DEFECTOS GENÉTICOS DE DEFICIENCIA DE CREATINA
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DEFECTOS GENÉTICOSDEFECTOS GENÉTICOS
DE DEFICIENCIA DE CREATINADE DEFICIENCIA DE CREATINA
Becaria: Bioq. Adriana FochesatoBecaria: Bioq. Adriana Fochesato
Directora: Dra. Dora MartínezDirectora: Dra. Dora Martínez
Centro de Estudio de las Metabolopatías Congénitas Centro de Estudio de las Metabolopatías Congénitas
(CEMECO(CEMECO))
Deficiencia de CreatinaDeficiencia de Creatina
Constituyen un grupo de enfermedades Constituyen un grupo de enfermedades provocadas por alteraciones en laprovocadas por alteraciones en la síntesissíntesis y en y en
el el transportetransporte de Creatina de Creatina
Glicina
1. Síntesis de creatina (Hígado, páncreas)
Arginina
Guanidinoacetato
GAMTS-adenosilmetionina
S-adenosilhomocisteína
Ornitina
Creatina CRTR
Creatina
2. Captación de creatina(cerebro, músculo)
3. Sistema creatina/creatina fosfato(cerebro, músculo)
Creatina/fosfatoCK
Creatinina
4. Creatinina urinaria
Conversión no-enzimática
Conversión no-enzimática
AGAT
ATP ADP
VIA METABOLICA DE CREATINA
Deficiencia en GAMT (dGAMT)Deficiencia en GAMT (dGAMT)
Deficiencia en transportador (dCRTR)Deficiencia en transportador (dCRTR)
Deficiencia en AGAT (dAGAT)Deficiencia en AGAT (dAGAT)
PATOLOGIAS HEREDITARIAS EN LA BIOSINTESIS DE LA CrPATOLOGIAS HEREDITARIAS EN LA BIOSINTESIS DE LA Cr
Glycina
1. Síntesis de creatina (Hígado, páncreas)
Arginina
Guanidinoacetato
GAMT
S-adenosilmetionina
S-adenosilhomocisteína
Ornitina
Creatina CRTR
Creatina
2. Captación de creatina(cerebro, músculo)
3. Sistema creatina/creatina fosfato(cerebro, músculo)
Creatina/fosfatoCK
Creatinina
4. Creatinina urinaria
Conversión no-enzimática
Conversión no-enzimática
AGAT
ATP ADP
DEFECTOS METABOLICOS DEFECTOS METABOLICOS EN LA DEFICIENCIA DE CREN LA DEFICIENCIA DE CR
d-AGAT d-GAMT d-CRTR
Tipo de herencia AR AR Ligada-X
Retraso del desarrollo + Retardo mental +
Conducta autista - +
Retraso en el lenguaje + +
Convulsiones + +
Hipotonía – + -
Signos piramidales y extra- - + - piramidales
Incremento circunferencia - - + cefálica
Características Clínicas de los DGDC
ESTUDIOS COMPLEMENTARIOSESTUDIOS COMPLEMENTARIOS
d-AGAT d-GAMT d-CRTRd-AGAT d-GAMT d-CRTR EspectroscopíaEspectroscopía de resonancia magnéticade resonancia magnética
HH11 “in vivo” ( ERM H “in vivo” ( ERM H1 1 ))
Cr/CrP AusenteAusente AusenteAusente AusenteAusente
GAA NormalNormal
RMN de cerebroRMN de cerebro (Globus pallidus) AnormalAnormal
EEGEEG
AnormalAnormal AnormalAnormal
AnormalAnormal AnormalAnormalAnormalAnormal
Contribuir desde la bioquímica al desarrollo de un Contribuir desde la bioquímica al desarrollo de un nuevo capítulo de la Genética Médicanuevo capítulo de la Genética Médica, relacionados a , relacionados a los severos defectos innatos de la biosíntesis y los severos defectos innatos de la biosíntesis y transporte de la Creatina, dentro de un contexto transporte de la Creatina, dentro de un contexto multidisciplinario de multidisciplinario de Investigación Clínica.Investigación Clínica.
OBJETIVOS GENERALESOBJETIVOS GENERALES
OBJETIVOS ESPECÍFICOSOBJETIVOS ESPECÍFICOS
Cumplimentar el algoritmo de los DGDC, a través de los siguientes objetivos:
1.1. Analizar el perfil bioquímico de los presuntos Analizar el perfil bioquímico de los presuntos sujetos involucrados.sujetos involucrados.
2.2. Confirmar el diagnóstico del probando e Confirmar el diagnóstico del probando e identificar portadores.identificar portadores.
3.3. Difundir a la comunidad médica y científica Difundir a la comunidad médica y científica los resultados obtenidos.los resultados obtenidos.
