curva farmacocinetica
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PAGINA 4 CONSULTOR DE SALUD | Nº 377 INSTITUCIONAL GENERALIDADES SOBRE FARMACOCINÉTICA CLÍNICA as relaciones entre medicamento y paciente, son sumamente complejas. Se define a la Farmacodinamia como el impacto que el principio activo produce sobre el organismo (mecanismo de acción, modo de acción, acción y efecto). La farmacocinética es el estudio de los procesos a los que es sometido un principio activo desde el momento en que ingresa al organismo, los cuales pueden ser cuantifica- dos mediante dos variables fundamentales, una independiente -el tiempo- y la otra dependiente -la concentración en un sitio determinado (compartimiento)-. En síntesis, la farmacocinética es el estudio cuantitativo de las relaciones diferenciales entre tiempo y concentración. También puede establecer- se que la farmacocinética es el estudio de la velocidad con que un principio activo pasa de un compartimiento a otro. En este con- texto, Velocidad es entendida como la canti- dad de moléculas que traviesan una mem- brana en la unidad de tiempo. Los grandes capítulos explorados por la farmacocinética se conocen como "Sistema LADME", ini- ciales de Liberación, Absorción, Distrib- ución, Metabolismo (Biotransformación) y Excre-ción, que significan lo siguiente: * La Liberación comprende a todos los fenómenos que intervienen en la entrega del principio activo desde la forma farmacéutica. * La Absorción es la penetración de las moléculas del principio activo en la circulación. * El Metabolismo o Biotransformación son todos los procesos químicos a los que es sometido el principio activo en los órganos pertinentes. Puede dar como resultado molé- culas menos activas (biodegradación), igual- mente activas o más activas (bioactivación) que el compuesto originalmente administrado. * La Distribución es el proceso por el cual el principio activo pasa en mayor o menor medida del compartimiento vascular al compartimiento extravascular. * Finalmente, la Excreción es la salida del principio activo o su/s metabolito/s fuera del organismo. La farmacocinética clínica (Arias, TD: Glosario de medicamentos. Desarrollo, eva- luación y uso. OPS/OMS, Washington, 1999) es la "aplicación de los principios farmacoci- néticos al manejo seguro y efectivo de los medicamentos, particularmente en lo rela- cionado a su selección y al diseño de los regí- menes de dosificación". Lo anteriormente expresado puede sinte- tizarse estableciendo que todo medicamento atraviesa por tres fases claramente diferen- ciadas (Iannantuono,RF; Tessler,J: Biodispo- nibilidad y Bioequivalencia. Rev. Arg. de Farm. Clínica 1994;1,5: 226-243): 1.- Fase farmacéutica: conformada por el pasaje del principio activo desde la forma farmacéutica al medio donde será absorbido. 2.- Fase farmacocinética: comprende al "Sistema LADME", el cual determina la con- centración del principio activo en el sitio de acción o biofase. 3.- Fase farmacodinámica: representada por los fenómenos moleculares de relación droga- célula, droga-receptor, acoplamiento receptor- efecto, cooperación entre receptores, etc. La biodisponibilidad es la velocidad y can- tidad con que un principio activo alcanza el sitio de acción (disponibilidad biológica). Ocurre que, clínicamente es imposible deter- minar la cantidad de principio activo en el sitio de acción. Se sabe, que la concentración de una droga en la biofase (sitio de acción) es propor- cional a la concentración de principio activo en la circulación sistémica, de allí que surge el concepto "operativo" de BIodisponibilidad: velocidad y cantidad con que un principio acti- vo, liberado desde una forma farmacéutica, alcanza la circulación sistémica (OMS/OPS, 1999; Iannantuono y Tessler, 1994). La Biodisponibilidad se divide en Absoluta y Relativa. Se entiende por Biodisponibilidad Absoluta, a la compara- ción entre la biodisponibilidad de una forma farmacéutica no intravascular, respecto a la biodisponibilidad de una forma farmacéutica administrada por vía intravascular (habida cuenta que por vía intravascular no existe absorción). La Biodisponibilidad Relativa, es la relación entre biodisponibilidades de dos formas farmacéuticas