EL SANOTROL ASOCIAtttQ A LA ESTREPTOMICINA EN EL TRATAMIENTODE LA TUBERCULOSIS

Poc el Dr. PA FRIGID OLIVOS

(Hospital L, Calvo Mackenna. CIS nic.i Pediatrics del Prof. A- Arizt ia) .

Las experiendas in vitro e in vivocon la estreptomicina confirmaron losresultados sobre la capacidad bacterios-tatica de esta substancia contra el bacilode Koch. Sin embargo, a medida que laoxperiencia clinica se hizo mas amplia,se fue afirmando la impresion, que sibien la terapeutica estreptomidnica pc-dia proporcionar enormes satisfaccionesen la tuberculosis, no era eficaz en todaslas formas- de esta enfermedad.

D.'versas investigaciones ban mostradoque la razon de esta ineficada reside onque esta substancia antibiotka no cumplesiompre las condiciones fisico-quimicasnecosarias para una accion util sobre unfoco tuberculoso, Estas causas puedensmtetizarse en:

1) Influencia del PH1 2 7. Esta perfec-tamente comprobado que la actividad_dela estreptomicina varia con las concen-traciones de Hidrogeniones del medio, ental forma, que necesita un meclio alcali-Uo para su accion bacteriostatica. Ahorabien, todo proceso mflamatorio, y tal e?la condidon en la lesion tuberculosa, tieneun PH acido, lo que reduce su efectivi-dad.

2} Presencia de materia lipoidea en laslesiones1 2 7. La estreptomicina es unasubstancia soluble en agua e insoluble enlip.dos. Es sabido que las lesiones caseo-sas tienen un alto contenido lipidico endonde la estreptomicina podra difundirsolo escasamonte, y aun difundiendo, al

no solubilizar dificilmente se pondra encontacto con los b?cilos.

3) A la no existenda de vasos en al-gunas lesiones1 7. Parece ser necesaria lapresenda y el estado normal de capila-res y demas vasos para que la estreptomi-cina llegue en la cantidad necesaria paraactuar sobre el bacilo de Koch. La faltade vasos en bs lesiones caseosas, podriaexplicar la ineficada de la droga en esteproceso.

Agreguemos, ademas, confirmacionesde que la actividad 'bacteriostatica de laestreptomicina baja a medida que aumen-ta el numero de bacilos en las lesiones1 T

y la diferencia en la distribucion de estasubstancia en los tejidos1 ° 7 8.. de tal mo-do que alcanza "niveles apreciables en elriiion, medianos en el pulmon, escasos enel liquido cefalo raquideo y nulos en,elcerebro e higado, explicando el nivel de-creciente en estos otganos su menor efec-tividad.

Por ultimo, y mas importante que la*causas anteriores, parece ser el de la re-sistencia adqulrida del bacilo de Kochpara la estreptomicina1 4 G 7, hecho com-probado por innumerables investigadoresen experlmentaciones in vitro e in vivo.En el momento actual y con la experieu-cia recogida, puede expresarse que la ro-sistencia aparece, por lo menos, en 2/3de los pacientes y en un plazo de ma« omonos 4 meses. Concordante con estemodo de pensar esta el hecho de encon-trar bacilos resistentes en pacientes que

20 SANIPHROL1 ASOCIADO A LA ESTREtPTQMICINA. Patricio OHvos

hau sufrido la extension de su enferme-dad durante las ultim?s fases del trata-miento y la persistenda o extension doalgunos focos cuando se intenta una se-gunda cura.

De aqui el interes de buscar substan-cias de capacldad antiblotica sobre ej ba-cilo de Koch, y que asociadas a la estrep-tomicina, aumenten su/ efecto antimicro-biano, ya sea por sumacion o potenciacionde accion,

Entre estas substancias, son numerosaslas comunicaciones que relatan la accionbacteriostatica in vitro e in vivo sobreel bacilo de Koch del PAS, como.tambiendel exito. clinico obten'do con este agen-te, en diversas formas de tuberculosis.

Este PAS fue tambien sintetiz?do enChile por el Institute Sanitas, con elnombre de SanipiroL A fines del ano 46y en el 47 fue usado en el servicio deBroncopulmonares del Hospital del Sal-vador en algunos casos de tuberculosis,sin exito aparente1. Posterior mente, eneste ano, fue comunic2do a la SociedadMedica por Arturo Rodriguez1, un casode tuberculosis aguda pulmonar cavitaria,tratada previamente solo con estreptomi-cina, sin resolucion de las lesiones casec-s?s pulmonares, y que asociada con elsanipirol, ,produjo un exito rotundo. Fueprecisamente a raiz de esta publicacionque se decidio usarlo en nuestros enfer-mos tuberculoses, y de cuyos resultadosqueremos dar cuenta.

Brevemente, antes de relatar nuestracasuistica, expondremos la, revision bi-bliografica que hemos hecho sobre elPAS. En el ano 1940, un bioquimicoamericano, F. Berheim7 9 10, demostroque el acido salicilico y benzoico, especi-ficamente estimulaban la respiracion delbacilo tuberculoso, y un hecho paradoji-co, probabzn detener con cierta intensi-dad el credmiento de este germen. Par-tiendo de estas observaciones, Lehmann9

planeo el introducir o cambiar diferentesgrupos quimicos en la molecula dc acidosalicilico, obteniendo, de esta manera, al-rededor de sesent? derivados, y de entreestos, el PAS probo ser el de mayor ca-

pacidad bacteriostatica para el .bacilo deKoch. Conocida la estructura del PAS,el segundo paso era ,pesquisar a que gru-pos quimicos de la estructura de estadroga estaba conectado el efecto bacte-riostatico y ver si habia posibilidad even-tual de obtener substancias aun mas acti~vas por alteracion de su configuracionquimica, por desplazamiento o remocionde alguno de los ties grupos del PAS:carboxilo - hidroxil - amino.

