Departamento Agencia Nacional de Medicamentos

Instituto de Salud Pública de Chile

Mes y año

Contenido

1. Introducción .................................................................................................................................... 3

1.1. Marco legal.................................................................................................................................. 3

1.2. Alcances ...................................................................................................................................... 4

1.3. Consideraciones generales ...................................................................................................... 4

2. Glosario ............................................................................................................................................ 6

3. Consideraciones para llevar a cabo un estudio de bioequivalencia. .................................... 7

3.1. Diseño de los estudios de bioequivalencia ........................................................................... 8

3.1.1. Tiempo de lavado (washout) .............................................................................................. 9

3.1.2. Tiempos de muestreo ........................................................................................................... 9

3.2. Consideraciones de seguridad .............................................................................................. 10

3.3. Consideraciones para formulaciones de liberación modificada ...................................... 10

3.4. Voluntarios ................................................................................................................................ 11

3.5. N° de voluntarios ..................................................................................................................... 12

3.5.1. Criterios de selección ......................................................................................................... 12

3.5.2. Pérdidas y retiros ................................................................................................................ 13

4. Conducción del estudio ............................................................................................................... 14

4.1. Selección de la potencia ......................................................................................................... 14

4.2. Medicamento comparador ..................................................................................................... 14

4.3. Estandarización del estudio ................................................................................................... 15

4.4. Co administración de alimentos............................................................................................ 15

4.4.1. Formulaciones de liberación inmediata ........................................................................... 15

4.4.2. Formulaciones de liberación modificada ......................................................................... 15

5. Parámetros a ser evaluados ...................................................................................................... 16

6. Cuantificación ............................................................................................................................... 17

7. Análisis estadístico ...................................................................................................................... 17

8. Rangos de aceptación ................................................................................................................. 18

8.1. Fármacos de estrecho margen terapéutico ........................................................................ 18

8.2. Fármacos de alta variabilidad intraindividual..................................................................... 19

9. Presentación de resultados ........................................................................................................ 19

1. Introducción

La Equivalencia terapéutica es un requisito normativo (DS 3/10) de los productos

farmacéuticos de fuentes múltiples, que asegura eficacia y seguridad similar a la del

producto de referencia. Este último corresponde, generalmente, al producto innovador

del mercado farmacéutico, es decir, aquel para el cual la seguridad y eficacia ha sido

demostrada mediante estudios clínicos propios.

De esta manera la aprobación de los estudios de bioequivalencia permite que

productos de fuentes múltiples sean considerados medicamentos intercambiables con

el producto de referencia, una vez otorgada la condición de equivalencia terapéutica.

La necesidad de contar con productos intercambiables (DCI o de marca) se encuentra

establecida en la política nacional de medicamentos del año 2004 y busca que el

Estado pueda garantizar el acceso y disponibilidad a medicamentos eficaces y seguros

a la población Chilena (Res. Ex. Nº 515, 2004).

La presente guía recoge las recomendaciones internacionales de bioequivalencia, ya

sea de normativas, guías, sugerencias y también las derivadas de la experiencia tanto

teórica como práctica. La construcción de esta versión se orientó al objetivo de poner

al día las prácticas y exigencias de la bioequivalencia y se alinea como apoyo para

enfrentar los requerimientos que surgen día a día, tanto en la evaluación de estudios

por parte de esta agencia como en la ejecución por parte de los interesados.

1.1. Marco legal

Decreto con Fuerza de Ley Nº 725/1967 – MINSAL

Aprueba el Código Sanitario.

Decreto supremo N° 3/2010 – MINSAL

Aprueba reglamento del sistema nacional de control de los productos farmacéuticos de

uso humano.

Decreto Exento N°27/2012 - MINSAL

Aprueba norma técnica nº 131 nominada "Norma que define los criterios destinados a

establecer la equivalencia terapéutica en productos farmacéuticos en chile"

Decreto Exento N°448/2012 - MINSAL

Aprueba Norma Técnica N°134 que "Establece especificaciones técnicas de isologo que

deberá contener los rótulos de los envases de aquellos productos farmacéuticos que

hayan demostrado su equivalencia terapéutica ante el ISP"

Decreto exento N°500/2012 - MINSAL

Aprueba norma técnica N° 136, nominada "Norma que determina los principios activos

contenidos en productos farmacéuticos que deben demostrar su equivalencia

terapéutica y lista de productos farmacéuticos que sirven de referencia de los mismos"

Decreto Exento N°543/12 - MINSAL

Aprueba norma técnica N° 0139 de Buenas Prácticas de Laboratorio.

Resolución 460/15 - ISP

Aprueba guía de Buenas Prácticas clínicas elaborada por el departamento Agencia

Nacional de Medicamentos del Instituto de Salud Pública.

Documentos de referencia: Guías OMS, FDA, EMA, ICH, agencias Nivel IV de la

región.

Otras disposiciones legales y técnicas que puedan aplicar.

1.2. Alcances

Esta guía aplica para el desarrollo de estudios de bioequivalencia (biodisponibilidad

comparativa) para aquellas formas farmacéuticas sólidas orales de acción sistémica

(cápsulas, comprimidos, grageas, comprimidos bucodispersables, comprimidos

masticables, suspensiones acuosas, entre otras), clarificando los conceptos

establecidos en la “Norma que define Criterios para establecer Equivalencia

Terapéutica a Productos Farmacéuticos en Chile” (DS Nº 27/12). Esta guía también

podría eventualmente ser aplicable a productos de administración no oral cuando se

alcancen exposiciones sistémicas medibles que permitan comparar sus

biodisponibilidades.