administradas por vía extravascular (por ejemplo comprimidos vs. cápsulas). Estos estudios son llevados a cabo por el elaborador original del producto durante la Fase I de la Farmacología Clínica y se realizan con y sin alimentos, con el obje- to de observar la influencia del alimento en la absorción del medicamento. Cabe destacar aquí, que el tipo de alimento utilizado en estos estudios, posee un alto contenido graso, ya que los lípidos modifican el tránsito gas- trointestinal así como la absorción de diver- sos fármacos. INDICADORES DE BIODISPONIBILIDAD Este fenómeno de la Biodisponibilidad es estudiado con diversos indicadores, pero hay tres de ellos que pueden considerarse "datos resumen de biodiponibilidad", ellos son (Iannantuono y Tessler, 1994): 1.- Área Bajo la Curva (AUC o ABC): conocida como "exposición total", es el área bajo la curva concentración-tiempo, y repre- senta una función de la cantidad total de droga biodisponible. Las Áreas Bajo la Curva son: AUC0-t (área concentra-ción/tiempo entre tiempo 0 y la última determinación rea- lizada en la matriz biológica estudiada, por ejemplo, sangre, plasma o suero) y AUC0- Infinito, que es el área determinada entre el tiempo 0 y su extrapolación a tiempo infinito, a partir de AUC0-t. El AUC0-t, nunca debe ser inferior al 80% del total. 2.- Concentración Plasmática Máxima (Cmáx): también conocida como "exposición puntual" cuantifica la velocidad de absorción del principio activo. Cmáx. Está determinada por el equilibrio de velocidades (velocidad de entrada y velocidad de salida). 3.- Tiempo necesario para alcanzar Cmáx (Tmáx): es también función de la velocidad, pero además brinda información sobre canti- dad absorbida. La Bioequivalencia (OMS/OPS,1999) es la "relación entre dos productos farmacéuti- cos que son equivalentes farmacéuticos y muestran idéntica biodisponibilidad (tasa y grado de disponibilidad), por lo cual, después de administrados en la misma dosis molar, son similares a tal grado que sus efectos serí- an esencialmente los mismos. Por lo tanto, si hay bioequivalencia, dos productos farma- céuticos deben considerarse equivalentes terapéuticos. Puede establecerse, en síntesis que la Bioequivalencia es la Biodisponibili- dad Comparada entre dos productos (Test y Referencia) conteniendo el mismo principio activo, en la misma cantidad, en la misma forma farmacéutica (o alternativa farmacéu- tica) y administrados por la misma vía. Es decir que la Biodisponibilidad explora el ren- dimiento comparativo de dos productos (relaciona la velocidad y cantidad con que el principio activo alcanza la circulación mayor, proviniendo dicho principio activo de productos Test y Referencia). Los estudios de Bioequivalencia deben ser realizados, cuan- do corresponda, tanto por el productor origi- nal como por el productor de similares. Un caso en el cual el productor original debe rea- lizar estudios de Bioequivalencia, es cuando, a través de las fases clínicas de desarrollo del producto utiliza una tecnología farmacéutica dada, pero al finalizar dicho desarrollo (4-5 años), desea poner en el mercado el medica- mento con la mejor tecnología, en este caso debe demostrar Bioequivalencia entre el pro- ducto con la nueva tecnología (Producto Test) y el producto con que se demostró la eficacia y seguridad (Producto de Referencia). Asimismo, cabe destacar, que el cambio de sitio de elaboración es un punto crítico para la bioequivalencia. Para establecer la bioequivalencia, exis- ten criterios bien definidos. La OPS/OMS (1999) establece que es la "serie de normas y procedimientos estadísticos cuyo empleo permite decidir si dos productos medicamen- tosos muestran similar biodisponibilidad, siendo uno de ellos el producto medicamen- toso de referencia. Según la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) esta- dounidense, el producto de prueba, como regla general, no debe diferir del producto de referencia en más de un 20% en relación a los parámetros de biodisponibilidad, por ejemplo, área bajo la curva, concentración máxima, tiempo para alcanzar la concentra- ción máxima, etc.". ETAPA ESTADÍSTICA: Todo estudio de bioequivalencia, atravie- sa por tres etapas: clínica (internación de los