Pregunta de la semana Noviembre 2011

Crónica del drotrecogin alfa: debilidades en los procesos de evaluación de

medicamentos y marketing perjudicial

El drotrecogin alfa, indicado para el tratamiento de sepsis severa con alto riesgo de muerte, fue retirado del

mercado por ineficacia después de ser comercializado por cerca de 10 años. Esta historia, que no constituye un caso

aislado, evidencia que el modelo de innovación terapéutica actual responde a intereses privados. Esto junto al lobby

de las multinacionales y las debilidades de las agencias regulatorias, pone en juego la seguridad de los pacientes y la

sostenibilidad de los sistemas de salud.

El drotrecogin alfa es la versión recombinante de la proteína C reactiva, una biomolécula endógena que

naturalmente interviene en los procesos sépticos. Fue desarrollada por Eli-Lilly and Company y obtuvo

registro sanitario en la Unión Europea y en Estados Unidos en el 2001. El INVIMA incluyó al drotrecogin

alfa en normas farmacológicas en el 2002 y autorizó consecuentemente su comercialización en el territorio

colombiano. Después de 10 años de comercialización, un estudio clínico demostró que el drotrecogin alfa

no proveía beneficios en su única indicación aprobada: disminución de la mortalidad en pacientes con sepsis,

falla orgánica múltiple y alto riesgo de muerte. Por tanto, el fabricante decidió anunciar su retiro del

mercado mundial. Durante su permanencia en el mercado, fue criticada muchas veces la evidencia que

respaldaba su uso, sin que esto se viera reflejado en medidas regulatorias definitivas. En Colombia, un día de

tratamiento con drotrecogin costaba en 2011 cerca de $ 2’650.000 COP.

Discusión y dudas sobre los procesos de aprobación

La evidencia que sustentó la aprobación inicial del drotrecogin provino del estudio clínico controlado con

placebo de fase III PROWESS. En éste se aleatorizaron 1690 pacientes con sepsis grave. Se excluyeron

aquellos pacientes con riesgo elevado de sangrado, sangrado activo o con comorbilidades significativas. El

desenlace principal fue muerte por cualquier causa a los 28 días. Un análisis de subgrupos (no predefinidos)

mostró beneficios en la mortalidad para los pacientes con falla orgánica múltiple o con un riesgo de

mortalidad elevado (determinado por APACHE>25). En los pacientes con bajo riesgo, el medicamento

resultó ser perjudicial o no tener efecto alguno en la mortalidad.

La EMA y la FDA, aunque contemplan en sus guías de aprobación de productos que los análisis de

subgrupos no predefinidos no aportan evidencia suficiente para probar la eficacia de un fármaco, aprobaron

el medicamento para que fuera usado en pacientes con alto riesgo basándose únicamente en el análisis de

subgrupos de PROWESS. Usualmente, la aprobación de un fármaco con base en solamente un ensayo

clínico de fase III se da sólo cuando existe evidencia adicional. Sin embargo, éste no fue el caso del

drotrecogin. La EMA, por su parte, otorgó la aprobación bajo circunstancias excepcionales, una condición

reservada para situaciones donde la rareza de la indicación, el estado del conocimiento científico, o los

principios de ética médica no permiten que se tengan suficientes datos sobre la eficacia y la seguridad de un

fármaco antes de su aprobación [1].

¿Reducir incertidumbre sobre beneficios o sobrevivir en el mercado?

Aunque la evidencia de eficacia de drotrecogin no era aun suficiente en la indicación aprobada (pacientes de

alto riesgo), no se le solicitó al fabricante ampliar la misma, sino confirmar los resultados obtenidos en el

subgrupo de pacientes de bajo riesgo en un estudio poscomercialización. Con este objetivo se inició el

estudio ADDRESS que se detuvo prematuramente por futilidad, debido a que el medicamento aumentó el

riesgo de muerte en pacientes de bajo riesgo. Este hallazgo se acompañó de un cambio en la etiqueta del

medicamento. La EMA pidió al comité de productos de uso humano (CHMP) revisar la validez de la

indicación de drotrecogin con base a los resultados de un análisis de subgrupos de ADRESS, que señalaban

un aumento de la mortalidad en pacientes con APACHE igual o superior a 25. Sin embargo el comité

decide (no unánimemente) mantener el medicamento en el mercado y ordenar la realización de otros

estudios poscomercialización. Por el contrario, la FDA consideró en esta ocasión que los análisis de

subgrupos no permitían establecer con certeza el aumento del riesgo por lo que no consideró necesario el

revaluar las indicaciones del fármaco.