Revisando la figura N^ 1 puede facil-mente comprenderse que el grupo (O H)hidroxilo, despb za su mayor efectobacteriostatico en posiclon 2 (orto), osea, como vecino inmediato del gnipocarboxilo, mientras que el grupo aminohace lo mismo, siempre que este colocadolo mas distante del grupo carboxilo, (Po-sicion 4) . Teorlcamente se penso que elacido 4 amino 2 hidroxibenzoico mos-traria el mejor efecto frenador. Fue exac-t^mente lo que sucedio (figura N9 2) yque cualquier cambio en la posicion delos grupos antes mencionados, reduciaapreciablemente su actividad. Por ulti-mo, cualquier reemplazo del grupo car-boxilo disminuia y hasta hacia desapa-recer su actividad. Esto significa que laactividad bacteriostatica del PAS estaespecificamonte ligada a la de su confi-guracion quimica.

En esta relacion hemos dejado senta-do que el PAS tiene una accion bacte-riostatica, lo que significa que es inca-paz de matar al bacterio, pudiendo solodetener su crecimiento. Ocurre entoncesque deja 2 las defensas organicas el tra-bajo de destruir los germenes, Esto sig-nifica, a su vez, que solamente un efec-to leve puede esperarse en pacientes gra-vemente enfermos, y ,por otra parte, queel tratamiento con esta droga debe ini-.ciarse en las primeras fases de la enfer-medad, antes del posible agotamiento dcla capacidad defenslva del organismo.

Titulacion.— El metodo usado para lasdeterminaciones cuantltativas del PASseguido por Alin y col.2, se basa ©n losmismos principios y fundamentos que elempleado en los sulfaderlvados. En efec-

SANIPIROL ASOCIADO A LA ESTREPTQMICINA. Patricio OHv is 21

to, el reactivo de Erlich (dimetilamino-benzaldoido) forma con el grupo aminodel PAS una reaccion del color amari-llo. Por su parte, autores americanos11,basados en que es una substancia alta-mente fluorescente, lo determinan por unrnetodo espectrofotometrico.

Absorcion, distribucion y excredon delPAS11 12. En este capitulo trataremos dosintetizar lo fundamental sobre su far-macologia, estudiando:

Concentracion en sangre. — Para es-tas determinaciones, Alin y col. ban usa-do muestras de sangre capilar obtenidade los dedos. Posteriormcnte tomaro^isangre de la vena cubital y comparadoscon controles de sangre capilar, ban da-do concentraciones sangumeas sensible-mentc iguales para ambos metodos. Engeneral, cualquiera que sea la via deadministracion, intravenosa, intramuscu-lar o via oral> la curva de distribucion enla sangre es la misma, de tal modo queen mas o menos quince minutos, 70 %del compuesto esta presents en el plas-ma, para disminuir hasta casi desaparecera las cuatro boras. Esta velocidad deexcrecion'sugiere la necesidad para man-tener un nivel sanguineo util, que la ad-ministracion del preparado se haga cadacuatro boras. Lehman9, con dosis de ca-torce gramos dados en forma fracciona-da al ser humano, obtiene concentra-ciones entre 3 y 6 mg. por ciento en for-ma constante en la mayor parte del dia.

Distribucion. — El PAS penetra soloescasamente en el globulo rojo. La dis-tribucion solo se conoce por la experi-mentacion animal en ratas11, a bs queda ban" 200 mg. de PAS por kilo de peso,siendo sacrificadas por grupos, inmedia-tamonte, y luego a los 15 minutos 2 y4 horas, Los resultados indican que lasmas altas concentraciones se obtienen enlos rinones luego en los pulmones e bi-gado. Estos niveles cayeron rapidamentey a las cuatro horas practicamente no sepudo determinar presencia de PAS enningun tejido, excepto el tubo gastroin-testinal, indicando que no se produce al-macenamiento de la droga.

Alin y col. citan un paciente en quela concentracion de PAS en el exudadopleural fue casi la misma que presentabuen la sangre. En otro enfermo encontra-ron en el liquido cefalo raquideo, un niveldel 40 a 60 % del que teiiia en la sangre.

Excrecion. — Se hace principalmentepor la via urinaria. Estudios experi-mentales en la especie humana, ratas yperros, certifican que alrededor del 80%de la dosis total administrada puede serpesquisada en la orina dentro de 10 ho-ras despues de la administracion. Alin yErdei encuentran en la orina concentra-ciones de 500 a 900 mg. por 100 cc. deorina. El hecho de encontrar esta altaconcentracion urinaria sugiere su empleoen casos dc tuberculosis renal.

En la especie humana, el PAS es eli-mina<lo en su mayor parte en forma con-jugada (acetilada). Este hecho puedeser de la mayor importancia, porque seha encontrado que el PAS es casi inso-luble en acido y su solubilidad crece amedida que el PH tambien sube. Con elobjeto de disminuir al maximo los ries-gos de una posible crlstaluria y conse-cuente dano renal en los pacientes tu-berculosos que van a recibir altas dosisdel PAS por un largo periodo, parece sa-bio administrar el compuesto en formado sal sodica, o con cantidades convenien-tes de bicarbonato de sodio.

Toxicidad. — Despues de revisar losefectos producidos sobre los animates deexperimentacion, necesariamente hay queconcluir que es una substancia no toxicapara las ratas y conejos. Lehman0, ensus experiencias, relata un efecto toxicopara los cuyes y consistentes en sinto-mas y signos semejantes a una avitami-nosis B. Experiencias posteriores deFeldman (citado por Erdei), adminis-trando tambien a cuyes el PAS por espa-cio de 112 dias, no observo efecto toxicoalguno. La causa de estas contradiccio-nes esta en que la sintesis del productoes muy dificil y las tecnicas muy distin-tas1, lo que hace posible que la toxicidadse deba a impurezas de algun preparado.

