Demencias no Alzheimer

Evaluación clínica de las demencias no Alzheimer

XXIV Congreso Peruano de Radiología

Sociedad Peruana de Radiología

25 Octubre 2014, Lima-Perú

Nilton Custodio

Instituto Peruano de Neurociencias

[email protected]

Agenda

• Algunas demencias no son enfermedad de Alzheimer.

• Demencias de inicio en edad pre-senil.

• El amplio espectro de la demencia fronto-temporal (DFT).

• Parkinsonismo y demencia con cuerpos de Lewy.

• El plan de trabajo en demencias no Alzheimer.

IRM en “síntomas visuales complejos” en 2011

IRM en “síntomas visuales complejos” en 2013

“Síntomas visuales complejos” y atrofia progresiva a nivel posterior

“Síntomas visuales” en mujer senil joven con diagnóstico clínico de Atrofia Cortical Posterior (ACP)

• F, 57, izquierda. Secretaria ejecutiva bilingüe. SV hace 6 años.

• Inicia con dificultades para identificar objetos delante de ella. Con

frecuencia, ella se “golpea el hombro al dar la vuelta en una esquina antes

de tiempo”.

• Dificultad para la lectura: Primero, “lee en desorden, porque se salta los

renglones”, y luego “las letras saltan de un lado a otro” cuando intenta

leer un letrero.

• Hace un año, se agrega dificultad para reconocer escenarios habituales a

los que acude: supermercado, centro comercial o el auto del esposo.

Evaluación neuropsicológica en casos limeños de ACP

Caso 1 Caso 3

Evaluación neuropsicológica en casos limeños de ACP

IRM en un paciente con “agramatismo”

“Agramatismo” en un paciente pre-senil con afasia progresiva no fluente (APNF)

• M, 54, diestra. Auxiliar administrativo en Luz del Sur. TE: 3 años.

• Paciente en el inicio, se comunica con oraciones cortas simples, y con

errores gramaticales (produce oraciones con palabras de contenido-

sustantivos y verbos; pero omite o sustituye las palabras de función-

artículos y preposiciones).

• Dos años después, se agrega anomia, parafasia fonémica y dificultad para

entender órdenes complejas.

• 6 meses antes de la evaluación, dificultad para entender lo que lee.

APNF y lámina de descripción de Boston

Yo… no sé,….. solamente loza, loza, agua, agua ….… solamente en el quiosco, espera……….un poquito lavar ……….loza,……. muy bien, agua, agua…”

APNF y comprensión de oraciones

• Simples • Complejas

IRM en un policía pre-senil con anomia

“Anomia” del policía pre-senil con demencia semántica

• M, 53, diestra. Teniente-coronel PNP. TE: 4 años.

• Paciente inicia con dificultad para referirse a los objetos comunes de la

oficina y de casa, por lo que él trata de explicar las características de los

objetos, tornándose “verborreico” y luego irritable; diagnosticado como

depresión, indican sertralina y risperidona.

• Dos años después, se torna “poco comunicativo”, con lenguaje vacío de

contenido, con frecuencia utiliza palabras como “eso”, “esto” entre otras.

• 1 año antes de la evaluación, además no puede leer y errores en escritura.

Demencia semántica y lámina de Boston

A ver... Se cayó... Se va a cayendo, para que no se caiga... ¿no lo ves? (,señalando el piso). Se cambió la llave... (señala agua) y se voltea... Y está lavándose el plato, arriba... Está la llave abierta ¿no?. ¡Eso nomás!... Y la llave, y el gimnasio, cae de allá (señala galletas), girando la banca... ¿entiendes?

Serios problemas en la denominación

Es un animal………..

Un tipo de caballo………….

