Darwin

6 0 ciencia abril-junio de 2015

Humberto Lanz Mendoza y Salvador Hernndez Martneznnnnnnn

Y DARWIN tena raznLa evolucin del

sistema inmunitarioT o d o s t e n e m o s u n a i d e a d e l f u n c i o n a m i e n t o d e l s i s t e m a i n -

m u n i t a r i o y a l i g u a l q u e o c u r r e c o n o t r o s s i s t e m a s f i s i o l g i c o s

d e l s e r h u m a n o , p e n s a m o s q u e s t e s i e m p r e h a e x i s t i d o . S i n

e m b a r g o , g r a c i a s a l o s e s t u d i o s d e D a r w i n y a d i v e r s a s t c n i c a s

d e b i o l o g a m o l e c u l a r h o y s a b e m o s q u e t o d o s l o s o r g a n i s m o s

v i v i e n t e s t e n e m o s u n a n c e s t r o c o m n . E s t o o c u r r e t a m b i n

c o n e l s i s t e m a i n m u n i t a r i o , e l c u a l h a e v o l u c i o n a d o a t r a v s

d e l t i e m p o .

Y Darwin tena razn La evolucin del sistema inmunitario

abril-junio de 2015 ciencia 6 1

La secuenciacin del genoma humano nos demos-tr que tenemos mucho en comn con otros or-ganismos, y cuando los cientficos se dieron a la tarea de estudiar algunos genes de la respuesta

inmunitaria se dieron cuenta de la enorme similitud de la nuestra con la de otras especies. Es difcil pen-sar que un insecto o cualquier otro invertebrado pre-sente un sistema inmune, pero en los ltimos aos los cientficos han descubierto aspectos fascinantes de la evolucin de este sistema. Un ejemplo muy interesante lo encontramos en el insecto que transmite el dengue, el mosquito Aedes aegypti. El dengue es adquirido por

ste despus de alimentarse de una persona infectada con el virus que causa dicho mal. El mosquito sufre con la presencia del virus y trata de eliminarlo utilizando sus sistemas de defensa. Resulta increble que un insec-to tan pequeo pueda tener un sistema inmunitario.

La investigacin sobre el origen y evolucin del sistema inmunitario va en aumento y diversos grupos de cientficos de todo el mundo nos han demostrado que Darwin tena razn El sistema inmunitario tiene un origen muy antiguo y comn a muchos organismos. Despus de la secuenciacin del genoma humano, los cientficos se dieron cuenta de que para la complejidad del ser humano el nmero de genes que tenemos es muy reducido (aproximadamente 25 000). Muchos de

estos genes los compartimos con otras especies. El sistema inmunitario es un fiel reflejo de estos cambios y nuestro genoma guarda informacin

de la historia de nuestro sistema inmunitario. El sistema inmunitario es fundamental para

la adaptacin de todos los seres vivos al ambiente. Sin embargo, no imaginamos que organismos tan di-ferentes como corales, esponjas, insectos o tiburones tengan un sistema de defensa contra infecciones o ataques de patgenos. La rama de la inmunologa que estudia el origen y evolucin del sistema inmunitario se llama inmunologa comparada y su propsito es de-

terminar qu es lo general de la respuesta inmunitaria y qu es especfico de cada especie. Un ejemplo son los anticuerpos.

Es muy conocido que son muy importantes en la defensa contra patgenos; sin embargo, los anticuer-pos aparecen muy tardamente en la evolucin y slo a partir de los vertebrados. Los invertebrados no tienen anticuerpos y han sobrevivido por millones de aos,

lo que subraya la importancia de conocer la respuesta inmunitaria desde una pers-pectiva evolutiva. Pero, cules fueron

los principales pasos en la evolucin de la respuesta inmunitaria?

El in ic io: reconocer lo propio y lo extraoUn rasgo fundamental de cualquier organismo es que

siempre intentar preservar intacta su individualidad.

Inmunologa


El sistema inmunitario reconoce las diferencias entre lo propio y lo no propio en su intento de mantener un medio interno equilibrado. El concepto de s mis-mo est vinculado al concepto de identidad biolgica. Todos los organismos, desde bacterias hasta animales superiores, poseen sistemas de reconocimiento para de-terminar la identidad de patgenos o de clulas no pro-pias. Ahora podemos describir muchos de los mecanis-mos alternativos de reconocimiento inmune que han surgido en diversos puntos de la evolucin. Asimismo, los organismos han desarrollado diversas molculas que pueden reconocer protenas, lpidos y carbohidratos en un gran nmero de patgenos. Los vertebrados llega-ron a desarrollar molculas con enorme especificidad, como los anticuerpos.