No obstante lo anterior, cabe destacar que es igualmente factible establecer

bioequivalencia de productos no destinados a la acción sistémica (productos de acción

local tales como inhaladores de dosis medida, resinas de intercambio y otros) cuyo

alcance sobrepasa esta guía.

Esta guía además aplica a la presentación de solicitudes conforme a los siguientes

formularios:

- Formulario F-BIOF 01: Autorización / Reconocimiento de centros biofarmacéuticos

- Formulario F-BIOF 02: Solicitud de autorización de protocolo para realizar estudio de

biodisponibilidad/bioequivalencia (BD/BE) para establecer equivalencia terapéutica

(EQT).

- Formulario F-BIOF 03: Presentación de resultados de estudio de biodisponibilidad /

bioequivalencia para establecer equivalencia terapéutica.

1.3. Consideraciones generales

Los estudios de bioequivalencia deben ser realizados en centros

autorizados/reconocidos por el Instituto de Salud Pública de Chile o en centros

autorizados por Agencias de alta vigilancia sanitaria (Numeral 1.15 Norma técnica de

Bioequivalencia, Decreto exento 27/12 - Aprueba Norma Técnica Nº 131 Nominada

"Norma que define los criterios destinados a establecer la Equivalencia Terapéutica en

productos farmacéuticos en Chile").

De manera general, los centros de estudios de bioequivalencia se organizan a través

de la ejecución de tres etapas:

- Etapa Clínica

- Etapa Bioanalítica

- Etapa farmacocinética/estadística

Las tres etapas pueden realizarse en un mismo centro o en unidades diferentes, no

obstante la modalidad, todas las unidades deben ser autorizadas/reconocidas por el

ISP y deben estar claramente definidas las responsabilidades de cada una de las

partes.

Todo estudio de bioequivalencia que se lleve a cabo dentro del territorio nacional

deberá ser ejecutado de acuerdo a un protocolo previamente autorizado por parte del

Instituto de Salud Pública de Chile. Además, cada protocolo deberá someterse a

revisión por un comité de evaluación ético - científico independiente (CEEI), para velar

por el cumplimiento de las normas éticas y el bienestar de los voluntarios.

Los estudios de bioequivalencia u otros realizados en seres humanos deben apegarse a

las buenas prácticas clínicas (BPC). Éstas corresponden a normas internacionales de

calidad científica y ética, para el diseño, conducción, registro y redacción de informes

de estudios que involucren la participación de personas. El cumplimiento de estas

normas asegura públicamente la protección de los derechos, seguridad y bienestar de

los sujetos que participan en un estudio, de acuerdo con los principios originados en la

Declaración de Helsinki. También asegura la credibilidad de los datos obtenidos en un

estudio clínico.

Por otra parte, aunque la mayoría de las guías de buenas prácticas de laboratorio

(BPL) aplican formalmente solo a estudios de seguridad no clínicos, los principios

generales de las BPL deben ser seguidos en el análisis de muestras biológicas

obtenidas de tratamientos clínicos.

En cuanto a la calidad farmacéutica del producto a evaluar, los estudios de

bioequivalencia deben ser realizados con un lote/biolote de producción que asegure su

reproducibilidad en el tiempo, es decir que no existan cambios en la formulación o en

su proceso productivo, lo cual puede alterar el desempeño del producto. En el caso de

requerir modificaciones, se debe evaluar el impacto de dichos cambios en el

desempeño (Guía Técnica para la Presentación y Evaluación de Modificaciones Post-

Registro Sanitario (MOPRE)).

Para aquellos medicamentos que se presentan en más de una potencia, se puede

realizar el estudio de bioequivalencia en una de ellas (generalmente la potencia mayor)

y eximir de estudios in vivo a las demás en base a la bioexención por proporcionalidad

de la potencia (G-BIOF 02). Cuando la proporcionalidad entre potencias no sea

estricta, es factible recurrir a métodos alternativos como bracketing entre potencias,

estudios de bioequivalencia de la potencia mayor y la menor, y bioeximir a las

intermedias.

2. Glosario

Alternativas farmacéuticas (OMS): son aquellos productos que contienen el/los

mismo(s) principio(s) activo(s) pero en diferentes formas de dosificación

(comprimidos, cápsulas, entre otros), potencia, y/o forma química (ej. Diferentes sales

o ésteres). Las alternativas farmacéuticas entregan la misma molécula por la misma

vía de administración pero no son equivalentes farmacéuticos. Pueden o no ser

equivalentes terapéuticos con el producto comparador.

Biodisponibilidad: Es la cantidad de un principio activo liberada desde una forma

farmacéutica, que llega a la circulación sistémica y la velocidad con que esto ocurre. Si

se comparan las biodisponibilidades de dos productos, se denomina biodisponibilidad

relativa.

Bioequivalencia (BE): Equivalentes o alternativas farmacéuticas para los cuales sus

biodisponibilidades en términos de velocidad (Cmax y tmax) y extensión de la

absorción (AUC), luego de la administración de la misma dosis molar bajo las mismas

condiciones son similares en tal grado que sus efectos son esencialmente los mismos

(definición OMS, 2015).

Biolote (del inglés biobatch): Lote del producto formulado con el propósito de

realizar una evaluación farmacocinética en un estudio de bioequivalencia/bioexención.

Las muestras del producto prueba deben ser obtenidas de un lote escala 1:10 o un lote

industrial de 100,000 unidades, el que sea mayor. Debe cumplir con la norma oficial de

Buenas Prácticas de Manufactura.

Eficacia: Capacidad de un medicamento o producto farmacéutico para producir los

efectos terapéuticos esperados, determinada por métodos farmacodinámicos y

estudios clínicos realizados en seres humanos.