22 SANIPIROl, ASOCIADO A- LA BSTRBPTOMICINA. — Pa.tricio_ Olivos

Respecto a la toxicidad en la especiehumana, Alin y col.12, en 11 enfermosque trataron con dosis de 14 g. al dia ypor espacio de 1 a 6 meses, y en los queestudiaron eventuales efectos toxicos so-bre la sangre, organos hematopoyeticos,higado y rifiones, relatan uu -caso conreaction de Takata Ara positiva, y bajaexcretion on la prueba de acido hipurico.En este paciente se hizo una biopsia he-patica, comprobando el estudio macro ymicroscopico una estructura normal. Otropaciente, con una diseminacion agudahematogena pulmonar y que recibio elproducto solo por algunos dias, se en-contro en la autopsia un purpura cere-bral, asi como alteraciones degenerati-vas en higado y rinones, lesiones inter-pretadas mas bien como de causa toxi-infccciosa, pero tal vez debidas al m<3-dicamento. Este mismo autor, en susobservaciones relata como un signo fre-cuente el que algunos pacientes tienen laexpulsion de una a dos deposiciones aldia.

Lehmann9 y Dempsey15 encuentrantambien signos digestives, tales como vo-mitos, los que atribuyen a irritation gas-trica por el producto. Mas tarde, Leh-mann, usando otro preparado, observaque ya no tienen vomitos, concluyendoque el efecto pudo deberse a impurezasdel primer preparado.

Uso clTnico del PAS en la tuberculo-sis. — Los cstudiqs sobre el uso clinicodel PAS han sido principalmente hechosen los paises nordicos e Inglatcrra, sien-do una cxperiencia bastante reducida, yaque declaran que siendo una substanciade dificil sintesis, no han podi'do contarcon cantidades suficientes de la drogapara un ensayo clinico mas amplio.

Erdei14 trata 6 pacientes con formas detuberculosis exudativa, a los que admi-nistra la sal sodica del PAS en solucio'ial 30 %, dando una dosis diaria de 12 g.repartidcs cada, 3 horas, suspendiendouna dosis en la noche. Con el trail-miento logra una espectacular mejoriadel estado general ya apreciable al ter-cer dia. El numero de bacilos en el des-

garro disminuyo ripidamoiite y un in-lento de cultivar estos bacilos fue negati-ve. Los niveles sanguineos que obtuvofueron de 2 a 5 mg, por 100 ml. en lasangre y de 500 mg. por 100 ml. en iaorina. En el hemogr'ama encontro unamonocltosis de alrodedor de 16 %, y unavez suspendido el tratamiento, la propor-cion bajo a 6 %.

Dempscy y col.211 usan por via gene-ral, dosis de 80 a 140 g. en la semana.obteniendo ccnceutraciones de 10 mg.por 100 ml.; para inyeccion intrapleu-ral usan soluciones al 10 % y por viaIntratecal 0.5 g. en solution al 5 %, siaobservar reacciones secuudarias.

Para su casulstlca eligieron casos de tu-berculosis pulmonar (batiloscopia positi-va) y que progresaron en un periodo dopor lo menos 2 meses, antes de iniciarla medicacion. Los resultados pueden re-sumirse en: desaparicion en pocos dias dela fiebre y rapida baja de la velocidad desedimentacion. Mas lentamente, en po-cas semanas, bajaba el pulso, subian depeso, disminuia la cantidad de desgarrocon reduccion del numero de bacilos, losque cambiaban de aspecto, haciendosegranulares. Las radiografias mostrabandisminucion de las lesiones radlologicas,en especial de cavernas.

Presentan estos mismos autores un casode tuberculosis renal unilateral, con cu-ration, en que los bacilos desaparecierona los 12 dias y la orina se hizo normalen 11 semanas. Por ultimo, relatan 9casos de empiema tuberculoso, uno confistula broncopulmonar, otro con fistulaa la pared costal, tratados en forma lo-cal con resultados llamativos y rapidos.

Lehmann10 presonta 2 casos, uno condiseminacion y otro con derrame pleuralbilateral, en que el cultivo para Kochen el liquido pleural fue positive, obte-niendo con el uso del PAS mejoria delestado general, descenso de la fiebre ysedimentacion, buen progreso de peso.Como puede apreciarse en log ensayosclmicos de los autores recien citados, seobtiene exito con el uso exclusive d-3lPAS, diferente a lo que relata Ar-

SANIPIROL ASCCIA'DO A LA ESTREPTOMICINA. Patricio OUvos 23

turo Rodriguez en la Revista Medi-ca de Chile1, en quo dice no habc rtenido ningiin resultado con el sanipirolen algunos casos tratados en el Serviciode Broncopulmonares del Hospital Sal-vador. En nuestro hospital, Raul Mattetrato un caso de tuberculosis renal, bass-do en la gran concentracion^que alcanzael producto en la orina, tambien sin re-sultado.

En relacion con la asociacion de es-treptomicina y PAS, Youmans15, en untrabajo experimental, pudo demostrarque el PAS tenia una accion bacteriosta-tica para el bacilo de Koch del mismoorden que la estreptomicina, y que com-binando in vitro PAS con estreptomici-na, la actividad bacteriostatica no fuemayor que la suma de las actividades in-dividuales de cada una de estas subs-tancias.

Kirstein y col.16, £n un trabajo publi-cado recientemente, concluyen quo elPAS y la estreptomicina tienen una ac-cion inhibidora sobre el desarrollo delbacilo tuberculoso y que una concentra-cion de PAS y estreptomicina que seencuentran por debajo de su dosis deinhibicion, pero actuando en forma aso-ciada, producen tambien una marcadaaccion inhibidora. Estableccn, ademas,que las cepas de bacilo tuberculoso resis-tentes a la estreptomicina, son inhibidasen su desarrollo con una dosis util dePAS, y que utilizando en estas cepas re-sistentes dosis que se encuentran por de-bajo de la dosis de inhibicion del PASasociadas con estreptomicina, el fenome-no de potenciacion no se produce.

Por ultimo, una interesante Tesis dePrueba de Jorge Quintanilla7, realizadaen el laboratorio de bacteriologia de laUniversidad Catolica, en experiencias invitro e in vivo con el PAS y estrepto-micina, le permiten concluir:

I9 El empleo in vitro de dosis subinhi-bidoras de desarrollo de una mezcla dePAS y estreptomicina, ejerce una marca-da potenciacion de ambas substanciaspara inhibir el desarrollo de una cepa debacilo tuberculoso humano.