Activacin de la respuesta inmunitar ia y los mecanismos efectores Una vez que el sistema inmunitario reconoce una

molcula extraa, se activa la respuesta inmune. Todos los organismos pluricelulares han desarrollado estrategias para comunicar la presencia de patgenos o molculas extraas a diferentes clulas y tejidos del sistema inmunitario y activar as los mecanismos de defensa. Durante la evolucin se establecieron estrate-gias basadas en cascadas proteolticas que consisten en una serie de reacciones enzimticas que van acti-vando la produccin y liberacin de protenas para la defensa, promoviendo la inflamacin. Dos ejemplos muy interesantes son la cascada del complemento de los vertebrados y el sistema de la fenoloxidasa de los invertebrados, como se ver ms adelante. El comple-mento es una cascada donde una protena se activa por la accin de una enzima y esta protena a su vez acti-va a otras protenas. Esta estrategia ha tenido mucho xito en la evolucin del sistema inmunitario, pues ha permitido que la respuesta inmune no slo se active, sino que tambin se amplifique. Finalmente, la acti-vacin del sistema produce molculas reguladoras de la respuesta inmune celular y humoral, y tambin la activacin de los mecanismos efectores que eliminan a los patgenos.

Los mecanismos efectores son muy diversos y de-penden de las adaptaciones de los organismos a su am-

biente y de la presencia de diversos microorganismos. Sin embargo, es muy interesante que existen mecanis-mos que se han preservado a travs de la evolucin; entre ellos encontramos la fagocitosis, la citotoxicidad, los pptidos antimicrobianos y las especies reactivas del oxgeno y de nitrgeno. Estos mecanismos se en-cuentran ampliamente distribuidos en todos los grupos de invertebrados y vertebrados, y se caracterizan por actuar rpidamente y no requerir de una gran maqui-naria sinttica para su produccin.

Generacin de diversidad en receptoresHace aproximadamente 40 millones de aos, du-

rante el periodo Cmbrico, en los vertebrados se desa-rroll la capacidad de diversificacin de los receptores de los antgenos de la respuesta adaptativa. Trabajos recientes han demostrado que los vertebrados sin man-dbula (las lampreas) poseen linfocitos que expresan receptores de antgeno somticamente diversificados que contienen repetidos ricos en leucina, llamados re-ceptores variables de linfocitos (vlr), y que el tipo de vlr expresado es especfico para el linaje de linfocitos. El resto de los vertebrados desarroll mecanismos para generar diversidad que dependen de la recombinacin de los genes vdi y la presencia de rag 1 y rag 2.

Otro grupo de molculas que aparece exclusivamen-te en vertebrados es el complejo principal de histocom-patibilidad (mhc). El mhc es una familia multignica que ha surgido a travs de una recurrente expansin y contraccin de los genes. Este sistema contiene ge-nes que codifican para protenas involucradas con la presentacin de antgenos. El origen y evolucin del mhc contina bajo una intensa investigacin. Una hi-ptesis muy interesante es la llamada duplicacin de bloques; es decir, duplicaciones a gran escala de frag-mentos del genoma. Segn esta hiptesis, ciertas regio-nes mhc fueron producidas desde una regin ancestral comn por duplicacin.

Estas duplicaciones genmicas a gran escala tienen un gran potencial para la generacin de procesos evo-lutivos; por ejemplo, que copias redundantes de un gen permitiran la presencia de una gran cantidad de du-plicados del gen para la adquisicin de nuevas funcio-nes. Esto probablemente promovi la evolucin de los



vertebrados y la aparicin de muchos genes del sistema inmune adaptativo de los mamferos.

Memoria inmunolgica Los vertebrados han desarrollado la capacidad para

recordar al antgeno o patgeno con el que han tenido contacto. Cuando el sistema inmunitario lo vuelve a encontrar responde ms rpido y de manera ms efi-ciente. Esta capacidad se encuentra guardada en los linfocitos de memoria y por mucho tiempo se pens que slo los vertebrados, y particularmente los mam-feros, la tenan. Sin embargo, informacin reciente indica que muchos invertebrados presentan mecanis-mos alternativos para generar memoria inmune. En diversas especies de insectos se ha demostrado que el contacto con un antgeno es capaz de generar memoria inmune contra ste con cierto grado de especificidad. Actualmente se investiga el mecanismo molecular y las bases genticas de esta memoria para establecer su origen filogentico.

