenitoína
Vinblastina
Colchicina
Catecolaminas
Insulina: Efectos Metabólicos Hepáticos
ANABOLICOS
glicogénesis
Síntesis de TG,
LDL y VLDL
Síntesis Proteinas, aa
ANTICATABOLICOS
Glicogenólisis
cetogénesis
gluconeogénesis
GRPP
GLUCAGON
GLP-1 GLP-2
Intestino
Aumento posprandial
Aumenta secreción de In
VM: 10 min
30-40% inactiva en el higado
Origen intestinal y pancreático
Molécula de proglucagon (160 aa)
(29 aa)
Glucagon
Secreción de glucagon
Aumento
• Hipoglicemia
• GH
• Arginina
• Alanina
• Catecolaminas
• CCK, GIP,glucocorticoides
• Estimulo colinérgico
• Ejercicio
• Comida rica en proteínas
Disminución
• Hiperglicemia
• AGL
• Somatostatina
• Serotonina
Glucagon
Receptor con 7 dominios
GTP
Adenilciclasa
AMPc
Mecanismo de acción del glucagon
Proteincinasa
Glucogeno Glucosa 6 fosfato
Fosforilasa b fosforilasa a
Glucagon
Adenilciclasa
AMPc
Proteinkinasa
Lipasa inactiva Lipasa activa
TG Glicero
Acción lipolítica de glucagon
Acciones biológicas de glucagon en el hígado
y tejido adiposo
Higado
• Aumenta la glucogenolisis (glucogeno-fosforilasa)
• Disminuye la formación de glucógeno (glucógeno sintasa)
• Disminuye la glicólisis (FFA, PK, PD)
• Inhibe via glucolitica
• Aumenta la gluconeogénesis
(Pcarboxilasa,PEPcarboxikinasa, F16DP)
• Aumenta captación de aa
• Aumenta cetogénesis (acetil carnitin transferesa
mitocondrial)
Adipocito
• Aumenta la lipólisis (lipasa celular)
• TG en glicerol y ac. Grasos
Musculo
• Carece glucos-6- fosfatasa, no se produce glucosa
• Lactato
Somatostatina
• Preprosomatostatina (116 aa)
• Somatostatina (14 aa)
• Somatostatina de SNC, hipotálamo y TGI: 28 aa
• Somatostatina pancreática: 14 aa
• Aumentan secreción: glucosa, arginina, enterohormonas
Acciones biológicas de somatostatina
• Disminuye secreción de Insulina, glucagon, GH, TSH. Gastrina, pepsina, Peptido Instestinal vasoactivo (VIP), GIP, PTH, calcitonina, captacion de glucosa
• Prolonga vaciamiento gástrico
• Disminuye secreción exocrina del páncreas
• Disminuye flujo esplácnico
• Mecanismo de acción: 7 dominios, proteinas G, tirosinfosfatasa, inhibición de AC
Polipéptido pancreático
• 36 aa
• Secreción aumentada con comida mixta
• Estimulo vagal o comida rica en proteinas
• Bloqueo de secreción por vagotomía
• Ausencia de secreción con administración de glucosa o TG
• Secreción discreta por administración de aa
• Secreción incrementada en adultos mayores y alcohólicos
• Acción biológica desconocida
• Pancreastatina
• Betagranina
Glucosa
G6P
F6P
GP
PEP
PiruvatoOxalacético
G6fosfatasa
Via pentosas
F16DP
FFK
PC
PEP carboxikinasa
GLICOLISIS
• Diabetes Mellitus Tipo 1
– Incapaz de producir inulina
• Diabetes Mellitus Tipo 2
– Insulina resistente
• Diabetes Suprarrenal