Equivalentes farmacéuticos: Productos farmacéuticos que contienen idénticas

cantidades de los mismos principios activos o sus mismas sales o ésteres, presentados

en idéntica forma farmacéutica y vía de administración y que cumplen con las mismas

o comparables especificaciones de calidad, pero que no necesariamente contienen los

mismos excipientes. La equivalencia farmacéutica no implica necesariamente

equivalencia terapéutica.

Equivalentes terapéuticos: Equivalentes o alternativas farmacéuticas que cumplen

con las mismas o comparables especificaciones de calidad y que al ser administrados

bajo las mismas condiciones para la misma indicación, sus efectos, con respecto a

eficacia y seguridad, son esencialmente los mismos, todo ello determinado por

estudios apropiados (estudio comparativo de biodisponibilidad, farmacodinámico,

clínico o in vitro). Tales productos deben ser fabricados bajo buenas prácticas de

manufactura y un control de proceso que permita su reproducibilidad en el tiempo.

DCI: denominación común internacional.

Excipiente: Cualquier materia prima destinada a la farmacotecnia de la forma

farmacéutica, utilizada en la manufactura de los productos farmacéuticos.

Estudio cinético de disolución comparativo: Prueba in vitro que, mediante

condiciones experimentales científicamente definidas, permite establecer la

comparación del perfil cinético de disolución de un principio activo desde una forma

farmacéutica sólida respecto de un referente. Se considera discriminativo cuando este

ensayo permite diferenciar la liberación del principio activo como consecuencia de la

formulación.

Producto de fuente múltiple: son productos equivalentes farmacéuticos o

alternativas farmacéuticas que pueden o no ser equivalentes terapéuticos. Los

productos farmacéuticos de fuentes múltiples que son equivalentes terapéuticos son

intercambiables con el producto de referencia.

Producto de referencia o comparador (PR): Producto determinado por la autoridad

sanitaria como tal, respecto del cual se compara otro que requiere evaluación de su

equivalencia terapéutica.

3. Consideraciones para llevar a cabo un estudio de

bioequivalencia.

El diseño de un estudio de BE dependerá de las características fisicoquímicas del

principio activo y fundamentalmente de sus propiedades farmacocinéticas. Las

características de disposición del fármaco determinan en el diseño el número de

sujetos, la variabilidad observada y otras características de la metodología a emplear.

Para estos fines la regla general indica que es recomendable realizar un estudio piloto

a fin de aclarar algunas dudas metodológicas como por ejemplo, el diseño más

adecuado en función de la variabilidad observada, los tiempos de muestreo que

permitan caracterizar Tmáx y Cmáx (ej.: que el primer tiempo de muestreo no

coincida con Cmáx), determinar el tiempo de depuración o lavado (del inglés washout),

validar la metodología bioanalítica y otras características. El estudio piloto se lleva a

cabo en un número reducido de voluntarios y es previo a la realización del estudio de

bioequivalencia propiamente tal.

3.1. Diseño de los estudios de bioequivalencia

En general, la primera elección para un estudio de bioequivalencia es un diseño

aleatorizado de dos periodos, dos secuencias, cruzado y de dosis única. El empleo de

otros tipos de diseño deberá ser justificado con evidencia científica.

La elección correcta del diseño del estudio debiera por una parte, tomar en cuenta las

características farmacocinéticas del fármaco y por otro lado minimizar la variabilidad

que no es atribuible a los efectos de la formulación, eliminando así el sesgo tanto como

sea posible.

De forma alternativa, el patrocinador del estudio tiene la opción de realizar un ensayo

de bioequivalencia semi replicado o replicado, los cuales permiten conocer la

variabilidad intrasujeto del medicamento de referencia o de ambos medicamentos. Lo

anterior es generalmente realizado con fármacos de alta variabilidad intraindividual

(del inglés HVDs), y así determinar si es posible ampliar los márgenes de aceptación

de los intervalos de confianza para los parámetros en estudio, en función de la

variabilidad del medicamento de referencia (ver 8.2).

Para principios activos con vida media larga (> 24 h) el diseño de estudio cruzado

podría resultar inadecuado por el excesivo período de washout que ello implicaría, por

lo que puede recurrirse a un diseño de grupos paralelos. En estos diseños los tiempos

de recolección de las muestras deben ser apropiados para permitir el tránsito

gastrointestinal completo (entre 2 y 3 días). La recolección de muestras sanguíneas se

extenderá hasta las 72 horas, evaluando lo que se conoce como AUC truncado, sin la

necesidad de evaluar AUC (0). Este tipo de estudio requiere un mayor número de

voluntarios y en algunas oportunidades, de acuerdo a las características del principio

activo, debe realizarse en pacientes por razones de seguridad.

Por otra parte, en relación al analito a cuantificar, la medición del fármaco sin

metabolizar (fármaco madre) en lugar de los metabolitos es en general recomendada

para estudios de biodisponibilidad comparativa, ya que el perfil de concentración

versus tiempo del fármaco madre es más sensible a cambios en el rendimiento de la

formulación, que la medición de metabolitos. No obstante lo anterior es aconsejable la

medición del o los metabolitos activos bajo las siguientes situaciones:

- Cuando no sea posible la cuantificación analítica del fármaco madre.

- Cuando el(los) metabolito(s) se forman por metabolismo presistémico y este

contribuye significativamente a la eficacia y/o seguridad. En este caso la

evaluación de la bioequivalencia generalmente es realizada tomando en cuenta

la comparación de la biodisponibilidad del fármaco madre, siendo la medición de

los metabolitos información de respaldo o en ciertos casos justificados, ser

utilizada para determinar la bioequivalencia.