Caballo con rayas…………………

Serios problemas en la comprensión del lenguaje

Falla en tareas de emparejamiento palabra-dibujo

Falla en tareas de asociación semántica

Agenda






Prevalencia de demencia de inicio en edad pre-senil

Harvey R. Dementia Research Group 1998

Hombres: 78.2 casos por 100 000

Mujeres: 56.4 casos por 100 000

Distribución de tipos de demencia por grupo de edad

Jefferies K, Agrawal N. Adv Psychiatry Treat 2009;15:380-388

Demencia de inicio antes de 65 Demencia de inicio después de 65

En LA no tenemos estudios en poblaciones de menos de 65 años de edad

El metabolismo anormal de ciertas proteínas genera cuerpos de inclusión con cierto fenotipo neurodegenerativo

Genética y Ambiente

Metabolismo Anormal Proteína

Vulnerabilidad Celular Selectiva

Disfunción Sistema Neural

Fenotipo Clínico

Colinérgica

Serotoninérgica

Noradrenérgica

Dopaminérgica

Circuitos F-SC

Hipocampo-CA

Proyecciones TC-SL

Cuerpos Pick

Cuerpos Lewy

Placas neuríticas

Ovillos NF

Estas proteínas generan más del 75% de demencias de inicio tardío y casi el 100% de demencias de inicio precoz

• Proteína Tau

• Degeneración fronto-temporal, enfermedad de Alzheimer, parálisis

supranuclear progresiva, degeneración cortico-basal.

• Proteína alfa-Sinucleína

• Enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, Atrofia

multisistémica

• Proteína Beta-Amiloide

• Enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down

• Prionopatía: Enfermedad Creutzfeld-Jacob y variantes.

• Desorden de nucleótidos repetidos: Enfermedad de Huntington y

ataxias espinocerebelosas.

La afectación específica del circuito define los síntomas cognitivos y los SPCD en enfermedades neurodegenerativas

Degeneración

Fronto-Temporal

Sistema

Frontal-SubCortical

Disfunción Ejecutiva

Desinhibición

Apatía

Enfermedad Parkinson

Demencia con C. Lewy

Sistema Dopaminérgico

Sistema Límbico

Transtorno en atención

Habilidad visuoespacial

Depresión

Desórdenes del sueño

Alucinaciones

Enfermedad de Alzheimer

Hipocampo y

Corteza de Asociación

Amnesia

Afasia

Psicosis

Apatía

Depresión

Tau

Cuerpo Pick

Tau

ONF

Amiloide

PN

Sinucleína

Cuerpo Lewy

DFT es más frecuente de lo que pensamos

Lugar de estudio Casos (n) Definición de casoEstimado por 100,000

en 45–64 años de edad95 % CI

Zuid-Holland, Holanda

(Rosso et al. 2003)55 DFTvc 4.0 2.8 – 5.7

Cambridgeshire, UK

(Ratnavalli et al. 2002)11 DFTvc + APP 15 8.4 – 27.0

London, UK

(Harvey et al. 2003)18 DFTvc 15.4 9.1 – 24.3

Brescia, Italia

(Borroni et al. 2010)213 DFTvc + APP 22 17 – 27

Ibaraki, Japon

(Ikejima et al. 2009)17 DFTvc 2.0 1.3 – 3.2

Knopman D, Roberts R. J Mol Neurosc 2011;45:330-335

DFT después de los 65, es rara en frecuencia?

Borroni B, et al. J Alzheimers Dis 2010;19:111-116

n=108 n=97 n=21

22/100,000 78/100,000 54/100,000

Agenda






Degeneración fronto-temporal, demencia fronto-temporal “Enfermedad de Pick” o “complejo de Pick”?

Enfermedad de Pick

• Europa: Diagnóstico clínico, con o sin cuerpos de Pick en la patología.

• América: Diagnóstico patológico, independiente de presentación clínica.

Complejo de Pick

DFTvcAPPPSPDCB DFT-ELA

El amplio espectro clínico de DFT

DFT conductual Demencia SemánticaAfasia Progresiva no fluente Afasia Logopénica

Predominio de síntomas conductuales

Predominio de compromiso del lenguaje: APP

Cambios precoces y progresivos del comportamiento y/o deterioro del lenguaje

Los síntomas iniciales en DFTvc no afectan memoria

Los síntomas iniciales en DFTvc son similares a enfermedades psiquiátricas

• Desorden bipolar

• Psicosis de inicio tardío

• Desorden de la personalidad

• Cambios de personalidad relacionados a edad

• Desorden obsesivo-compulsivo

• Abuso de alcohol

• Depresión atípica

• Trastorno por déficit de atención/hiperactividad

En DFTvc, los síntomas iniciales no son reconocidos tempranamente

En estadios iniciales de DFTvc, una relativa preservación de la memoria episódica