voluntarios, extracción de muestras, contro- les), bioanalítica (análisis de las muestras) y estadística (evaluación estadística de los resultados). La etapa estadística es sumamente crítica pues en ella se decide si existe o no bioequi- valencia. El análisis estadístico debe seguir una metodología, que en líneas generales es la siguiente: a) Estadística descriptiva (descriptores de tendencia central y de dispersión) de las determinaciones realizadas y de los paráme- tros obtenidos (AUC0-t, AUC0-Infinito y Cmáx). b) Análisis de variancia (ANOVA) de más de una vía, teniendo en cuenta la fuentes de variación sujetos, secuencias, períodos y tratamientos, ya que el diseño más frecuente- mente utilizado es es el de dos secuencias, dos períodos, cruzado, balanceado (cada secuencia debe estar compuesta por el mismo número de voluntarios). El ANOVA no deci- de sobre bioequivalencia, ya que tutea la Hipótesis Nula de igualdad de medias. c) Análisis de Bioequivalencia: mediante la construcción del Intervalo de Confianza 90% de la Razón de Medias: Media T / Media R (Media de Cmáx y AUC, luego de la transformación logarítmica natural). Este Intervalo de Confianza para Cmáx y para ambas AUC, debe estar entre 0,80 - 1,25. d) Análisis de Bioequivalencia mediante la utilización de dos test unilaterales (dos tests de una cola) para rechazar la Hipótesis Nula de Bioinequivalencia, empleando, por ejemplo el Test t de Schuirman. L La Farmacocinética es entendida como la BIOEQUIVALENCIA, es decir, el estudio de los procesos a los que es sometido un principio activo desde el momento en que ingresa al organismo. En síntesis, la farmacocinética es el estudio cuantitativo de las relaciones diferenciales entre tiempo y concentración. ADMINISTRACION NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICA A.N.M.A.T. 3º P ARTE La ANMAT y la bioequivalencia
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PAGINA 4 CONSULTOR DE SALUD | Nº 377 INSTITUCIONAL
GENERALIDADES SOBREFARMACOCINÉTICA CLÍNICA
as relaciones entre medicamento ypaciente, son sumamente complejas.Se define a la Farmacodinamia como
el impacto que el principio activo producesobre el organismo (mecanismo de acción,modo de acción, acción y efecto).
La farmacocinética es el estudio de losprocesos a los que es sometido un principioactivo desde el momento en que ingresa alorganismo, los cuales pueden ser cuantifica-dos mediante dos variables fundamentales,una independiente -el tiempo- y la otradependiente -la concentración en un sitiodeterminado (compartimiento)-. En síntesis,la farmacocinética es el estudio cuantitativode las relaciones diferenciales entre tiempoy concentración. También puede establecer-se que la farmacocinética es el estudio de lavelocidad con que un principio activo pasade un compartimiento a otro. En este con-texto, Velocidad es entendida como la canti-dad de moléculas que traviesan una mem-brana en la unidad de tiempo. Los grandescapítulos explorados por la farmacocinéticase conocen como "Sistema LADME", ini-ciales de Liberación, Absorción, Distrib-ución, Metabolismo (Biotransformación) yExcre-ción, que significan lo siguiente:* La Liberación comprende a todos los
fenómenos que intervienen en la entrega delprincipio activo desde la forma farmacéutica. * La Absorción es la penetración de las
moléculas del principio activo en la circulación. * El Metabolismo o Biotransformación
son todos los procesos químicos a los que essometido el principio activo en los órganospertinentes. Puede dar como resultado molé-culas menos activas (biodegradación), igual-mente activas o más activas (bioactivación)que el compuesto originalmente administrado.* La Distribución es el proceso por el
cual el principio activo pasa en mayor omenor medida del compartimiento vascularal compartimiento extravascular.* Finalmente, la Excreción es la salida
del principio activo o su/s metabolito/s fueradel organismo.
La farmacocinética clínica (Arias, TD:Glosario de medicamentos. Desarrollo, eva-luación y uso. OPS/OMS, Washington, 1999)es la "aplicación de los principios farmacoci-néticos al manejo seguro y efectivo de losmedicamentos, particularmente en lo rela-cionado a su selección y al diseño de los regí-menes de dosificación".