A diferencia de los estudios de dosis única, un estudio de bioequivalencia en el estado

estacionario puede ser adecuado cuando no sea posible el empleo de voluntarios sanos

por razones de seguridad. Por ejemplo, un estudio de bioequivalencia podría ser

indicado en un intervalo de administración o tau, cuando por razones de seguridad es

mejor reclutar pacientes.

3.1.1. Tiempo de lavado (washout)

El periodo de washout o de lavado es aquel tiempo determinado previamente en el

diseño del estudio y que separa dos periodos de un estudio de bioequivalencia in vivo

con el objeto de evitar la acumulación del fármaco residual en el organismo de los

voluntarios al pasar de un periodo a otro (efecto de carry over o residual). El periodo

de washout normalmente considera entre 5 a 7 veces la vida media de eliminación del

principio activo para el cual se mide la bioequivalencia con un mínimo de 7 días. No

obstante, la vida media de un medicamento podría ser lo suficientemente corta como

para considerar periodos de washout inferiores a este valor siempre y cuando exista

una justificación razonable.

En el otro extremo, se debe tener especial consideración para extender este periodo en

caso de que se generen metabolitos activos con vidas medias mayores que el fármaco

sin metabolizar. Bajo otras circunstancias, por ejemplo, si la velocidad de eliminación

del producto tiene una alta variabilidad entre sujetos, el periodo de washout podría

extenderse para dar mayor tiempo de depuración a aquellos sujetos con velocidades

de eliminación más lentas, cuando existan antecedentes que sustenten

adecuadamente esta situación (ej.: metabolizadores lentos). Considerar que en el caso

de estudios en el estado estacionario no hay periodos de washout por razones éticas.

3.1.2. Tiempos de muestreo

Con el objeto de descartar un posible efecto residual por la selección de un periodo de

washout inadecuado, los estudios de bioequivalencia consideran una toma de muestra

previa a la dosis, que se considerará como tiempo cero y su cuantificación deberá

resultar menor al 5% del Cmáx del medicamento de ese sujeto en ese periodo.

En general, en los estudios no es necesario recolectar muestras de sangre por periodos

mayores a 72 horas, dado que a dicho tiempo se considera que el proceso de

absorción se ha completado.

Las muestras de sangre debieran tomarse con una frecuencia suficiente que permita

evaluar adecuadamente Cmáx, AUC y otros parámetros. Los tiempos experimentales de

muestreo deben incluir una muestra pre dosis, al menos 1-2 puntos antes del Cmáx, 2

puntos alrededor del Cmáx y 3-4 puntos en la fase de eliminación. En consecuencia,

serán necesarios al menos 9 tiempos de muestreo para la estimación de los

parámetros farmacocinéticos. Para la mayoría de los medicamentos, el número

necesario de muestras será superior para compensar las diferencias entre sujetos

en la velocidad de absorción y de eliminación, permitiendo de ese modo una

determinación precisa de la concentración máxima del fármaco en la sangre

(Cmax) y la constante de velocidad de eliminación en todos los sujetos.

Generalmente, el muestreo debe continuar por el tiempo suficiente que asegure que

pueda ser cuantificado el 80% del AUC (0), pero no es necesario muestrear por

más de 72 h (área truncada). La duración exacta de la recolección de muestras

dependerá de la naturaleza del fármaco y de la función de ingreso (input) desde la

forma farmacéutica administrada (orden cero, uno, fraccional, etc).

Cuando el fármaco corresponde a una sustancia endógena, por ejemplo hormonas, se

debe recolectar 3 muestras antes de la administración del producto para determinar

los niveles basales endógenos.

3.2. Consideraciones de seguridad

Para fármacos potentes o potencialmente tóxicos cuando se administran en las dosis

usuales o comunes a voluntarios sanos (debido a la potencialidad de eventos adversos

severos o en un tratamiento que necesite una dosis elevada) se recomienda que el

estudio sea conducido empleando la menor potencia de la dosis, tomando las medidas

de resguardo pertinentes. Para fármacos que muestran efectos farmacológicos

inaceptables en voluntarios, puede requerirse un diseño de estudio cruzado de dosis

múltiple en el estado estacionario en pacientes o un diseño de estudio en grupos

paralelos. El diseño de estudio alternativo debe ser justificado por el patrocinador,

quien deberá tratar de incluir en lo posible a pacientes cuyo proceso de enfermedad

sea lo suficientemente estable mientras dure el estudio de BE.

3.3. Consideraciones para formulaciones de liberación

modificada

Para este tipo de formas farmacéuticas se prefieren los diseños de dosis única, a los de

dosis múltiples, dada la sensibilidad de los estudios de dosis única para detectar

diferencias en el proceso de liberación del principio activo desde la forma farmacéutica

hacia la circulación sistémica. Se sabe que los alimentos pueden modificar la liberación

del principio activo desde la forma farmacéutica, conduciendo al fenómeno conocido

como dose dumping o liberación abrupta del fármaco. En los medicamentos de

liberación modificada este aspecto es crítico, por lo cual los estudios de bioequivalencia

deben realizarse evaluando el efecto de los alimentos sobre la biodisponibilidad (Ver

sección 4.2.2).

Adicionalmente, dado que un producto farmacéutico de acción prolongada tiene por

propósito liberar de forma controlada el fármaco hacia la circulación sistémica y ofrecer

la ventaja de una menor fluctuación en los niveles plasmáticos del fármaco, el

mecanismo de liberación in vivo puede verse afectado cuando éstas se administran con

alcohol, conduciendo al fenómeno de dose dumping inducido por alcohol (ADD, del

inglés). El ADD en formulaciones con ciertos fármacos podría ser crítico. Como

consecuencia es recomendable que se estudie el dose dumping in vitro en la presencia

de alcohol para ciertas clases de productos de liberación modificada, por ejemplo,

opiodes, especialmente si en la información del registro del producto de referencia

haya evidencia de ADD (FDA).