Rendimiento en atención, memoria y lenguaje en pacientes con EA, DFTvc y controles de Clínica Internacional

Dominio Cognitivo Control (n=60) EA (n=60) DFTvc(n=32) p

Atención

Dígitos hacia adelante 5.16 (2.4) 3.3 (1.7) 3.5 (1.2) < .001*†

TMT-A (s) 41.2 (13.6) 59.4 (14.7) 69.8 (16.5) < .01*† ‡

Memoria

Recuerdo inmediato 24.9 (8.6) 11.3 (3.5) 17.4 (4.7) < .001*† ‡

Recuerdo retrasado 20.6 (7.9) 7.3 (2.5) 10.6 (3.6) < .001*† ‡

Reconocimiento 16.9 (3.1) 4.9 (3.6) 13.3 (2.4) < .001*† ‡

Lenguaje

Denominación de Boston 18.6 (0.5) 13.6 (1.6) 15.2 (1.5) < .001*†

Fluencia semántica 18.5 (1.2) 11.7 (2.1) 12.3 (2.5) < .001*†

* Control vs. EA † Control vs. DFT ‡ EA vs DFT

Custodio N, et al. Rev NeuroPsiquiatría 2012;75(4):120-128

En estadios iniciales, marcado compromiso de las funciones ejecutivas

1. Orbito-frontal 2. Dorso-lateral 3. Ventro-medial 4. Cíngulo anterior

CPF Dorsolateral

Núcleo Caudado

GlobusPallidus

Tálamo

Dominio Cognitivo Control (n=60) EA (n=60) DFTvc(n=32) p

Viso-espacial/Constructivo

Copia de dibujos 10.9 (1.6) 4.6 (3.1) 8.5 (3.2) < .001*† ‡

Test de cubos (WAIS III) 11.8 (1.7) 4.5 (3.4) 6.7 (2.1) < .001*† ‡

Función Ejecutiva (Clásica)

Dígitos hacia atrás 4.8 (1.1) 3.2 (1.6) 3.9 (1.2) < .01*†

Fluencia fonológica 16.4 (4.9) 12.3 (3.4) 11.3 (4.2) 0.05*†

TMT-B (s) 96.6 (35.3) 145 (58.7) 178.7 (42.2) < .001*† ‡

WCST (puntaje total) 5.3 (0.6) 3.1 (1.4) 3.2 (1.3) < .01*†

WCST (perseverancia) 2.1 (1.2) 4.5 (2.3) 9.5 (5.3) < .01*† ‡

* Control vs. EA † Control vs. DFT ‡ EA vs DFT

Rendimiento en funciones viso-espaciales y ejecutivas en pacientes con EA, DFTvc y controles de Clínica Internacional

Custodio N, et al. Rev NeuroPsiquiatría 2012;75(4):120-128

DFT conductual Posible: 3 de los siguientes criterios

A. Inicio temprano de desinhibición conductual .

B. Inicio temprano de apatía o inercia.

C. Inicio temprano de pérdida de simpatía o empatía.

D. Inicio temprano de conducta perseverante, estereotipada o

compulsiva/ritualista.

E. Hiperoralidad y cambios en la dieta.

F. Perfil neuropsicológico: Déficit ejecutivo con relativa preservación de las

funciones de memoria y visuo-espaciales.

Rascovsky K, et al. Brain 2011;134:2456-2477.

A. Criterios para DFT posible.

B. Declinación funcional significativa (reportado por el cuidador, o

evidenciado por CDR, o cuestionario de actividades funcionales).

C. Una de las imágenes cerebrales compatibles con DFT conductual:

1. Atrofia frontal y/o temporal anterior en IRM o TC

2. Hipo-perfusión o hipo-metabolismo frontal y/o temporal anterior en PET o SPECT.

DFT conductual Probable: Criterios A,B y C


IRM en DFT conductual

Ravinovici GD, Miller BL. CNS Drugs 2010;24(5):375-398.