2P En experiments in vivo se inves-tigo la acciou del PAS (via oral), de laestreptomicina (via subcutanea) y deambos preparados simultaneamente sobrela infcccion tuberculosa provocada en lalaucha. Esta investigacion le permitioconcluir que en el grupo tratado simulta-neamentc con ambas drogas, la mortals-dad espontanea por tuberculosis pulmo-nar fue apredablemente menor; clemos-trando, ademas, el mayor boneficio sobrela evolucion de la enfermodad y sobre elcaracier y extension de las lesiones.

Revision de nuestra casuistica, — An-tes do revisar cada caso en particular,queremos punlualizar algunos hechos;

Primero: ]a seleccion do nuestro ma-terial se hizo ajusiaiidola solo a un he-cho dinico; que fueran casos en que laostreptomicina sola no hubiera sido capazde modit'icar el curso de la enfermedad,o que 3 a droga hubiera deterrainado sin-tomas toxicos. que difkultaban la recu-poracion del enfcrmo.

Segundo: las dosis de sanipirol que seusaron, desde el momonto que en adul-tos se aconseja dar cantid-ades alrededorde 14 g. diarios, fueron proporcional-mente monores en relacion con cl pesode los ninos. Eso si, nos ajustamos a laindicacion de administrarla per os cada4 horas, descansando en la noche. Oebe-mos tambien decir, quo en una ocasionen que no pudiendo el Institute SanitasproporcLonamos las grageas con cubiertaenterica, para evitar intolerancia gastrica,usamos tabletas sin observar accidente detal naturaleza.

Tercero; fue nuestra intencion hacertitulaciones del PAS en el plasma. Fra-casamos en nuestro intento, ya que sien-do un derivado del acido salicilico, em-ploamos la tecnica para la determinacionde las salicilemias sanguineas, sin obte-ner resultado. Tardiamente supimos elmetodo correcto de titulacion del PAS.

Cuarto: en algunos casos hicimos he~mogramas durante la cura con sanipirol,sin observar nada caracteristico y desdeluego, sin ver la monodtosis que descri-bon algunos autores.

24 SANIPIROL ASOCIADO A LA ESTREPTOM1CIXA. — Patrkio Olive*

E. I. —• Edad; 9 anos. — Obs. 313. — Sanato-rio J. Martinez de Ferrari. — Diagnostico: Neumoniacaseosa lobulo superior izquierdo. •Pleurzsia serofi-brinosa derecha.

Enfermedzwi actual. — En febrero de 1948, y porpresentar desde algunos dias antes fiabre, decaimiento,es llevado a control medico, encontrandose una inifil-tracion del lobulo superior izqukrdo. Se envia in--mediatamente a Sanatorio.

Antecedentes hereditarios. — Nada especial.

caimiznto, transpiration, palide^ y esca^o apetito. Lasedimentacion se mantenia alrededox de 80 mm., ba-jando de peso lentamente, A los 3 meses, la condi-cioa general del nino seguia siemipre igrave, continua-ba bajando de peso, hab-ia desaparecido el derrame, p^roen la zona de infiltration &e auscultaba soplo tubopleural, crepitos y broncofonia, indicandoros la pre-sencia dz una neu.monia ca>K:osa en dicha zona, por loque en este momento (fines de mayo) se com«nx6con estreptomicina. habiendo^e intentado antes neumo-toras, que fracaso por adherencias. Despues de DUOy medio mes do recibir la medicacion de estreptomi-

Antecedentee personales. — Coqueluohe, varicela.Antecedentes de contagio tuberculoso. — Un pa

riente con tuJtKrculosis grave permanecio en la casapor espacio de un mes, a mediados del ano 1947.

Evolucion. —- A su ingreso la condicion del ninoera precaria, presentaba temperatura alred^dor de 37,5'.cstsba enflaquecido, p^sando 21,800 g.; tenia unaanorexia discreta y ligera palidez y transpiracion. Encl ex a men pulmonar s« apreciaba una disiminucion desonoridad y d«[ murmul lo v 's iculac en el 1/3 supe-rior izquierdo. region anterior. El Mantoux 1 x1,000 fue 'positivo. Koch (-{-) en contenido gistri-co. Sedimentacion de 130 ml. y la radioscopia inos-traba la sombra de infi l t racion 1/3 superior izqnier-do. En los 2 meses siguientes, el chico se agrav6 alaparecer un derrame pleural derecho, con asoenso fran-co dc in temperarur."1 di^nt1- .v n-n<=' r 'd.id rmrcado d^-

cina, la condicion general del chlco se mantenia esta-cionaria con marcado com-promiso general. La sinto-matologia pulmonar no variaba, y como ' intoniasnuevos habla aparecido mareo y vertigo, atribuid^sa la estreptomicina. Junto con esto, vornitos y de-posiciones Liquidas ocasionales. En este momento, sehizo la asociacion con sanipirol 8 g. diaries, y sepado observar un cambio espectacular, mejorii in-mediata del animo y apetito, desaparicion del mart!Oy vertigo, el peso se hizo francamsnte ascendente, yla sedimentacion, que se mantenia entre 60 y 70 mm,.bajo a 32 en mas o menos un mes de tratamientocon la asociacion 'medicamentosa. En esta forma llegoel mes dc octubre, en que se suspendi.6 la estrepto-niiciRa, de la que recibto 108 g. en 4^4 meses y «1sanipirol, del que tomo 730 g. ec, 3 meses. En estemomento el ch ;cn -wtaba trnrv bi?n, hab:^ ganado

SANIPIROL ASOCIADO A LA ESTREPTOMICINA. — Patricio Olive?

3y2 kilos de peso, afebril. Sedimentacion: 20 min. vel examea pulmonar mostraba una sujb „ macidez ysoplo snave anterior 1/3 superior izquierdo. Con-ti-nua actualm.-ente con cura sanatorial.

Comentario, — Un nino cou una neu-mania caseosa, con caractoristicas de evo-hicion grave, sedimentacion alta, tempe-ratura elevada, gran compromise dol «s-tado general; que tratado cerca de 2meses con estreptomicina, no se aprecia-ba ninguna mejoria clinica, agregandosemareos y vertigos. Asociado el sanipirolse aprecio, lo que es mas constante comoefecto de la droga, es decir, mejoria in-mediata del apetito y animo, progresoponderal, baja de la sedimentacion ydesaparicion de los signos de intoxica-cion por la estreptomicina.

