DEFINICIÓN CLASIFICACIÓN FISIOPATOLÓGICA Las metabolopatías o errores congénitos del...
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DEFINICIÓN
CLASIFICACIÓN FISIOPATOLÓGICA
Las metabolopatías o errores congénitos del metabolismo (ECM) son enfermedades genéticas que se caracterizan por la alteración de una proteína (enzima, transportador o cofactor) que produce el bloqueo de un proceso metabólico con distintas consecuencias: acumulación del sustrato, déficit del producto o activación de rutas alternativas.
Enfermedades por …
1. Alteración del metabolismo de moléculas complejas.
2. Acúmulo de sustancias tóxicas.
3. Déficit energético.
4. Enfermedades endocrino-metabólicasRELEVANCIA
28. Trastornos del metabolismo intermediario: Aminoacidopatías, acidurias orgánicas y enfermedades mitocondriales. Diagnóstico por el laboratorio.
29. Enfermedades lisosomales y peroxisomales. Diagnóstico bioquímico.
Enfermedades raras >4000 1:300-600 nacidos vivos
ABORDAJE DIAGNÓSTICO …
CRIBADO NEONATAL
Definición: Práctica multidisciplinar de prevención secundaria de Salud Pública, destinada a la identificación precoz de recién nacidos afectos de ciertas patologías genéticas, metabólicas, infecciosas, que amenazan su vida o salud y cuya intervención precoz puede reducir significativamente la mortalidad, morbilidad y discapacidades.Criterios de inclusión Wilson-Junger (recomendación American Collage of Medical Genetics):
• Elevada morbi-mortalidad si no se diagnostica en periodo neonatal.• Pasa inadvertida con el examen físico del neonato.• Tratamiento efectivo disponible.• Prevalencia elevada > 1/10.000 neonatos.• Cribado analítico eficiente (fiable, rápido, accesible y de bajo coste).
Cribado neonatal
Sospecha clínica
Metodología: • Métodos clásicos: Microscopía, EAM, Cromatografías, Inmunoensayos…• Espectrometría de Masas en Tándem (MS-MS) y Cromatografía de gases (GS): Fragmentación de aminoácidos y acil-carnitinas o de ácidos orgánicos, respectivamente, que se caracterizan por sus iones resultantes. • Biología molecular: Confirmación del origen genético de las ECM.
Formatos: • Clásico: Hipotiroidismo congénito + Fenilcetonuria.• Ampliado: Clásico + Alteraciones del metabolismo de aminoácidos, ácidos grasos y ácidos orgánicos .
ABORDAJE DIAGNÓSTICO …
CRIBADO NEONATAL
Cribado neonatal
Sospecha clínica
Consentimiento informado: La participación se realiza sin consentimiento explícito y documentado de los padres en todo el Estado Español (base legal enfermedad tratable ).
Realidad española: Consenso 2009 de AECOM + AEP + SEQC Para 17 ECM … Pero … realmente, solo existe uniformidad en el cribado clásico:
• Cribado clásico en el 100% (21/21): Fenilcetonuria e Hipotiroidismo congénito.
Algunas comunidades criban también para: • Fibrosis quística (8/21), Hiperplasia suprarrenal congénita (6/21).• Anemia falciforme, Hipoacusias, Déficit biotinidasa, Galactosemia, Alteraciones del metabolismo de aminoácidos, ácidos orgánicos o ácidos grasos (1-4/21).
Controversia:
Aumento importante en los ECM diagnosticados
• Coste de MS-MS y CG• VPP <60% (confirmar elevado coste)• Muchos casos no llegan nunca a
confirmarse
Realidad mundial: No existe uniformidad, pero algunos países han instaurado de forma “casi uniforme” el cribado ampliado de 15-30 ECM (USA, Holanda, Dinamarca, Portugal y Austria).
ABORDAJE DIAGNÓSTICO …CRIBADO NEONATAL
Cribado neonatal
Sospecha clínica
Muestras:• Pre-analítica (estrategia de extracción): Extracción única: A partir del 3er día de vida. Doble extracción: La primera, a partir de las 48 horas (Hipotiroidismo congénito e HSC). La segunda, a partir del 5º día (Fenilcetonuria).• Analítica (tipo de muestra ): Sangre capilar del talón del neonato impregnada en papel de filtro (Watman-S&S nº 903) y desecada. Normas rígidas de toma de muestra.• Post-analítica (almacenamiento de muestras ): Normas rígidas: Temperatura, humedad, tiempo y tipo compartimiento). Interés futuro: Particular o científico. Tratamiento en base a la ley, 2007, de investigación biomédica (autonomía, beneficencia, no maleficencia y
justicia).
Principalmente en pediatría > 50% debutan en neonatos.
SOSPECHA CLÍNICA
ABORDAJE DIAGNÓSTICO …
Cribado neonatal
Sospecha clínica
Confirmar el ECM
• MS-MS y CG.• Pruebas de funcionalidad de
proteínas.• Pruebas de biología molecular o
citogenética.
Parámetros iniciales • Hemograma,
inmunoglobulinas• Lactato y piruvato .• Amonio.
• Orina: cuerpos reductores, olor y tira reactiva.
• Gasometría, electrolitos y glucemia.• Lípidos, ácido úrico, ALT/AST y CPK.
Alteración del metabolismo de
moléculas complejasEnfermedades de
moléculas complejas (lisosomales,
peroxisomales de transporte/
procesamiento /depósito)Alteraciones neurológicas
y psicomotoras. Alteraciones óseas,
musculares, hepáticas, cardiacas, endocrinas,
gota, inmunodeficiencias…
Acúmulo de sustancias tóxicas
Aminoacidopatías, acidurias orgánicas,
alteraciones del ciclo de la urea, de carbohidratos y de bases nitrogenadas
Alteraciones neurológicas.Acidosis láctica o cetósica,
hipoglucemia, hiperamonemia.