DFT conductual definitivo

A. Criterios para DFT conductual probable o posible.

B. Evidencia en la biopsia cerebral o post-morten.

C. Presencia de mutación patogénica conocida.

Criterios de exclusión de DFT conductual

A. Desorden médico o SNC no degenerativo.

B. Desorden conductual explicado por enfermedad psiquiátrica.

C. Biomarcadores positivos para EA.


Agenda






Neuropatología de la enfermedad de Parkinson

Patología de la Sustancia negra

Pérdida neuronal Inclusiones Lewy

Neuropatología de la enfermedad de Parkinson

Patología de la α-sinucleína

Sustancia negra Corteza cerebral

Estadio del depósito de cuerpos de Lewy según Braak

Braak H, et al. J Neurology. 2002;249(suppl 3):1432-1459.

Demencia de la enfermedad de Parkinson y demencia con cuerpos de Lewy una misma enfermedad?

• Localización de los cuerpos de Lewy.

• Criterios arbitrario del año del inicio de síntoma motor o síntoma cognitivo.

α-Sinucleína Cuerpos LewyEnfermedad

Parkinson

Demencia enfermedad

Parkinson

α-Sinucleína Cuerpos LewyParkinson

Plus

Demencia cuerpos

Lewy

α-Sinucleína Cuerpos Lewy

Demencia con cuerpos

Lewy

Ss motores enfermedad

Parkinson

Dos caminos, un destino: demencia con cuerpos de Lewy

Demencia con Cuerpos de Lewy

Síntomas cognitivos Síntomas motores

Patología

CL corticales

CL tronco cerebral

Deficiencia de Dopamina

Patología

CL cortical

Deficiencia ACh cortical

Cuadro Clínico

Parkinsonismo

Cognición fluctuante

Alucinaciones Visuales

Demencia progresiva

Cuadro Clínico

Demencia

Cognición fluctuante

Incremento síntomas NP

Frecuencia y severidad de SPCD en DCL-EP y DEP según evaluación por NPI en Lima

DCL-EP DEP

Algún síntoma neuropsiquiátrico 83.3 % 91.3 %

NPI ≥ 4 72.2 % 73.9 %

NPI Total 12.13 ± 10.76 19.35 ± 20.43

Frecuencia

Ansiedad 66.6 % 60.9 %

Depresión 66.6 % Alt. Sueño 52.2 %

Apatía 55.5 % 47.8 %

Severidad

Ansiedad 3.96 ± 2.71 Delusiones 4.96 ± 3.74

Apatía 3.56 ± 2.54 4.77 ± 3.49

Irritabilidad 3.21 ± 2.37 Alt. Apetito 4.14 ± 3.28

Alteraciones del sueño 3.16 ± 1.76 4.87 ± 3.71

Custodio N, y col. Interciencia 2013;4(3):105-112.

DCL-EP: Deterioro cognitivo leve-Enfermedad de Parkinson; DEP: Demencia de enfermedad de Parkinson

En un estudio transversal las alucinaciones se presentan en el 34.7 % de pacientes con DEP

Custodio N, y col. Interciencia 2013;4(3):105-112.

La prevalencia de psicosis se incrementa con el tiempo de enfermedad de EP

Forsaa EB, et al. Arch Neurol 2010;67:996-1001.

Año de evaluación Psicosis (+) Prevalencia

Basal 41/230 18%

Año 4 51/142 36%

Año 8 45/88 51%

Año 12 12/25 48%

Acumulado 137/230 60%

Alucinaciones no visuales y síntomas menores son más comunes de lo que pensamos

Fénelon G, et al. Mov Disord 2010;25:763-766.

Continuum de síntomas psicóticos en EP

Ilusiones

Alucinaciones

Desorientación

Pensamiento desorganizado

Delusiones

Agitación verbal y física

Menos Severo

Más Severo

Evolución clínica de los sintomas psicóticos en EP

• Las supuestas “alucinaciones benignas” son de curso “maligno”

– En el seguimiento longitudinal a 3 años, 80% de “alucinaciones

benignas” progresan a psicosis más severas1.