OBSERVACION N» 2

S. A. — Edad; 16 aaos. —. Obs. 48/1549. —Hospital Calvo Mackenna. — Diagnostico: tuberculo-si-i miliar. Diseaiinacion pulmonar bilateral.

Enfermedad actual. — Comenzo, al parecer, 6 me-ses antes, con. un cuadro febril que duro mas o menos3 semanas, guardando cama -por espacio de ua m«,En dicha ocasion fue vista por medico, quien dias-nostico paratifus, sin obtener una corroboracl6n diag-

nostics de Uboratorio. Posteriorm.cnre siguio con t'e-briculas, baja de peso, perdiendo 10 kilos en 5 me-ees. Gran anorexia. Una radioscopia d« febrcro deeste ano mostr6 la existencia de sombras nodularcs enarobas regiones snbcla%-iculares.

Ajitecedentes hereditarios. — Sin importancia.AnteoedentR p*reonaies. -— Coqueluchc, sacam-

pion. Anteriormente no sz b^ibian cfectuado controlesde tuberculina ni radiologicos.

Antecedentes de cent agio tuberculoso. — Desco-ROCJdos.

Al ingreso se practica un Mantoax al o/oo, t iueresulta positive, Kdimantacion de 48 mm. y la ra*dioscopia y radiografia pulmonar jnuestran la exis-tencia de una diseminacion pulmonar bilateral. Laevolucion es afebril, con Hgero decaimiento, palide,:,astcpia y en el cxamen .pulmonar se aprecian ester-tores finos region sub clavicular izquierda. Bacilos-copia t-^-).

Se inicia tratamiento con estreptomicina d 18 dtrmarzo. 'En los 2V2 meses de uso de la estrtptomici-na, la condidoa general de la cbici ha empcotado,tiene marcada anorexia, vomita con frecuenda, estadecaida, pcro espccialmcte acusa vertigos y mareos yalteraciones en el calculo de las distancias de los ob-jetos. Tiene tos con cscaso desgarro, el peso se man-tiene cstacioijario, la sedimentacion tiene fluctuaciontfmarcadas, con oscilaciones entre 25 y 50 mm. Lot

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26 SANIP1ROL ASOCIADO A LA ESTRBPTQMICINA. Patrkio Olivos

controles radiologicos muestran una persistencia de laslesioc.es, sin modificacion aparente.

En este momento, o sea, 2^ meses de inidada curaestreptomkinka, se asocia el sanipirol 10 g- diarios.Igual que otros casos, se ve en forma draroatica unsevidente .mejoria del estado general con sensacion debienestar, buen apetito, desaparicion total de vertigosy mareos. Sube dz peso, de tal modo que en un misdespues de la asociacion, ha ganado 3 kilos y al fi-n^lizat la cura a los 3 meses, ha subido 9 kilos. Lasedimentation, por su parte, baja francamente, norm.vlizindose al mes y medio y manteniendose normalhasta finalizar el trataunisnto, Por ultimo, los con-troles radiogrificos, que antes de la asociacion medi-camentosa mostraban una estabilizacion de las lesio-nes, muestran en placas tomadas mensualmente unadisminnci<5n progresiva de las sombras de disemina-ci6n y el ultimo control en octubre muestra amboscimpos totalmente lib res. La cura de estreptomiciaaduro 7 meses, colocandose en total 182,5 g. y la d^sanipirol dur6 3 messs 20 dias, tomando en total850 g. Como signos de intolerancia por la drogatuvo en numerosas ocasiones dolores abdominales »"?elocalizacion £-pigastrica y dz variag horas de duracion,acompanadas, en ocasiones, d? vomitos. Estos sinto-mas pasaron con bajar la dosis al^unas veces o consuspender la droga por a!gunos dias.

Comentario. — Una chica con una tu-berculosis grave en forma d>e una dise-minacion miliar de ambos campos, con uncuadro febril, mal estado general Tra-tada con estreptomici'na se obtiene solouna desaparicion de temperatura. El pe-so, sedimentacion e imagen radiologicapermanecen estacionarios durante 3 me-ses, agregandose por la accion de la drogaintensos mareos y vertigo, que le con-dicionaban vomitos y dificultad^para ali-mentarse. Por estas razones se asociasanipiro], con lo que se obtiene desapari-cion inmediata de los signos toxicos de laostreptomicina, mejoria eyidente del es-tado general, mejor apetito, buen pro-greso de peso, baja de la sedimentacion,mostrando los. controles radiograficos,desaparicion progresiva de las lesiones dediseminacion. Creemos que en este caso,fuera de la accion evidente sobre los sin-tomas toxicos de la estreptomicina, hahabido un sinergismo de accion, como lo

demuestra la rapida baja de la sedimeii-tacion y la regresion de las lesiones ra-diologicas.

OBSERVACION N? 3

J. C. F. — Edad: 9 anos. — Obs. 47/4154. —Hospital Luis Calvo Mackenna. — Diagnostico: In-filtration pleuro pulmonar cronica 2/3 superior iz-quierdo. AiKscesos frios multiples.

Consulta por primera vez a la Policlinica el I7 desetiembre de 1947, reutando un cuadro caracterizadnpor astenia. anorexia, adinamia, irritabilidad, febri-culas repentinas, enflaquecimiento y traspiracion noc-turna,

Antecedentes bereditarios. — Sin importancia.

Antecedentes personales, — Coqueluche, sarampion,

tifoidea 7 meses antes.

Antecedence contagioso tuberculoso. — Ignorado,El examen de ingreso revelo un chico palido, pe-

queno, enfla-quecido. En el examen pulmonar se ea-cortro una submacidez en los 2/3 superiores pulm.6nizquierdo, con auscultac.on negativa. Un Pirquet fuepositive y el examen radioscopico mostro ur.s soci-bra de aspr^cto pleuro puLmonar dense, que ocupaba1/2 superior hemitorax izquierdo.