Mientras tanto, Elly-Lily tuvo que reforzar las estrategias de marketing del drotrecogin debido a sus bajos

niveles de ventas. Con este fin, debido al alto precio del medicamento, se expandió el rumor de que el

fármaco estaba siendo restringido y que los médicos se estaban viendo forzados a decidir quien moría o no, basados estrictamente en criterios financieros. Además, Lilly financió la conformación de un comité de ética

que evaluaría las restricciones de prescripción en las UCI. Así, la campaña “Surviving Sepsis” fue creada para

concientizar la comunidad médica sobre la sepsis. Posteriormente, Lilly financió el 90% de los recursos para

la creación unas guías de tratamiento de sepsis severa publicadas en la revista Critical Care, donde la

evidencia de eficacia de drotrecogin fue calificada con un alto nivel de calidad y no se discutió ampliamente

el aumento en el riesgo de hemorragias asociado. La Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas

(IDSA) rechazó el acogimiento de las guías, debido a las inconsistencias en los métodos de evaluación y

calificación de la evidencia, y a los posibles conflictos de interés provenientes de la financiación de los

expertos involucrados en la realización de las mismas. Sin embargo, este hecho no fue de conocimiento

público [2].

Después de ADRESS se inicia ENHANCE, un estudio abierto de un solo brazo que pretendía proveer

información adicional sobre la eficacia y seguridad de XIGRIS®. ENHANCE fue realizado con criterios de

exclusión/inclusión muy similares a los de PROWESS. La mortalidad a los 28 días fue la misma en ambos

estudios por lo que se consideró un resultado confirmatorio de PROWESS. Sin embargo, ninguna de las

agencias regulatorias notó que, en ENHANCE, drotrecogin aumentó la mortalidad en el grupo con

APACHE II >25 pero no en el grupo de falla orgánica múltiple, en comparación con los resultados de

PROWESS. Esto mostraba claramente problemas con los criterios de inclusión de los estudios clínicos y en

la selección de los pacientes candidatos a utilizar drotrecogin, pero este hecho fue aparentemente

ignorado. Posteriormente, se solicitó un estudio de seguimiento a largo plazo a los pacientes de PROWESS.

El medicamento no mostró beneficios a los 3, 6 ni 12 meses en la población general, ni en la población con

falla orgánica múltiple. Sin embargo, si hubo beneficios en la mortalidad en los pacientes con APACHE II >

25. Esto bastó para que la licencia de Xigris® fuera renovada.

En la cuarta revaluación anual por parte de la EMA, la agencia por fin reconoció que existían debilidades en

la evidencia que soportaba la eficacia de Xigris®, basándose en los resultados de XPRESS (que valoró la

adición de heparina alfa al tratamiento con drotrecogin) y de otros estudios clínicos recientes no muy

claramente especificados. Como consecuencia, se pidió otro estudio confirmatorio pero no se retiró el

medicamento del mercado, hecho éticamente cuestionable. Mientras tanto, un estudio retrospectivo

mostró un incremento en el riesgo de eventos de sangrado serios con el uso de drotrecogin. La FDA

anuncia en 2009 que comenzará una revisión del balance riesgo/beneficio del medicamento.

Finalmente, en 2011, los resultados del estudio confirmatorio PROWRESS-SHOCK mostraron

definitivamente que drotrecogin no aportaba beneficios en ninguna de sus indicaciones aprobadas y, como

se mencionó anteriormente, el fabricante decidió proceder con el retiro del mercado. Sin embargo, Xigris®

alcanzaba en 2006 ventas anuales cercanas a los USD $ 214,6 millones.

Consideraciones Finales

La historia de Xigris® muestra una serie de debilidades de los procesos de aprobación de medicamentos,

en especial la solidez técnica de los evaluadores al valorar la eficacia y seguridad de estos productos.

También invita a pensar seriamente en los principios éticos de la investigación clínica al permitirse estudios

clínicos cuestionables y muestra como las campañas de marketing farmacéutico son utilizadas de manera

antiética para aumentar las ventas de productos de dudosa eficacia y altos precios. Finalmente, se evidencia

la debilidad o ausencia de mecanismos de control en el uso de tecnologías sanitarias como el drotrecogin,

cuyo uso masivo puso en juego la vida de muchos pacientes y de paso la sostenibilidad de los sistemas de

salud.

Referencias

[1] Poole D. Bertolini G. Garattini S. Errors in the approval and post-marketing evaluation of drotrecogin alfa (activated) for the treatment of severe sepsis. Lancet Infect Dis 2009; 9:67-72.

[2] Eichacker, P. Natanson, C. Danner, R. Surviving Sepsis – Practice Guidelines, Marketing Campaigns, and Eli-Lilly. N Engl J Med 2006 355; 16 [3] Bernard G. Et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein c for severe sepsis. The New Engl J of Med. 2001mar 8; 344 (10):699-709.

[4] Pastores S. Drotrecogin alfa (activated): a novel therapeutic strategy for severe sepsis. Postgrad Med J 2003; 79:5–10

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