El procedimiento de dose dumping in vitro se realiza como una prueba de disolución en

la presencia de alcohol para un producto de fuente múltiple que asegure que el

fenómeno no está presente, o que si está presente, éste no difiera significativamente

del que ocurre con el PR. Para ello, se compara el desempeño de disolución desde el

producto fuente múltiple y desde el PR a varias concentraciones de etanol, que se

agregan a un medio de HCl 0,1N en concentración v/v para dar los siguientes

porcentajes: 0%, 5%, 20% y 40% de etanol. Se selecciona como línea base el medio

de HCl para aproximarse a las condiciones del estómago, puesto que la mayor parte

del etanol se absorbe a través de la mucosa gástrica. Los diversos porcentajes se

consideran representativos del consumo de cerveza (5%), mezcla de destilados (20%)

y licor puro (40%).

La prueba debe realizarse para cada potencia del producto de prueba como del PR en

12 unidades y 900 mL de cada medio. Las muestras deben tomarse cada 15 min hasta

alcanzar 2 h. Los datos de disolución se expresan como porcentaje.

Respecto de los criterios de aceptación de resultados de estudios de bioequivalencia

para productos de liberación modificada, éstos son esencialmente los mismos que los

empleados para los productos de liberación convencional.

3.4. Voluntarios

Los voluntarios reclutados en un estudio de bioequivalencia deben ser sujetos mayores

de 18 años de edad y capaces de dar su consentimiento libre e informado del estudio

en el cual están siendo enrolados. En general los estudios de bioequivalencia son

realizados en voluntarios sanos si el medicamento puede ser administrado con

seguridad en esta población.

Un estudio de bioequivalencia en voluntarios sanos tiene la ventaja de entregar

resultados menos variables comparados a estudios realizados en pacientes, en donde

potencialmente pueden confluir muchos factores, tales como enfermedades o

medicamentos administrados en forma concomitante.

En general se prefiere un grupo de voluntarios balanceado que incluya a personas de

ambos sexos a menos de que exista una razón específica para excluir por sexo. En

medicamentos potencialmente teratogénicos, el estudio de bioequivalencia debe ser

llevado a cabo solo en hombres. Las mujeres que participen en un estudio de

bioequivalencia no deberán estar embarazadas y deberá velarse porque no ocurran

embarazos durante el estudio.

3.5. N° de voluntarios

El número de voluntarios requerido para estudios de BE se encuentra determinado por:

la varianza del error asociado con el parámetro farmacocinético primario de mayor

variabilidad, estimado a partir de un experimento piloto, estudios previos o datos

publicados. El tamaño de la muestra debe satisfacer el nivel de significancia deseado o

error tipo I o “riesgo del consumidor” (), el error tipo II () y una diferencia mínima a

detectar, con relación a la biodisponibilidad promedio entre el medicamento de prueba

y el medicamento de referencia. Por lo tanto, el error tipo I debe ser menor o igual al

5% y la potencia estadística no debe ser menor al 80%.

Se debe establecer la necesidad de un intervalo de confianza del 90% alrededor de la

razón media geométrica dentro de los límites de bioequivalencia de 80-125% para los

parámetros log transformados. Además se debe asignar la misma cantidad de

voluntarios a cada secuencia/grupo. El resultado debe ser un número par, que se

obtiene del redondeo superior de la estimación del tamaño de muestra.

Este número debe estimarse por métodos apropiados y se debe justificar el número de

voluntarios para el cálculo del tamaño de la muestra proporcionado en el protocolo de

estudio. Se requiere un mínimo de 12 sujetos por estudio. Para este tipo de cálculos se

recomienda utilizar programas estadísticos apropiados, tales como R®, o bien

referencias bibliográficas (“On simple size calculation in bioequivalence trials”, Chow y

Liu, 2001).

Cada voluntario recibe una dosis del producto que desea demostrar bioequivalencia

(producto en estudio, producto prueba o de fuente múltiple) y el producto comparador,

y los tratamientos son asignados en forma aleatorizada con un programa estadístico

adecuado para estos fines.

3.5.1. Criterios de selección

En el protocolo deberán figurar claramente los criterios de selección de los voluntarios

(criterios de inclusión y exclusión) los que tienen por finalidad la estandarización de la

muestra en estudio. Es recomendable la inclusión de voluntarios de ambos sexos, no

obstante dadas las características de ciertos principios activos, esta decisión será

responsabilidad del patrocinador.

En el caso de fármacos que presenten una alta variabilidad farmacocinética (CV%

intraindividual igual o mayor al 30%) podrán acotarse los criterios de edad, sexo y

peso para efectos de establecer una mayor uniformidad en los grupos.

La confirmación de que las voluntarias no están embarazadas deberá realizarse antes

de cada dosis en todos los periodos. Los voluntarios serán mayores de edad, entre 18

y 55 años, con un peso del rango de normalidad para su sexo y edad (Índice de Masa

Corporal (IMC) con valores entre 19 y 27).

Los voluntarios de los estudios de bioequivalencia no deberán tener antecedentes de

abuso de drogas y/o alcohol, y la selección dará preferencia a no fumadores. Además,

los voluntarios no deben haber sido sometidos a ningún tipo de cirugía digestiva

(excepto apendicectomía, no complicada, de por lo menos tres meses de antigüedad).

Cada voluntario será examinado por un médico calificado, redactando la historia clínica

y se le solicitarán estudios de laboratorio clínico, radiografía de tórax y

electrocardiograma con el objeto de asegurarse del buen estado de salud de los

voluntarios.