Determinación de GAA, Cr y Crn en orina
CompatibilidadCompatibilidadFenotípicaFenotípica
Determinar GAA en plasmaDeterminar GAA en plasma
ERM HERM H11
dAGATdAGATdGAMTdGAMT
Estudios Enzimáticos yEstudios Enzimáticos yMolecularesMoleculares
Determinar Cr en plasmaDeterminar Cr en plasmaERM HERM H11
dCRTRdCRTR
Estudios de captación de Cr y Estudios de captación de Cr y MolecularesMoleculares
GAA GAA GAA GAA NNCr/Cr/Crn Crn
GAA GAA NNCr/CrnCr/Crn NN
Investigar otras Investigar otras patologíaspatologías
Perfiles de los Perfiles de los DGDCDGDC
RESULTADOS
Se analizaron 93 muestras de orinaSe analizaron 93 muestras de orina
• Método Cualitativo Método Cualitativo SakaguchiSakaguchi: 3,09 % Positivo: 3,09 % Positivo
• Método Cuantitativo por Método Cuantitativo por Cromatografía Gaseosa/FID: Cromatografía Gaseosa/FID:
1 mmol/molCrn; 2 no detectable; valores de referencia: GAA:2 – 220; Cr: 6 – 1208; 3 Cr/Crn: 0.006 – 0.72 (Verhoeven et al.,2005).
Pacientes Grupo
I
Grupo
II
Grupo III
Grupo
IV
n= 93 81 4 1 7
GAA1 61.3 ± 45.7 N.D.2 268 74.2 ± 51.6
Cr 397.9 ± 386.4 0.71 ± 0.16 497 2145.0 ± 1671.3
Cr/Crn3 0.49 ± 0.47 0.19 ± 0.11 0.49 2.8 ± 4.1
Diagnóstico
Presuntivo
Improbable
DGDC
d-AGAT d-GAMT d-CRTR
RESULTADOS
FENOTIPO BIOQUIMICOFENOTIPO BIOQUIMICO
d-AGATd-AGAT d-GAMTd-GAMT d-CRTRd-CRTR
Cr/CrnCr/Crn
GAAGAA
CrCr
N
Metabolitos Metabolitos en orinaen orina
PERFILES CROMATOGRÁFICOS
6 8 10 12 14 16 18 20 22
5000
6000
7000
8000
9000
1.0e4
1.1e4
1.2e4
1.3e4
1.4e4
1.5e4
Sig. 1 in C:\HPCHEM\1\DATA\1D9M
AR2.D
Time (min.)
2
1
6 8 10 12 14 16 18 20 22
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
1.0e4
1.1e4
1.2e4
1.3e4
Sig. 1 in C:\HPCHEM\1\DATA\1D5JUN5.D
Time (min.)
1
2
6 8 10 12 14 16 18 20 224000
5000
6000
7000
8000
9000
1.0e4
1.1e4
1.2e4
1.3e4
1.4e4
Sig. 1 in C:\HPCHEM\1\DATA\1D22SEP8.D
Time (min.)
1
2
6 8 10 12 14 16 18 20 224000
5000
6000
7000
8000
9000
1.0e4
1.1e4
1.2e4
1.3e4
1.4e4
Sig. 1 in C:\H
PCH
EM\1\D
ATA\1D
27DIC1.D
Time (min.)
1
2
6 8 10 12 14 16 18 20 22
4000
5000
6000
7000
8000
9000
1.0e4
1.1e4
1.2e4
1.3e4
Sig. 1 in C:\HPC
HEM
\1\DATA
\1D3A
GO
5.D
Time (min.)
1
2
Testigos
Referencias: 1: Creatina, 2: guanidinoacetato
Grupo I Perfil normal Grupo II Perfil d-AGAT
Grupo III Perfil d-GAMT Grupo IV Perfil d-CRTR
Confirmación del diagnóstico presuntivoConfirmación del diagnóstico presuntivo
Medir la actividad enzimática de AGAT, Medir la actividad enzimática de AGAT, GAMT y la funcionalidad del GAMT y la funcionalidad del transportador.transportador.
Realizar el análisis molecular para Realizar el análisis molecular para identificar el gen mutado.identificar el gen mutado.
La importancia de este proyecto estriba en la La importancia de este proyecto estriba en la disponibilidad de una disponibilidad de una terapia eficazterapia eficaz y de y de muy bajo muy bajo costocosto para las deficiencias de para las deficiencias de GAMTGAMT y y AGATAGAT, que de , que de no ser detectadas a tiempo conducen a una no ser detectadas a tiempo conducen a una discapacidad psico-motora-emocional invalidantediscapacidad psico-motora-emocional invalidante.. Resulta importante además, el desarrollo de un área Resulta importante además, el desarrollo de un área genética no explorada con anterioridad en nuestro genética no explorada con anterioridad en nuestro medio y de gran impacto asistencial y académico.medio y de gran impacto asistencial y académico.
DEFECTOS GENÉTICO DE DEFICIENCIA DE CREATINADEFECTOS GENÉTICO DE DEFICIENCIA DE CREATINA
Muchas
Gracias !
MUCHAS
GRACIAS !
INTERRELACIONES METABÓLICAS
Se analizaron en orina los metabolitos de pacientes Se analizaron en orina los metabolitos de pacientes nosológicamente definidos:nosológicamente definidos:
ACIDURIA METILMALÓNICA: 2 pacientes con Cr ACIDURIA METILMALÓNICA: 2 pacientes con Cr valor normal y GAA no detectable.valor normal y GAA no detectable.
ACIDURIA PROPIÓNICA: 1 paciente, Cr no ACIDURIA PROPIÓNICA: 1 paciente, Cr no detectable; GAA no detestabledetectable; GAA no detestable
DEFICIENCIA DE ORNITINA DEFICIENCIA DE ORNITINA TRANSCARBAMILASA (OCT): 1 paciente, Cr valor TRANSCARBAMILASA (OCT): 1 paciente, Cr valor normal; GAA valor normal.normal; GAA valor normal.