Lo anteriormente expresado puede sinte-tizarse estableciendo que todo medicamentoatraviesa por tres fases claramente diferen-ciadas (Iannantuono,RF; Tessler,J: Biodispo-nibilidad y Bioequivalencia. Rev. Arg. deFarm. Clínica 1994;1,5: 226-243):
1.- Fase farmacéutica: conformada por elpasaje del principio activo desde la formafarmacéutica al medio donde será absorbido.
2.- Fase farmacocinética: comprende al"Sistema LADME", el cual determina la con-centración del principio activo en el sitio deacción o biofase.
3.- Fase farmacodinámica: representada porlos fenómenos moleculares de relación droga-
célula, droga-receptor, acoplamiento receptor-efecto, cooperación entre receptores, etc.
La biodisponibilidad es la velocidad y can-tidad con que un principio activo alcanza elsitio de acción (disponibilidad biológica).Ocurre que, clínicamente es imposible deter-minar la cantidad de principio activo en el sitiode acción. Se sabe, que la concentración de unadroga en la biofase (sitio de acción) es propor-cional a la concentración de principio activo enla circulación sistémica, de allí que surge elconcepto "operativo" de BIodisponibilidad:velocidad y cantidad con que un principio acti-vo, liberado desde una forma farmacéutica,alcanza la circulación sistémica (OMS/OPS,1999; Iannantuono y Tessler, 1994).
La Biodisponibilidad se divide enAbsoluta y Relativa. Se entiende porBiodisponibilidad Absoluta, a la compara-ción entre la biodisponibilidad de una formafarmacéutica no intravascular, respecto a labiodisponibilidad de una forma farmacéuticaadministrada por vía intravascular (habidacuenta que por vía intravascular no existeabsorción). La Biodisponibilidad Relativa, esla relación entre biodisponibilidades de dosformas farmacéuticas administradas por víaextravascular (por ejemplo comprimidos vs.cápsulas). Estos estudios son llevados a cabopor el elaborador original del productodurante la Fase I de la Farmacología Clínicay se realizan con y sin alimentos, con el obje-to de observar la influencia del alimento en laabsorción del medicamento. Cabe destacaraquí, que el tipo de alimento utilizado enestos estudios, posee un alto contenido graso,ya que los lípidos modifican el tránsito gas-trointestinal así como la absorción de diver-sos fármacos.
INDICADORES DE BIODISPONIBILIDAD
Este fenómeno de la Biodisponibilidad esestudiado con diversos indicadores, pero haytres de ellos que pueden considerarse "datosresumen de biodiponibilidad", ellos son(Iannantuono y Tessler, 1994):
1.- Área Bajo la Curva (AUC o ABC):conocida como "exposición total", es el áreabajo la curva concentración-tiempo, y repre-senta una función de la cantidad total dedroga biodisponible. Las Áreas Bajo la Curvason: AUC0-t (área concentra-ción/tiempoentre tiempo 0 y la última determinación rea-lizada en la matriz biológica estudiada, porejemplo, sangre, plasma o suero) y AUC0-Infinito, que es el área determinada entre eltiempo 0 y su extrapolación a tiempo infinito,a partir de AUC0-t. El AUC0-t, nunca debeser inferior al 80% del total.
2.- Concentración Plasmática Máxima(Cmáx): también conocida como "exposiciónpuntual" cuantifica la velocidad de absorcióndel principio activo. Cmáx. Está determinadapor el equilibrio de velocidades (velocidadde entrada y velocidad de salida).
3.- Tiempo necesario para alcanzar Cmáx(Tmáx): es también función de la velocidad,pero además brinda información sobre canti-dad absorbida.