Serán criterios de exclusión, entre otros, el hecho de que el voluntario haya sido

tratado por trastornos gastrointestinales, convulsivos, depresivos, cirugía digestiva,

alteraciones hepáticas y aquellos que presenten riesgo de alguna recurrencia de

cualquier enfermedad durante el desarrollo del estudio. También serán criterios de

exclusión el haber participado en otro estudio clínico en los últimos tres meses, el

haber donado sangre dentro del mismo periodo y estar recibiendo cualquier tipo de

medicación (excepto anticonceptivos).

En los casos en los cuales no se dictamine bioequivalencia y la potencia sea menor al

80% se podrá diseñar una segunda etapa del estudio, que se considerará como un

estudio independiente que deberá contar con la aprobación de un comité de ética

independiente y en donde dicho estudio deberá ser llevado a cabo utilizando los

mismos lotes del producto en estudio. El número de sujetos de investigación a agregar

en este estudio debe ser calculado a partir del CV% intrasujeto y se debe tener

especial cuidado con el aumento el error alfa. El análisis estadístico/farmacocinético

deberá contener a ambos grupos. También se podrían utilizar aproximaciones como las

de dos etapas propuestas por la Agencia Europea de Medicamentos (Two stage

design).

3.5.2. Pérdidas y retiros

Los patrocinadores deben seleccionar un número suficiente de sujetos en consideración

de las posibles pérdidas o retiros del estudio. No se recomienda reemplazar las

pérdidas debido a que el reemplazo de sujetos durante el estudio puede complicar el

modelo y análisis estadísticos. Las razones para el retiro de sujetos (por ejemplo,

efectos adversos serios o razones personales) deben ser informadas. Los

patrocinadores que deseen reemplazar las pérdidas durante el estudio o consideren un

diseño con voluntarios adicionales deben indicar esta intención en el protocolo. Se

recomienda reclutar para el estudio un número de sujetos superior que el requerido

según la estimación del tamaño de la muestra. Las muestras de todos los sujetos

dosificados deberán ser cuantificadas a menos que exista justificación.

Si el sujeto de investigación presenta vómito en un periodo de tiempo comprendido

hasta 2 veces la mediana del valor de Tmáx del tratamiento, éste deberá ser eliminado

del análisis estadístico. En el caso de medicamentos de liberación modificada si el

vómito se presenta dentro del intervalo de dosificación terapéutico, el sujeto de

investigación debe ser retirado del estudio y eliminado del análisis estadístico.

4. Conducción del estudio

4.1. Selección de la potencia

Para la selección de la potencia se debe emplear la dosis molar equivalente tanto del

producto en estudio como del de referencia. Generalmente, debe administrarse como

dosis única la potencia comercializada con la mayor sensibilidad a la evaluación de la

BE. Esta normalmente corresponde a la potencia más alta comercializada. Se puede

emplear una dosis mayor (por ejemplo, mayor que una dosis unitaria) si se

presentaran dificultades analíticas. En este caso, la dosis total única no debe exceder

la dosis diaria máxima del régimen de dosificación. En otras situaciones, un estudio

realizado con una potencia menor puede considerarse aceptable si ésta se selecciona

por razones de seguridad o si el fármaco es altamente soluble y la farmacocinética es

lineal en el rango terapéutico.

4.2. Medicamento comparador

El producto comparador para estudios de bioequivalencia corresponde, por lógica, a

aquel que fue el medicamento innovador del mercado y que se registró y comercializó

una vez que se conoció a través de los estudios apropiados (preclínicos y clínicos) la

seguridad de uso y la eficacia. Sin embargo, para algunos principios activos o

productos farmacéuticos, un innovador con estas características puede que no esté

disponible. En efecto, en algunos casos el producto innovador ha desaparecido del

mercado y dejó de fabricarse/importarse/comercializarse por diversas razones.

No obstante, siempre debe privilegiarse la selección del producto innovador como

producto de referencia cuando este se encuentra disponible.

La selección del producto de referencia es responsabilidad de la autoridad reguladora

de los medicamentos con un esquema de decisiones propio basado en lineamientos

claros (árbol de decisión). La armonización de los requerimientos de bioequivalencia,

aunque todavía incompleta, podría producir beneficios significativos para la industria y

los reguladores, puesto que sería ineficaz armonizar solamente los requisitos para

realizar estudios de bioequivalencia si es que el estudio tiene que ser repetido para

cada país simplemente porque un producto comparador local diferente ha sido

seleccionado.

4.3. Estandarización del estudio

La estandarización de las condiciones del estudio es importante para minimizar la

variabilidad no atribuible a los productos farmacéuticos estudiados. La estandarización

debería cubrir aspectos tales como ejercicio, dieta, ingesta de líquidos, postura y la

restricción de la ingesta de alcohol, cafeína, ciertos jugos de frutas y medicinas

concomitantes por un periodo de tiempo especificado antes y durante el estudio. Sin

embargo se permiten anticonceptivos.

Ante la eventualidad de una emergencia, el uso de cualquier fármaco fuera del estudio

debe ser informado (dosis y tiempo de administración).

La actividad física y la postura deben estar estandarizadas tanto como sea posible para

limitar sus efectos sobre el flujo y la motilidad gastrointestinal. El mismo patrón de

postura y actividad debe ser mantenido durante cada día del estudio. Se debe

especificar además la hora del día en la cual se administra el fármaco en estudio.