• 70% pacientes con psicosis, permanecen en ese estado después de 2

años2.

• Los pacientes que responden a anti-psicóticos atípicos, presentan

“psicosis de rebote” luego de la descontinuación del tratamiento3.

1. Goetz CG , et al. Arch Neurol 2006;63:713-716.

2. Factor SA, et al. Neurology 2003;60:1756-1761.

3. Fernandez HH, et al. Mov Disord 2005;20:104-115

Criterios clínicos en Demencia con cuerpos de Lewy

McKeith, et al. Neurology2005;65:1863-1872.

• Característica central:

– Declinación cognitiva progresiva

• Característica nuclear:

– Cognición fluctuante

– Alucinaciones visuales recurrentes

– Características espontáneas de Parkinsonismo

• Característica de soporte:

– Desorden conductual del sueño REM

– Sensibilidad a neurolépticos

– Disminución en captación DA en ganglios basales en TEP.

– Síncope

SPCD en doce casos probables de Demencia con cuerpos de Lewy : HMC – CI (2002-2006)

0

2

4

6

8

10

12

AlucinacionesVisuales

AlucinacionesAuditivas

Delusiones FalsasIdentificaciones

Depresión

Custodio N, y col. XII Congreso Panamericano Neurología 2007.

83.3%

16.7%

66.6%

50%

66.6%

Agenda






Adaptación y validación de pruebas cognitivas breves para evaluación de cribado de demencia

Fluxograma para evaluación de pacientes mayores de 65 años de edad, con sospecha de “deterioro de memoria”: Visita 0

PFAQ PDR-M MMSE

PFAQ NPDR-M NMMSE N

PFAQ límitePDR-M NMMSE N

PFAQ NPDR-M N

MMSE límite

PFAQ AnPDR-M NMMSE An

PFAQ AnPDR-M AnMMSE An

PFAQ AnPDR-M An

MMSE límite

TMAETCAE

ENVEJECIM

DCL-Amn

T@M

Evaluación de “Demencia”

Visita 1ACE + IFS

Visita 1: Evaluación para EA probable

V 0 V 1

Cribado

ExamenesSangre

Medicaciónprescrita

Imágenescerebrales

Descartedepresión

CriteriosEA

probable

Hemograma

Glucosa

Creatinina

Electrolitos

TGO/TGP

VIH

VDRL

T3/T4/TSH

Vitamina B12

Analgésicos opioides

“descongestionantes”

Anti-espasmódicos

Anti-colinérgicos

Antidepresivos

Antiarritmicos

Antipsicóticos

Antieméticos

Ansiolíticos

Valproato

Índice de Hachinski

Addenbrooke´s Cognitive Examination (ACE) puede detectar DFTvc y APP

Utilidad del ACE en pacientes peruanos con EA y DFT:Características clínico-demográficas

Controles (n=40)

EA(n=40)

DFT(n=18)

p

Edad (años) 68.9 (4.6) 73.0(4.2) 66.7 (3.9) ˂0.001* ‡

Género (F:M) 23:17 26:14 8:10 0.34

Educación (años) 12.4(2.8) 11.7(2.8) 12.3(2.8) 0.46

ADAScog 3.17(2.8) 21.5(5.8) 19.0(2.4) ˂0.001* †

BDI-II 4.88(2.7) 4.35(2.2) 3.00(2.3) 0.30

MMSE 29.1(0.7) 21.2(2.8) 26.7(1.5) ˂0.001* †‡

ACE 93.3(2.6) 67.8(5.0) 76.8(5.5) ˂0.001* †‡

* Control vs EA, p ˂ 0.001 † Control vs DFT, p ˂ 0.001 ‡ EA vs DFT, p ˂ 0.001

Custodio N, et al. Vertex Rev Arg Psiquiat 2012;XXIII:165-172.