La Bioequivalencia (OMS/OPS,1999) esla "relación entre dos productos farmacéuti-cos que son equivalentes farmacéuticos ymuestran idéntica biodisponibilidad (tasa ygrado de disponibilidad), por lo cual, despuésde administrados en la misma dosis molar,son similares a tal grado que sus efectos serí-an esencialmente los mismos. Por lo tanto, sihay bioequivalencia, dos productos farma-céuticos deben considerarse equivalentesterapéuticos. Puede establecerse, en síntesisque la Bioequivalencia es la Biodisponibili-dad Comparada entre dos productos (Test yReferencia) conteniendo el mismo principioactivo, en la misma cantidad, en la mismaforma farmacéutica (o alternativa farmacéu-tica) y administrados por la misma vía. Esdecir que la Biodisponibilidad explora el ren-dimiento comparativo de dos productos(relaciona la velocidad y cantidad con que elprincipio activo alcanza la circulaciónmayor, proviniendo dicho principio activo deproductos Test y Referencia). Los estudios deBioequivalencia deben ser realizados, cuan-
do corresponda, tanto por el productor origi-nal como por el productor de similares. Uncaso en el cual el productor original debe rea-lizar estudios de Bioequivalencia, es cuando,a través de las fases clínicas de desarrollo delproducto utiliza una tecnología farmacéuticadada, pero al finalizar dicho desarrollo (4-5años), desea poner en el mercado el medica-mento con la mejor tecnología, en este casodebe demostrar Bioequivalencia entre el pro-ducto con la nueva tecnología (ProductoTest) y el producto con que se demostró laeficacia y seguridad (Producto deReferencia). Asimismo, cabe destacar, que elcambio de sitio de elaboración es un puntocrítico para la bioequivalencia.
Para establecer la bioequivalencia, exis-ten criterios bien definidos. La OPS/OMS(1999) establece que es la "serie de normas yprocedimientos estadísticos cuyo empleopermite decidir si dos productos medicamen-tosos muestran similar biodisponibilidad,siendo uno de ellos el producto medicamen-toso de referencia. Según la Administraciónde Alimentos y Medicamentos (FDA) esta-dounidense, el producto de prueba, comoregla general, no debe diferir del producto dereferencia en más de un 20% en relación alos parámetros de biodisponibilidad, porejemplo, área bajo la curva, concentraciónmáxima, tiempo para alcanzar la concentra-ción máxima, etc.".
ETAPA ESTADÍSTICA:
Todo estudio de bioequivalencia, atravie-sa por tres etapas: clínica (internación de losvoluntarios, extracción de muestras, contro-les), bioanalítica (análisis de las muestras) yestadística (evaluación estadística de losresultados).
La etapa estadística es sumamente críticapues en ella se decide si existe o no bioequi-valencia. El análisis estadístico debe seguiruna metodología, que en líneas generales esla siguiente:
a) Estadística descriptiva (descriptores detendencia central y de dispersión) de lasdeterminaciones realizadas y de los paráme-tros obtenidos (AUC0-t, AUC0-Infinito yCmáx).
b) Análisis de variancia (ANOVA) demás de una vía, teniendo en cuenta la fuentesde variación sujetos, secuencias, períodos ytratamientos, ya que el diseño más frecuente-mente utilizado es es el de dos secuencias,dos períodos, cruzado, balanceado (cadasecuencia debe estar compuesta por el mismonúmero de voluntarios). El ANOVA no deci-de sobre bioequivalencia, ya que tutea laHipótesis Nula de igualdad de medias.
c) Análisis de Bioequivalencia: mediantela construcción del Intervalo de Confianza90% de la Razón de Medias: Media T /Media R (Media de Cmáx y AUC, luego dela transformación logarítmica natural). EsteIntervalo de Confianza para Cmáx y paraambas AUC, debe estar entre 0,80 - 1,25.
d) Análisis de Bioequivalencia mediantela utilización de dos test unilaterales (dostests de una cola) para rechazar la HipótesisNula de Bioinequivalencia, empleando, porejemplo el Test t de Schuirman.
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La Farmacocinética es entendida como la BIOEQUIVALENCIA, es decir, el estudio de los procesos a los que es sometido un principio activo desde el momento en que ingresa al organismo. En síntesis, lafarmacocinética es el estudio cuantitativo de las relaciones diferenciales entre tiempo y concentración.
ADMINISTRACION NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICA A.N.M.A.T.
3ºPARTE
La ANMAT y la bioequivalencia