Cmo se han distr ibuido las caracte-r st icas de la respuesta inmunitar ia en e l re ino animal?

B a r r e r a s f s i c o - q u m i c a sLas barreras fsico-qumicas se consideran un

mecanismo de defensa porque su funcin primordial es la de impedir la entrada de posibles patgenos que puedan alterar la integridad del organismo. En los invertebrados son muy variadas y podemos encontrar desde barreras muy consistentes como el exoesqueleto de quitina de los artrpodos (insectos, crust-ceos, etc.), hasta otras gelatinosas como las se-creciones mucosas de los moluscos (almejas, babosas, etc.). Adicionalmente, en los insectos hematfagos existe un revestimiento en el tubo digestivo (intesti-no) llamado membrana peritrfica (saco formado de quitina, protenas y proteoglicanos) que protege a las clulas del intestino del contacto directo con la comi-da y los patgenos. Los patgenos que logran atravesar


Inmunologa


estas primeras barreras se enfrentarn a una segunda barrera: el sistema inmunitario.

R e s p u e s t a i n m u n i t a r i a La respuesta inmunitaria de los invertebrados est for-mada por dos componentes claramente definidos: el celular, representado por clulas fagocticas (equiva-lentes a los macrfagos en vertebrados), y componen-tes solubles o humorales, representados principalmente por pptidos antimicrobianos (equivalentes a los pre-sentes en vertebrados).

La respuesta inmunitaria da comienzo cuando mol-culas del patgeno son detectadas y reconocidas como no propias. El reconocimiento est dado por los recep-tores de reconocimiento de patrones o moldes (prr, por sus siglas en ingls), los cuales se unen a patrones moleculares asociados a patgenos (pamp, por sus siglas en ingls). Los prr ms estudiados son las protenas de reconocimiento a peptidoglicano de bacterias Gram (+) y las protenas de reconocimiento a bacte-

rias Gram (). Estos prr activan vas de sealizacin celular involucradas en la produccin de pptidos anti-microbianos (respuesta humoral). Otro tipo de prr que tienen la funcin de reconocer pamp son las opsoninas (molculas que facilitan el proceso de fagocitosis); en insectos se han identificado por lo menos dos tipos, las que presentan dominios tio-ester (tep) y las que son ricas en leucinas (lrim). Cabe sealar que el tep1 se adhiere a la superficie de bacterias Gram negativas y Gram positivas marcndolas para ser fagocitadas, y que tiene caractersticas similares a los factores del complemento de vertebrados C3, C4 y C5 y 2-macro-globulinas. Despus del reconocimiento del patgeno, se activan las respuestas humoral y celular.

R e s p u e s t a i n m u n i t a r i a c e l u l a rLa respuesta inmunitaria celular es una de las principales defensas para controlar una infeccin; est me-diada por clulas que se encuentran en la circulacin sangunea o ligadas a los tejidos. En los invertebrados estas clulas reciben el nombre de hemocitos o celo-mocitos, los cuales cumplen funciones muy parecidas a las del macrfago de los mamferos y adems son res-ponsables de llevar a cabo procesos de fagocitosis, no-dulacin, encapsulacin e incluso sntesis de pptidos antimicrobianos.

F a g o c i t o s i s El trabajo histrico de Elie Metchnikoff a finales del siglo xix marc una pauta en el conocimiento de la respuesta inmunitaria celular. Metchnikoff demostr la importancia de las clulas sanguneas para eliminar microorganismos invasores. Realiz sus primeros estu-dios en invertebrados y destacan en particular los que hizo con larvas de estrella de mar. l logr introducir una espina de rosal en la cavidad del cuerpo de la larva y observ que la espina era atacada por clulas mvi-les que la cubran. Posteriormente determin que estas clulas se encontraban en prcticamente todos los or-ganismos y tenan capacidad fagoctica. La fagocitosis es un mecanismo primordial mediante el cual los or-ganismos de todo el reino animal se defienden contra patgenos. El mecanismo fagoctico de estas clulas es similar al de los macrfagos de los vertebrados, ya que presentan procesos como quimiotaxis (aproximacin



al patgeno), adherencia (reconocimiento y contacto celular), ingestin (formacin de un fagosoma) y diges-tin (activacin de hidrolasas lisosomales).