Icgresa al Hospital con el diagnostico de tuberculo-sis post primaria. Infiltracion pleuropulmonar iz-quierda.

En. el Servicio de Broncopulmonares Se efectuo unabroncoscopia COR resultados negatives. Dos mesesdespues se practka un neumotorax, diagnostico quefracaso y que da lugar a un neumopericardio fugaz,sin mayor trascendencia.

Ea esa misma epoca aparecio en la pared costalizquierda, por detras de la linea axilar anterior, y anivel de las 7* y 8* costillas, una tumoracion cre-ciente, de consistencia dura y de contornos bien da-limitados. Trece dias mas tarde, uaa radiografia cos-tal mostro la txistencia ds una osteoperiostitis de losarcos posteriores de las 7* y 8* costillas izquierdas.

Se procedi6 a un tratamiento local con dos inyec-ciones de estreptomicina de 200,000 U., colocadoicon 12 dias de intervalo. No se obtuvo ninguna me-joria y mas tarde la tumoracion se fistulizo. A los3 meses de aparecida la lesion de osteoperiostitis cos-tal se not6 en la region esternoclavicular derecha, uflamasa grande, blanda, de bordes bien circunscritos, conlas caracteristicas de un absceso frio del mango delestern6n, sin que la radiogra£;'a de esta zona mos-trara Ie*i6n algiina. Hay que destacar que el

SANIPI'ROL ASOCIADO A LA ESTRBPTOMICINA. — 'Patricio Oflrvos 27:

d-l pus de los abscesos fue positivo p^ra el. bacilode Koch.

Corao traUinien>to se hichron inyecciones de Utyui-do de Calot, 2 veces, y 3 inyecciones locales de es-treptomicina. Esta tumoracion, al igual qne la ante-rior, tambien sc fistulizo. A fines de mayo, o sea,2 mases deapues de aparedda la mssa anterior, se no-taroa 2 aib<ces_os frios que no alcanzaron a fistalizara nivel de la septima costilla y en correspondencia conh linea medioclavicular. En todo este lapso, el chicopaso con fiebre, peso cstacionario, sedimentacion ele-vada, mal estado general, supuracion abundante de losabscesos. Sc llego a! mes de Julio, 6 meses despues

to se aprecio de,saparici6n de la fiobre, baja de lasedimentacion que norraalizo a los 2 meses. BUELprogreso de peso, recuperando cerca dc 3 kilos en 4meses. El cxaraen pulmonar mostro siertipre una ma-cidez parte media hemitorax izquierdo con disminu-cion del murmullo vesicular. La cura de estreptomi-cina duro 116 dias, recibiendo en total 46.400 g. ysanipirol tomo 52 dias con un total de 312 g. Latolerancia para <sta ultima dro^ga fue magnifica.

Cementario, — Un chico con un pro-ceso do infiltracion tuberculosa pleuropulmonar cronico de la mitad superior

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de aparecido el primer absceso, iniciandose tratamiento.general con estrsptomicina, 400 ±ng. diarios. A los12 dias de esta terapeutica y como no se apredaraninguna modificacion sobre las lesiones 6seas tuberca-losas. las que continuaban con supuracion abundante.«e agrega sanipirol, 6 g. diarios y luego 4 g, diarios.Al 4^ dia de la asociacion, se noto una franca mc-joria de las lesiones oseo cutaneas, comenzando conm^rcada disminucioa de la supuracion, y luego cam-bio en el caracter de la secrccion, que tomo aspectoseroso; esto acompafiado con mejoria del estadogensral, mejor apetito. Las lesiones siguieron mc-jorando, desaparecio la secrecion y a mediados deagosto (1 y2 ines despues de iniciada la asocLi-cion) aparecia la fistula recnbierta de una costray a los 3 meses todas las lesiones de osteopeno,:-titis estaban cnradas. Coincidiendo con. el tratamipn-

izquierdo, que en el curso de su evolu-cion hace localizaciones oseas tuberculo-sas multiples en costillas-y esternon.-conformaclon de abscesos frios, tratados conpunciones y estreptomicina local ademasde inyecciones de solucion de Calot, sinrosultado. Los abscesos se fistulizan. Enest? situacion se trata con estreptomicinageneral con descenso de la fiebr.e. Comoa los 12 dias las fistulas siguieran dre-nando abundantemente, se asocia sanipi-rol, con lo que se obser.va en forma es-pectacular regresion de' la supuracion ymejoria del estado general. Se podra ha-cer la critica que el plazo de 12 disson que actuo solo la estreptomicina fuemuy corto y que dejandola actuar mas

28 SANIPI'ROL ASQCIADO A LA ESTREPTOMICINA. Fatricio OHvos

tiempo, pudo tenerse el mismo resulta-do. Es posible que asi hubiera ocurrido,pero habiendo presenciado el cambio tanbrillante experimcntado en las fistulas,creemos que debio ocurrir un sinergismoen la accion de ambas drogas.

OBSERVACION N* 4

A. M. — Edad: 12 anos. — Obs. 48/2471. —Hospital Luis Calvo Mackenna.

Diagnostico. — Tuberculosis pulmonar de reinfec-cion avanzada bilateral, nodulo fibrocaseosa, con ca-vsrna. Tuberculosis farin£ea y laringea. Neumotoraxbilateral.

ccntinua de peso y aumento de las sombras a radios-copfa. En abril de e&te ano, cuadro febril, coriza, fa-ringe roja. Se trata con sulfatiazol, bajando la tcm-peratura, pzio las lesiones faringeas van tomando elaopecto de lesiones tuberculosas. >EI peso bajo desdeoctubre de 1947 a abril de 1948, 5 kg.

Antecedences hereditacios. —• Nada especial.Antecedences personalcjj. — Sarampioa.Antecedentes de ConUgio tubefculoso (—).