Alteraciones cutáneas, oculares, hepáticas, renales, cardiacas…
Déficit energétic
oCitopatías
mitocondriales y
glucogenosisAlteración
neurológica.Acidosis láctica o
cetósica, hipoglucemia, hiperlipemias,
hiperamonemia... Alteraciones hepáticas,
musculares, cardiacas…
Enfermedades
endocrino-metabólicas
Hipotiroidismo congénito,
HSC, hipoacusias,
anemia falciforme …
Variadas…
• Enfermedades lisosomales: Tipos:
El laboratorio en el diagnóstico :
Glucoesfingolipidosis y Gangliosidosis :Enfermedades de Tay-Sachs, Sandhoff, Fabry, Gaucher, Nieman-Pick, leucodistrofia metacromática.
Mucopolisacaridosis :Enfermedades de Hurler, Hunter, Sanfilippo, Morquio (A y B),
Mucopolisacaridosis VI y VII. Otras: Sialidosis, Fucosidosis, Manosidosis,
enfermedad de Salla y enfermedad por acúmulo de ésteres de colesterol.
1ª línea Oligosacáridos en orina. 2ª línea Actividad enzimática en
fibroblastos. 3ª línea Pruebas de biología
molecular/genética.• Enfermedades peroxisomales: Tipos: Enfermedades de Zellweger y Refsum infantil, condroplasia
punctata rizomélica, adrenoleucodistrofias. El laboratorio en el diagnóstico:Pruebas de biología
molecular/genética.• Alteraciones del transporte, procesamiento y/o depósito:
Tipos: Fibrosis quística, déficit de 1-antitripsina, hemocromatosis, enfermedad de Wilson.
El laboratorio en el diagnóstico:Pruebas bioquímicas, inmunoquímicas y de biología molecular/genética.
Aminoácidos ramificados: Enfermedad del jarabe de arce1, acidemia isovalérica2, 3metilcrotonil aciduria2, aciduria 3OHmetilglutárica2, acidemia propiónica2, aciduria metilmalónica2, déficit biotinidasa y múltiple de carboxilasas2…
Aminoácidos aromáticos: Fenilcetonuria1, tirosinemia1, alcaptonuria1, albinismo1.
Aminoácidos azufrados:Homocisteinuria1. Otros aminoácidos: Aciduria glutárica2, trimetilaminuria1… Transporte de aminoácidos: Cistinuria, síndrome HHH y
enf. de Hartnup. 1ª línea Parámetros iniciales BQ y hemograma.
2ª línea MS-MS y CG. 3ª línea Actividad enzimática en
fibroblastos… 4ª línea Pruebas de biología
molecular/genética.
• Aminoácidopatías1 y Acidemias Orgánicas2: Tipos:
El laboratorio en el diagnóstico :
• Alteraciones del ciclo de la urea: Tipos: Hiperinsulinemia/hiperamonemia, déficits de carbamoil-P-
sintetasa,de N-Ac-glutámico sintetasa, de ornitina-carbamoil
transferasa, citrulinemia, aciduria arginino-succínica, hiperargininemia.
El laboratorio en el diagnóstico:Como en aminoacidopatías y acidemias.
• Otras alteraciones : Tipos:
El laboratorio en el diagnóstico:Como en aminoacidopatías y acidemias.
Carbohidratos: Galactosemia, déficit de galactokinasa, fructosuria e intolerancia a la fructosa.
Purinas: Sdrm. Lesch-Nyhan, hipouricemias. Pirimidinas: Aciduria orótica.
• Glucogenosis: Tipos: Déficit glucógeno sintasa (tipo 0), enf. Von Gierke (tipo Ia), déficit
de glucosa 6P-traslocasa (tipo Ib), enf. Pompe (II), enf. Cori-Forbes (tipo III), enf. Andersen (tipo IV), enf . McArdle (tipo V), enf. Hers (tipo VI), enf. Tauri (tipo VII), déficit de fosforilasa inactiva hepática (tipo VIII), déficit de fosforilasa kinasa hepática (tipo IX).
El laboratorio en el diagnóstico :
1ª línea Glucosa (hipoglucemia), lactato (acidosis láctica), perfil lipídico, urato, ALT/AST, CPK y mioglobina.
2ª línea Actividad enzimática en eritrocitos y/o biopsia hepática o muscular.
3ª línea Pruebas de biología molecular/genética.
• Citopatías mitocondriales: Tipos:
El laboratorio en el diagnóstico:
Ciclo piruvato: Déficits del piruvato deshidrogenasa o de piruvato carboxilasa.
Ciclo de Krebs: Déficit de fumarasa. Fosforilación oxidativa: Alteraciones en la cadenas de
transporte electrónico. -Oxidación: Alteración de acil-coA-deshidrogenasas (déficit de
acidos grasos de cadenas corta, media, larga o muy larga), déficit de carnitina o de carnitina-O- palmitoil tranferasas I ó II. 1ª línea Glucosa (hipoglucemia), Amonio
(hiperamonemia), ác. grasos libres, ácido úrico… 2ª línea Lactato/Piruvato,
Hidroxibutirato/Acetoacetato, carnitina libre , total y acil-carnitina.
3ª línea Actividad enzimática y carnitina en miocitos.
4ª línea Pruebas de biología molecular/genética.