0.0

00.2

50.5

00.7

51.0

0

Se

nsitiv

ity

0.00 0.25 0.50 0.75 1.001-Specificity

ace ROC area: 01 mmse ROC area: 0.9836

Reference


Utilidad del ACE en pacientes peruanos con EA y DFT:Análisis discriminatorios entre pacientes y controles

Controles(n=40)

EA(n=40)

DFT(n=18)

MMSE > 27 100 % 0 % 50 %

ACE > 90 77.5 % 0 % 0 %

ACE > 86* 100 % 0 % 0 %

ACE > 80 100 % 0 % 27.8 %


Utilidad del ACE en pacientes peruanos con EA y DFT:Punto de corte para detectar demencia sugerido es 86

El MMSE muestra una baja sensibilidad para pacientes con DFT y el punto ideal de corte para la detección de demencia en el ACE pareciera ser 86/100.

Dominio cognitivo EA DFT p

Orientación 5.75 (0.9) 8.89 (0.7) ˂ 0.001

Atención 5.98 (0.8) 5.83 (0.8) 0.52

Memoria Total 14.1 (1.7) 20.90 (3.2) ˂ 0.001

Fluencia verbal 5.45 (0.9) 4.94 (0.6) ˂ 0.001

Lenguaje 22.0 (1.7) 17.4 (0.9) ˂ 0.001

Habilidad visuo-espacial 1.33 (0.9) 2.56 (1.0) ˂ 0.001

VLOM 4.53 (0.8) 2.08 (0.1) ˂ 0.001


Utilidad del ACE en pacientes peruanos con EA y DFT:Evaluación de los subdominios del ACE

La capacidad discriminatoria de IFS fue superior a FAB para detectar demencia

Custodio N, et al in preparation

Punto Corte Demencia Sensibilidad Especificidad

IFS (23.5/30) 97.1 % 97.9%

FAB (14.5/18) 81.1% 97.9%

Controles: 46 EA L-M: 35 DFT:34

Custodio N, et al in preparation

Punto de corte DFT Sensibilidad Especificidad

IFS (17.5/30) 94.1 % 94.2%

FAB (13.0/18) 82.3% 48.5%

Controles: 46 EA L-M: 35 DFT:34

La capacidad discriminatoria de IFS fue superior a FAB para detectar DFT

Fluxograma para evaluación de pacientes menores de 65, con “deterioro cognitivo” o “síntomas conductuales”: Visita 0

PFAQ PDR-M MMSE

PFAQ NPDR-M NMMSE N

PFAQ límitePDR-M NMMSE N

PFAQ NPDR-M N

MMSE límite

PFAQ AnPDR-M NMMSE An

PFAQ AnPDR-M AnMMSE An

PFAQ AnPDR-M An

MMSE límite

DCL- No Amn Evaluación de “Demencia”

Visita 1

ACE + IFS

Evaluación Neuropsicológica especializada

Visita 1: Evaluación para DFT probable

V 0 V 1

Cribado

ExamenesSangre

Medicaciónprescrita

Imágenescerebrales

EvaluaciónNeuropsicológica

CriteriosDFT

probable

Hemograma

Glucosa

Creatinina

Electrolitos

TGO/TGP

VIH

VDRL

T3/T4/TSH

Vitamina B12

Analgésicos opioides

“descongestionantes”

Anti-espasmódicos

Anti-colinérgicos

Antidepresivos

Antiarritmicos

Antipsicóticos

Antieméticos

Ansiolíticos

Valproato

Índice de Hachinski

EvaluaciónPsiquiátrica

FrontotemporalDementia Rating Scale

PL genética

Demencias no Alzheimer: Conclusiones

• Las DNA, son más frecuentes en etapas pre-seniles.

• Los síntomas tempranos predicen la localización anatómica.

• Compromiso de memoria no es un síntoma cardinal en DNA.

• Trastornos de conducta y del lenguaje, sugieren DFT.

• Parkinsonismo y síntomas psicóticos, sugieren demencia con cuerpos de Lewy.

• La evaluación neuropsicológica y las neuro-imágenes son útiles para confirmar la

hipótesis diagnostica.

• Un adecuado plan de trabajo con pruebas de cribado validadas permite detectar

eficazmente DNA.

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