Evolution. — En el epcamen de ingreso se encon-tro un chlco muy decaido, poslcidn semi pasiva, apre-ciablemente enflaquecido,; ipiel palida, patiiculo escaso.Voz afonica, revclando el examen faringco la exlstjn-cia de zonas ulceradas con exudado a-marillecito. Hxa-

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Enfermedad actual. — El I9 de marzo de 1947consulta en Sail Borja por una conjuntivitis flicte-nular.' En ese momento un examen radiologico mos-tro una tuberculosis pulmonar de reinifeccion, dise-minada, apical, bilateral. Pa^a al Hospital Robertodel Rio, en donde se comprobo buen estado general.Examen fisico pulmonar neg*tivo. 'Radioscopia: ima-gcnes finas micronodulares diseminada en el 1/3 su-perior d* amibos camipos. Mantoux % positivo. Ba-cilpscopia (—). Evoluciono a febril, con buen estadogeneral, subicndo de peso. En mayo de 1947 pasa aPreventorio San Luis, seccion Sanatorio, evoluciorian-do bien hasta octubre de 1947, a-fsbril, sin signospulmonares, subiscdo de peso. Desde entonces empe-26 a desmejorar. con fiebres. aedimentaci6n alta, baja

men pulmonar: escasos estertores finos tercio supe-rior izquierdo. La evolucion desde el priraec mo-mento fue con temperatura alta, decaimiecto, tos coaExpectoracion. Sedimentacion 46 mm., anorexia mat-cada, ronquera intensa. Los controks radioscopicosm&straron sombras de diseminacion bilateral, con unainiagen cavitaria subclavicular. Una radiografia mos-tro las mismas lesiones. Se inicio el 24 de mayo, osea, una semana despues del ingreso, tratamiento conestreptomicina, con lo que se aprecio siempre un grancompromise del esta-do general, con decaimiento, scdi-mentacion aha, bajando 3 kilos de peso en un mes.Solo se pudo observar una discreta mejoria de la ron-qaera y de las ulceraciones faringeas y descenso lewede la temperatura.

SiANIPIUOL A50CIADO A LA ESTRBPTUMICINA. — Patrick) Olivos 29

La si n torn a to log i a clinica pulmonar persistia conestertores finos subcrepitante vertice derecho, agregac-dose dolores difusos abdominals, con resistencia ah palpacion. Se llego asi al segundo mes de trata-miento con. estrcptomicina, manteniendose sensiblemen-t'C igual a lo ya descrito. 'Sz decid :6 agregar sanipi-rol 6 g, diarios, los que tolero perfectamente bien. Alos ipocos dias se complied con un neumotorax es-pontaneo en el lado derecho y Iu2go en el izquier-tlc, provocandoles intensa disr^ea con angu&tia y cia-nosis, decidiendose bacer drenaje continue derecho, conlo que se consiguio un alivio evidence de la dificultadrtspiratoria. La condicion general del chico se inan-tcnia grave, gran compromise del estado general, siem-pre afonico, nuevamentc con teraperatura alta. Sedi-mentacion clevada y con baja progresiva del peso, ad-quiriendo el a^ecto de un nino caquectico. Dado elfracaso de los agentes antibioticos, se suspendieronambos en setiembre, despues dc haber recibido 85,6 g.de estreptomicina en 3^ meses y 3-60 g, de 6ani-pirol en casi das meses. El chico sigui6 agravandoseposteriormente, «e produjo la inf^ccion de la heridade drenaje, falleciendo los pririKros dias de octnibre.

Informe anatomo-patologicot. — Tuberculosis pul"monar nodular caseosa y multiple cavitaria bilateral.

Pleuresia fibrinocaseosa y fibrosis pleural.

Laringitis tnb^rculosa.

Hnterocolitis tuberculosa ulcerativa.

Linfoadenitis caseosa hiliar y mesente'rica discreta.Granulia.

Comentario. — Se trato en este ninouna forma de tuberculosis oxtraordi-nariamente grave, como lo certifica el in-forme anatomo-patologico. Agreguese aesto, la miseria fisiologica del chico, ver-dadero cstado de caquexia, y la compli-cacion del neumotorax bilateral con gra-ve perturbacion de la hematosis. Estascausas nos parecen sufidentes para expll-car la ineficacia do amb^s dirogas, quedotadas solo de capacidad bacteriostatica,necesitan la cooporacion de las defenseorganicas para la destruccion de los ger-menes. En este nino, por las razones an-tes dichas, la cooperacion con sus defen-ses debe habor sido practicamente nula.

OBSERVATION N' 5

Sanatorio J. Mar-A. A. — Observacion 238.tin?z Ferrari.

Diagnostico. — Tuberculosis pulmonar ulcero ca-seosa izquierda. Tuberculosis intestinal.

Enfermedad actual. — Consulta en abril de 1947,rektando que 15 dias antes tienv tos y coriza. Afe-brll. Una semans despues presenta acceso de tos condesgarro san^uinolcnto, que se repite al dia siguieni^-En los 4 ultimos meses ha bajado 4 kilos. Pirquet po-sitrvo en marzo de 1947.

Antccedlcntes hereditarios. — Sin importancia.Antecedentes personsles. —• Sarampi6n, coquelnchc

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30 SANIPIROL ASOCIADO A LA ESTRBPTQMICINA. Patricio Glivos

Evohicrdn. — Una radioscopla mostr6 la existen-cia d* una caverna 1/3 superior izquierdo, tratan-dose con neumotorax ea perfect as condkiones, p-resea-tando en los 5 meses siguientes muy buen estado ge-neral, busn apetito, su'bkndo en este lapso 6 kilos.Scdimentacion normalize rapidamente. Se Ileg6 asi simea de setiembre' de 1947, en que empez6 a desme-jorar, presentando dolores abdominales, depositoriesdiarreicas, jun to . a poco apetito, d-ecairniento, esta-do nanseoso, esubilizacion'del peso que iposteriormen-t; emp'Szo a descender. Hsta situation se mantuvo por6 meses. con acentuacion dz los dolores abdominals,permitiendo la palpation abdominal, iprecisar una mar-cada resistencia y una mass difusa de Hmites impreci-sos de fosa iliaca d-erecba. En marzo de 1948, 7 me-ses despue"s de iniciada la sintomatologia abdominal,s-e comenzo con estreptomicina, coa lo que rapida-mente disminuyeron los dolores abdominales, ceso 'adiarrea y defensa abdominal, agregandos? intensos ma-reos que determinaban gran anorexia, vomitos y nau-seas, bajando un kilo mas de peso. Vecino a los dosmeses de traiamiento de estreptomicina, se agrega sa-nipirol 8 g. diaries; con lo que rapidamente pasaronlos mareos, vomitos y nauseas, mejorando el arpetitoy haci^ndose la curva de peso lentaments ascendents.A' mes de esta situacion la cbica se Itrvanto, conti-nuindose con estreptomicina hast a fines de agosto,habiendo recibido 121 g. *n 4 meses 6 dias. El sa-nipirol siguio hasta mediados de setienxbre, toman-do•436 g. ea 3 meses 26 dias. La tolerancia por el sa-nipirol fuc perfect a.