N d u l o s y e n c a p s u l a c i n Los hemocitos/celomocitos tambin participan en la formacin de ndulos y en la encapsulacin de pa-tgenos. Estos procesos ocurren cuando la capacidad fagoctica se ve superada por encontrarse los pat-genos en gran cantidad (ndulos) o si su tamao es grande (cpsulas); los hemocitos/celomocitos rodean a los patgenos para impedir su diseminacin. En ambos casos se forma una envoltura uni o multicelular, con los patgenos secuestrados en su interior (similar a los granulomas de los vertebrados) y con frecuencia con depsitos de melanina. Esta melanina se genera tras la activacin de la cascada de la profenoloxidasa y durante su sntesis se produce gran cantidad de especies reactivas de oxgeno, las cuales son altamente txicas para los patgenos. As, podemos encontrar ndulos y cpsulas nicamente celulares, celulares-me-lanticas y acelulares (cpsulas formadas nicamente por melanina).

Un hecho muy interesante es que en algunos in-vertebrados (como los anlidos, nemertinos, equino-dermos y tunicados) se han descrito clulas que proli-feran en respuesta a diversos antgenos. Se pens que tal vez estas clulas pudieron dar origen a los linfocitos, pero lo cierto es que aparecieron con sus mltiples funciones hasta los vertebrados. Adicionalmente, se han encontrado clulas con capacidad citotxica que reac-cionan contra clulas tumorales y requieren del con-tacto clula-clula; este proceso se asemeja mucho a la citotoxicidad que producen las clulas nk (natural killer) de vertebrados.

Respuesta inmunitar ia humoral La respuesta inmunitaria humoral est represen-

tada por factores solubles constitutivos e inducibles, entre ellos las lisozimas, las lectinas, el xido ntrico, las especies reactivas de oxgeno y la actividad del sis-tema de la fenoloxidasa, los cuales se encuentran en la hemolinfa o tejidos y pueden llegar a ser amplificados despus de un estmulo microbiano.

Los invertebrados presentan factores solubles (hu-morales) y sustancias producidas en su mayora por los hemocitos/celomocitos, como las opsoninas (que facilitan el proceso de fagocitosis y son similares a las protenas de fase aguda como la protena C reactiva), aglutininas (molculas con capacidad aglutinante como las lectinas), molculas con actividad ltica directa (hemolisinas o diversas enzimas) y factores similares a las citocinas de vertebrados. En diversos invertebrados se han caracterizado pptidos con funcin antimicro-biana o antifngica, que en forma general se conocen como pptidos antimicrobianos. stos se encuentran distribuidos en todos los grupos de animales e inclu-so en plantas, y muchos se han estudiado de manera detallada en insectos. Los produce principalmente el cuerpo graso; sin embargo, bajo situaciones especficas, tambin otros tejidos como el intestino, los tbulos de Malphigio, la epidermis y los hemocitos participan en la produccin de estos factores. La sntesis y liberacin de pptidos antimicrobianos es uno de los mecanismos de defensa utilizado por los insectos contra mi-croorganismos patgenos. Dentro de las primeras horas despus de una infeccin con bacterias, los insectos sintetizan pptidos antibacterianos, producidos en el cuerpo graso, que se acumulan en la hemolinfa. En la mayora de los casos la accin de estos pptidos se ejerce a travs de un mecanismo similar al de los detergentes, lo que daa la integridad de la membrana celular.

Entre las molculas con actividad ltica directa se conoce la lisozima en moluscos, insectos y equinoder-mos (hidroliza enlaces entre el cido N-acetilneuram-nico y la N-acetil glucosamina de la pared bacteriana), y sta es la misma que se encuentra presente en las lgrimas que producen nuestros ojos. En varios inver-tebrados se han descrito molculas de la familia de las pentraxinas, que son similares a la protena C reacti-va y constituyen un sistema de reconocimiento muy antiguo; son molculas muy conservadas en la escala filogentica. Estas protenas reconocen molculas de la superficie celular y pueden interactuar con componen-tes del complemento y con otras molculas inmuno-rreguladoras, de forma semejante a como lo hacen los anticuerpos de los vertebrados.