Los sujetos se deben internar la noche anterior para asegurar el ayuno de diez horas

antes de la administración del producto. Durante la mañana del estudio, no se permite

la ingesta de agua durante la hora previa a la administración de los productos. La dosis

debe ingerirse con un volumen estándar de agua (normalmente 150-250 mL), en

posición sentada. El acceso ad libitum al agua se permite luego de transcurridas dos

horas de la administración del medicamento. Generalmente, a los voluntarios se les

proporciona una comida estándar 4 horas después de la administración del fármaco.

4.4. Co administración de alimentos

Hay situaciones donde los productos farmacéuticos deberían administrarse en

condiciones especiales de alimentación de los voluntarios. Estas se describen a

continuación.

4.4.1. Formulaciones de liberación inmediata

De preferencia se debe realizar estudios en ayunas. No obstante algunos productos se

deben administrar con alimentos, líquidos u otros, según indique el prospecto o folleto

del producto de referencia (ya sea por problemas de biodisponibilidad o de alteraciones

gastrointestinales).

4.4.2. Formulaciones de liberación modificada

Para los productos de liberación modificada se debe estudiar la bioequivalencia en

ayunas como también en estado alimentado. Para estos últimos se debe estandarizar

la alimentación con un alto contenido de grasa (50% del contenido calórico) y alta en

calorías (800-1000 kcal) para desafiar la robustez de la formulación de prueba y así

evaluar la ocurrencia de liberación abrupta (Dose Dumping) o bien de posibles

alteraciones fisiológicas del tracto GI. La comida tiene que contener aproximadamente

150 kcal provenientes de proteínas, 250 kcal provenientes de carbohidratos y 500-600

kcal provenientes de grasas, según recomendaciones de la guía de bioequivalencia de

EMA. Esta comida debe ser administrada e ingerida durante 30 minutos antes de la

dosificación.

5. Parámetros a ser evaluados

El diseño debe estar basado en el análisis del fármaco madre, a menos que no sea

posible su cuantificación por limitaciones analíticas, debido a una biotransformación

extensa o necesidades especiales del estudio, en tal caso, se debe incluir una

justificación científica apropiada en el protocolo correspondiente.

El perfil de concentración de fármaco sin metabolizar en función del tiempo es más

sensible a cambios del rendimiento de una formulación que el perfil de un metabolito,

que a su vez refleja mejor su propia formación, distribución y eliminación. En cualquier

caso, es muy importante establecer a priori en el protocolo del estudio, qué entidad

química (profármaco, fármaco, o metabolito) va a ser analizada.

5.1. Estudio de metabolito(s)

En algunas situaciones particulares, podría ser más aconsejable medir la concentración

del metabolito que la de la droga madre, tal como puede ocurrir en las siguientes

situaciones:

La medición de las concentraciones del metabolito terapéuticamente activo es

aceptable si el producto estudiado es un profármaco.

Cuando las concentraciones del fármaco sin metabolizar son demasiado bajas

para permitir una cuantificación analítica confiable en sangre, suero o plasma

por un plazo adecuado de tiempo, o cuando el compuesto sin metabolizar es

demasiado inestable en la matriz biológica.

Es importante considerar que la medición de un analito (fármaco o metabolito)

conlleva el riesgo de cometer un error tipo I (riesgo del consumidor) para

permanecer en un nivel de 5% de confianza. Sin embargo, si más de uno entre

varios analitos se seleccionan retrospectivamente como determinante de BE,

entonces pueden cambiar tanto los riesgos del productor como del consumidor.

Cuando se midan metabolitos activos, el periodo de washout o depuración y los

tiempos de muestreo puede que requieran ajustes para permitir la

caracterización adecuada del perfil farmacocinético del metabolito.

5.2. Determinación de enantiómeros

Para la mayoría de los estudios de BE, un ensayo no estéreoselectivo es normalmente

aceptable y suficiente. Sin embargo, cuando los enantiómeros tienen perfiles

farmacológicos o metabólicos muy diferentes, puede ser más apropiado emplear un

ensayo que distinga entre enantiómeros de un fármaco que posea un centro quiral.

También se prefiere el ensayo estéreoselectivo cuando la disponibilidad sistémica de

diferentes enantiómeros demuestre que es no lineal.

6. Cuantificación

El análisis de las muestras debe ser realizado luego de que haya sido completada la

etapa clínica y bajo una metodología bioanalítica validada.

Con el fin de disminuir la variabilidad, todas las muestras de un mismo voluntario

deben ser analizadas y cuantificadas en la misma corrida analítica.

Adicionalmente, con el objeto de verificar la veracidad de las concentraciones de

analíto de las muestras, existe consenso de que el reanálisis de muestras incurridas

(muestras del estudio) contribuye a mejorar la confianza respecto del método

bioanalítico.

(Guía para validación de metodología bioanalítica en estudios de bioequivalencia, con

métodos cromatográficos y su aplicabilidad.)

7. Análisis estadístico

La preocupación fundamental en la evaluación de la BE es limitar el riesgo de una falsa

declaración de equivalencia. El análisis estadístico de los ensayos de BE debe

demostrar que es poco probable una diferencia significativa en la BD entre el producto

similar y el comparador. Los procedimientos estadísticos deben especificarse en el

protocolo antes de comenzar con la recolección de datos.

Los métodos estadísticos de prueba en los estudios de BE se basan en la determinación

de intervalos de confianza del 90% en torno a la razón de los promedios de población

log transformados (Producto de prueba/producto comparador) de los parámetros

farmacocinéticos en consideración y por realización de un test de dos colas con un

nivel de significancia del 5%.

Para el establecimiento de bioequivalencia farmacocinética, el intervalo de confianza

calculado debe caer dentro de los límites preestablecidos de bioequivalencia. Los

procedimientos deben conducir a un esquema de decisión que sea simétrico con

respecto a las dos formulaciones (que conduzca a la misma decisión ya sea que la

formulación de prueba se compara con el producto innovador o éste se compara con el

producto de prueba) (Schuirmann, 1987).