Comentario. — Solo vale la pena ana-lizar su sintomatologia abdominal que sehabia iniciado 6 meses antes del trata-miento con estreptomicina. La sintoma-tologia paso rapidamente con la cura es-treptomicinica, como lo atestigua la des-aparicion de los dolores abdominales,ceso la diarrea y defensa abdominal, des-apareciendo la masa que se palpaba enfosa iliaca derecha. El agregado de sani-pirol se indico a consecuencia de los ma-reos que eran los determmantes de losvomitos y anorexia, sintomas que des-aparecieron inmedia tamente con estadroga. En este caso creemos que basto laestreptomicina para dominar el cuadrode tuberculosis intestinal y el sanipirolfue un magnifico coadyuvante para eli-rninar los sintomas toxicos de estrepto-micina, y por ende, mejorar el apetito,

eliminar log vomitos y mejorar el estadcgeneral.

OBSERVAC1ON N* 6

C A. — 20 anos de edad. — Ficba 201. — 5*-natorio J. Martinez de Ferrari.

Diagnostico. — Tuberculosis de reinkccion ulce-ro fi'brosa derecba.

Epicrisis. — Su enfermedad se remonta a comien-zos de 1941, en que &z precisa una caverna en el1/3 superior derecho y sobre cuya evolucion de 6an-os no entraremos en detalles y complicada desdeel ano 1946 con una tuberculosis anexial y otica.En su ultima estadia en el Sanatorio, la evolucion fuccon compromiso del estado general, poco apetito, do-lores abdominales, fiebre, sedimentacion ehvada y bajade peso. Las controles radjograficos pulmonares mos-traron una nueva caverna en el hemitorax derccbo.Baciloscop;a positiva. En marzo de este ano sc iniciotratamiento con estreptomicina, observandose una rm-joria discreta d:l estado general, mejor apetito. bajadt la sedimentacion, progreso discrete CR el peso.Persistiendo sin modificacion las lesiones pulmonaresy sin cambios en la sensibilidad abdominal y el em-pastamiento del anexo izquierdo. ;A los 3 meses detratamiento de estreptomicina y por el hecbo de prvcentar mareos, se agrego sanipirol 6 gr. diarios. E!mareo ceso Ien tamente, pero el saniipirol tuvo qu^e setsusptndido a los 3 dias por imposibilidad de h chicapara tragarlo, junto a una cefalea intensa y menorapetito, cefalea que oedi6 al sustpjnder el sanipirol ,La chica siguio con estreptomicina hasta agosto, to-mando 158 g. en cerca de 5 meses, suspendiendose,dado la ine-ficacia que demostraba. La cbica fue dadade alta en estado grave, sin imodificaci6n de sus le-siones cavkarias y anexial. Por la brevedad del titm-po que tomo ssnipirol no se pueden. sacar conclusio-nes. pero bastaron, esos pocos dias para hacer dismi-nuir el mareo qu-3 la aquzjaba. La droga fue suspen-dida por las manifestaciones de jntolerancia.

Comentario. — Este caso lo presenta-mos como una muestra de fracaso del sa-nipirol, medicamento que bubo que su^-penderlo a los 12 dias de estarlo toman-do, ya que le provocaban intensas. cefa-leas; sintoma indiscutiblemente, condicio-uado por el sanipirol, ya que b?sto la su-presion de la droga para que la cefaleadesapareciera. Vale la pena mencionareste sintoma, ya que no lo hemos encon-trado descrito como manifestacion de to-xicidad por PAS.

SANIPIUQL ASOCIADO A LA ESTRBPTOMICINA. — Patricio Olivos 31

Conclusiones.

I9 Creemos que el sanipirol mostro unsinergismo de accion con la estreptomici-na en el caso N9 2 y probablemente enel N9 3 de nuestra casuistica, favore-ciendo la regresion de las lesiones tu-berculosas.

2° Al igual que lo descrito por otrosautores, tuvo un efecto innegable sobreol estado general, apetito, curva ponderal,y velocidad de sedimentacion.

39 En aquellos casos en que por laestreptomicina aparecieron manifestado-nes de intoxicacion, como mareos y ver-tigos, la asociacion con sanipirol hizodesapzrecer tales sintomas.

49 Las unicas manifestaclonea toxicasatribuiBles al sanipirol que nos fue da~ble observar, fue un caso en que deter-mine intensa cefalea y que obfigo a sus-pender la droga; y otro en que produjogastralgia, bastando suspenderla por al-gunos dias; para eliminpr el smtoma.

59 Finalmente, creemos que el sanipi-rol es una eficaz arma terapeutica en aso-ciacion con estreptomicina, en el trata-miento de la tuberculosis.

Conclusions.

1. We believe that the sanipirol(paraaminosalycilic acid) evidenced asynergistic action with streptomycin inour case history 2 and probably in 3,thus favoring healing of the tuberculouslesions.

2. As described by other authors, wefound it had a definite influence on thegeneral condition of the patient, apeti-te, weight curve and blood sedimentationrate.

3. In those cases in which there wasintolerance to streptomycin, as evidenc-ed by vertigo, the association with sani-pirol was greatly beneficial.

4. The only toxic manifestation thatwe could attribute to tbe sanipirol,worein one case, an intense head?chethat forced us to stop this medication,and in another case a gastralgia.

5. We believe that sanipirol is another therapeutic aide in the treatmentof tuberculosis, when this treatment iscombined with the use of streptomycin.

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