En relacin a molculas con caractersticas similares a las citocinas de los vertebrados, en insectos, anlidos,

Inmunologa


equinodermos y tunicados se han encontrado molculas parecidas (funcionalmente) a las citocinas il-1 y tnf de vertebrados. La il-1 de invertebrados, adems de compartir funciones con la de vertebrados (estimu-lacin de la proliferacin de timocitos murinos), es- timula la fagocitosis de los hemocitos y participa en la formacin de ndulos y encapsulacin (favoreciendo la adhesin y agregacin de los hemocitos).

El origen de los anticuerpos sigue siendo un tema muy interesante de investigacin y aunque tenemos evidencias de que sus estructuras bsicas (dominios) ya se encuentran desde los invertebrados, es cierto que nos faltan ms elementos para determinar cmo fue el origen de estas importantes molculas. Lo que est claro es que desde los peces hasta los mamferos nos vamos a encontrar que estas molculas cumplen total-mente sus funciones en la respuesta inmunitaria.

Perspectivas El estudio del origen y evolucin de la respuesta

inmunitaria se encuentra en pleno desarrollo. Todava quedan muchas preguntas por resolver, pero conforme pase el tiempo y tengamos nuevas evidencias podre-mos entender de manera ms clara el origen del sis-tema inmune. En un futuro cercano, la combinacin de estrategias celulares, moleculares y de las ciencias genmicas nos proporcionar informacin de cmo evolucion nuestro sistema inmunitario.

Humberto Lanz Mendoza es bilogo por la Universidad Nacio-

nal Autnoma de Mxico (unam). Realiz sus estudios de maestra y

doctorado en Inmunologa en el Departamento de Inmunologa de

la Escuela Nacional de Ciencias Biolgicas del Instituto Politcnico

Nacional. Realiz estancias posdoctorales en la Universidad de Es-

tocolmo, Suecia, en la Escuela Politcnica de Zrich, Suiza, y en el

Centro de Investigacin de Insectos de la Universidad de Arizona.

Pertenece al Sistema Nacional de Investigadores (nivel II). Cuenta

con ms de 70 publicaciones en revistas con arbitraje internacional

y ha recibido diversos premios nacionales. Su rea de investigacin

es la respuesta inmunitaria en insectos y la evolucin y filogenia de

la respuesta inmunitaria. Actualmente es director del rea de Infec-

cin e Inmunidad del Centro de Investigacin sobre Enfermedades

Infecciosas del Instituto Nacional de Salud Pblica.

[email protected]

Salvador Hernndez-Martnez es bilogo por la unam , realiz

sus estudios de posgrado sobre la respuesta inmune de mosquitos

en el Centro de Investigacin y de Estudios Avanzados del Instituto

Politcnico Nacional. Ha realizado estudios de la respuesta inmune

de mosquitos contra parsitos de la malaria, as como del sistema

neuroendocrino de mosquitos. A la fecha cuenta con 27 publica-

ciones de arbitraje internacional, y fue acreedor al Premio Von

Behring-Kitasato al mejor trabajo de Inmunologa 2007, otorgado

por la Academia Nacional de Medicina. Su inters se centra en la

respuesta inmune, fisiologa y biologa celular y molecular de vec-

tores. Actualmente es investigador del Centro de Investigaciones

Sobre Enfermedades Infecciosas del Instituto Nacional de Salud

Pblica, Investigador Nacional (nivel I) y miembro honorfico del

Sistema Estatal de Investigadores (Morelos).

[email protected]

Lecturas recomendadasCooper, E. L. (1981), Immunity in Invertebrates, CRC

Critical Reviews in Immunology, 2:1-32.Irazoqui, J. E., J. M. Urbach y F. M. Ausubel (2010), Evo-

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Iwanaga, S. y B. L. Lee (2005), Recent Advances in the Innate Immunity of Invertebrate Animals, Journal of Biochemistry and Molecular Biology, 38:128-150.

Schmid-Hempel, P. (2005), Evolutionary ecology of in-sect immune defenses, Annual Review Entomology, 50:529-551.

Sderhll, K. (2010), Advances in Experimental Medicine and Biology. Invertebrate Immunity, Landes Bioscience and Springer Science+Business Media, LLC., p. 316.

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