Todos los parámetros farmacocinéticos concentración dependiente (por ejemplo, AUC y

Cmax) deben ser log transformados. Los parámetros farmacocinéticos concentración

dependiente y log transformados se deben analizar empleando análisis de varianza

(ANOVA). Normalmente, el modelo ANOVA incluye a los factores de variabilidad que

dependen de la formulación, de la secuencia, de los sujetos y del periodo.

Los métodos paramétricos, es decir aquellos que se basan en la teoría de la

distribución normal de variables, son los recomendados para medidas de

bioequivalencia log transformadas. La aproximación general es construir un intervalo

de confianza para la magnitud E-R y alcanzar una conclusión de equivalencia

farmacocinética si este intervalo de confianza está dentro de los límites establecidos.

El razonamiento en la construcción de los intervalos de confianza paramétricos es

equivalente con el de llevar a cabo pruebas de hipótesis de dos colas con un nivel de

significancia de un 5%. Los antilogaritmos de los límites de confianza obtenidos

constituyen el intervalo de confianza del 90% para la razón de las medias geométricas

entre el producto de prueba y el comparador o de referencia.

Si los datos provienen de estudios en estado estacionario o datos de recuperación

urinaria acumulativa se debe emplear el mismo procedimiento estadístico para el

análisis de los parámetros.

Se debe proporcionar estadística descriptiva para Tmáx. Si este parámetro se somete a

análisis estadístico, este análisis debe basarse en métodos no paramétricos, que se

aplica a datos no transformados. Deberían tomarse un número suficiente de muestras

alrededor de la concentración máxima predicha para mejorar la precisión del estimado

de Tmax. Para los parámetros que describen la fase de eliminación ( y t1/2) debe

proporcionarse solamente estadística descriptiva.

Los métodos para identificar y manejar posibles datos anómalos deben un análisis de

causa de las posibles explicaciones clínicas y farmacocinéticas para tales

observaciones.

Si la distribución de los datos log transformados no es normal, pueden también

considerarse métodos no paramétricos. La justificación para intentar el empleo de

métodos no paramétricos debe incluirse a priori en el protocolo.

8. Rangos de aceptación

Normalmente, el intervalo de confianza del 90% para las razones de AUC y Cmáx

debe caer dentro de un rango de equivalencia de 80,00%-125,00%.

8.1. Fármacos de estrecho margen terapéutico

Para este tipo de fármacos el rango de aceptación debe ser reducido, basado en una

justificación clínica, usualmente a 90,00–111,11% para AUC (Norma Chilena de

Bioequivalencia, Norma Técnica 131). Se deberá evaluar si es que existe la necesidad

de estrechar los rangos de aceptación de bioequivalencia cuando el parámetro Cmáx

sea de particular importancia en la eficacia, seguridad o monitoreo de los niveles

plasmáticos (ej.: Ciclosporina). Los fármacos que caen en esta categoría serán

establecidos por la autoridad sanitaria en las notas técnicas, de acuerdo al estado del

arte en la materia.

8.2. Fármacos de alta variabilidad intraindividual

Son aquellos que presentan una variabilidad mayor al 30%, en términos del coeficiente

de variación intrasujeto del ANOVA. La norma chilena de bioequivalencia establece en

su numeral 6.9 que en el caso de algunos fármacos que presenten una farmacocinética

muy variable en el organismo podría aceptarse un rango de aceptación mayor, si esto

es clínicamente apropiado. Además indica que la razón de Cmáx es una medida

inherentemente más variable que la razón entre las AUC. Por estos motivos podría ser

apropiado un rango de aceptación más amplio, pero éste debe ser justificado

científicamente, tomando en cuenta consideraciones de seguridad y eficacia.

La extensión o ampliación del rango de aceptación se debe definir de acuerdo a la

variabilidad intra-sujeto, aplicando la bioequivalencia promedio escalada a la

referencia, de acuerdo a la siguiente ecuación:

[𝐿𝑖𝑚𝑖𝑡𝑒 𝐼𝑛𝑓𝑒𝑟𝑖𝑜𝑟 ; 𝐿𝑖𝑚𝑖𝑡𝑒 𝑆𝑢𝑝𝑒𝑟𝑖𝑜𝑟] = 𝑒±0,760∗Swr

En donde Swr corresponde a la desviación estándar o error intra-sujeto del parámetro

farmacocinético logarítmicamente transformado del producto de referencia.

Los rangos de bioequivalencia podrán ser ampliados sólo cuando se demuestre que la

variabilidad inherente a la droga, sea mayor a un 30% en el producto de referencia y

cuando así se especifique prospectivamente en el protocolo. Así mismo el límite

máximo de extensión, estará dado por una variabilidad intra- sujeto del 50%, lo que

corresponde a un rango de aceptación de 69,84 – 143,19 %, de acuerdo a la siguiente

ecuación:

𝐶𝑉 (%) = 100 ∗ √𝑒(𝑆𝑤𝑟)2−1

Por tanto, para optar a ampliar los rangos de bioequivalencia, es necesaria la

realización de un estudio con diseño replicado o semi replicado escalado a la

referencia.

9. Presentación de resultados

Protocolo: Se debe realizar mediante el formulario F-BIOF 02: Autorización de

protocolo para realizar estudio de biodisponibilidad / bioequivalencia para establecer

equivalencia terapéutica (EQT). (aut. protocolo bioequivalencia).

Resultados: se debe realizar mediante el formulario F-BIOF 03: “Presentación de

resultados de estudio de biodisponibilidad / bioequivalencia para establecer

equivalencia terapéutica”.