Depresion refractaria jmoizeszowicz apsa 2014
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EVIDENCIAS FARMACOLÓGICAS
EN LA DEPRESIÓN REFRACTARIA
Julio Moizeszowicz Prof. Adjunto Salud Mental. UBA.
www.juliomoizeszowicz.com.ar
¿Cambio de Antidepresivos
y/o potenciación?
http://es.wikipedia.org/wiki/Julio_Moizeszowicz
O B J E T I V O S
1. Conocer, desde la evidencia psicofarmacológica (estudios clínicos + juicio crítico), el tratamiento de la Depresión cuando falla el “antidepresivo de primera línea”.
2. Evaluar los predictores, que existen en la actualidad para el Tratamiento Psicofarmacológico de la Depresión Resistente, a través de estudios de morbilidad, de genética, de epigenética y de neuroimágenes.
3. Verificar, desde la evidencia médica, los nuevos conceptos de la conectividad cerebral y de los psicofármacos con acción multidiana (multitarget) en el tratamiento de la Depresión Resistente.
Long-term
treatment of
depression
David Kupfer MD
Pages 28-34
VOLUME 52.
SUPPL5
May 1991
Recuperación
completa Remisión
Depresión
Subsindrómica
Respuesta
Recurrencia Recaída
Normalidad
David J. Kupfer
Profesor Universidad de Pittsburgh
Director de la Task Force DSM-5
Graciela, de 29 años con tratamiento desde hace ocho
meses, no a logrado su recuperación funcional y
comienza a experimentar la reaparición de los síntomas de
comienzo (pérdida de interés, humor deprimido,
irritabilidad)
¿Cómo podría ser clasificado su estadio?
1) Respuesta
2) Remisión
3) Recaída
4) Recurrencia
5) Recuperación
6) Resistencia
1) Respuesta
2) Remisión
3) Recaída
4) Recurrencia
5) Recuperación
6) Resistencia
3) Recaída
Graciela, de 29 años con tratamiento desde hace ocho
meses, no a logrado su recuperación funcional y
comienza a experimentar la reaparición de los síntomas de
comienzo (pérdida de interés, humor deprimido,
irritabilidad)
¿Cómo podría ser clasificado su estadio?
…Reacción frente a la
pérdida de una persona
amada o de una
abstracción sin
perturbación del
sentimiento de sí
mismo…
Melancolía …Una rebaja en el sentimiento de sí mismo, que se exterioriza por una cancelación del interés por el mundo exterior, ….
296.99 : Tr .de Desregulación Destructiva
del estado de ánimo (ira, irritabilidad, agresividad)
300.40: Tr. Depresivo Persistente
(Distimia)
625.40: Tr. Disfórico Premenstrual
293.83:Tr. Depresivo Debido a Otra
Afección Médica
296.00 : Tr. de Depresión Mayor
…Duelo persistente con
anhelo y nostalgia por el
desaparecido (hasta 12 meses
después)…
…Sentimiento de no valer para
nada y desprecio de uno mismo…
309.89: Trastorno de Duelo
Complejo resistente
Trastornos
depresivos
Duelo
Depresión
Mayor
En amarillo: nueva
nomenclatura depresiva del
DSM 5.
…Reacción frente a la
pérdida de una persona
amada o de una
abstracción sin
perturbación del
sentimiento de sí
mismo…
Melancolía …Una rebaja en el sentimiento de sí mismo, que se exterioriza por una cancelación del interés por el mundo exterior, ….
296.99 : Tr .de Desregulación Destructiva
del estado de ánimo (ira, irritabilidad, agresividad)
300.40: Tr. Depresivo Persistente
(Distimia)
625.40: Tr. Disfórico Premenstrual
293.83:Tr. Depresivo Debido a Otra
Afección Médica
296.00 : Tr. de Depresión Mayor
…Duelo persistente con
anhelo y nostalgia por el
desaparecido (hasta 12 meses
después)…
…Sentimiento de no valer para
nada y desprecio de uno mismo…
309.89: Trastorno de Duelo
Complejo resistente
Trastornos
depresivos
Duelo
Depresión
Mayor
Manual de Diagnóstico … pero aún faltan …
Las “Guías”con Evidencia en: 1. ¿Comienzo del tratamiento con AD en
Duelo y/o Depresión? 2. ¿Predictores de Comorbilidad?:
ej.: Eventos cardíacos. 4. ¿Predictores de Respuesta a los
Tratamientos Psicofarmacológicos? ej: o Tests genéticos: - 5-HTTLPR (Serotonin Transporter Linked
Polymorphic Region)
- BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor)
o Neuroimágenes: ej RMNf , RMNe, etc.
o Tests de estudios de la personalidad.
DEPRESIÓN MAYOR RESISTENTE
Aparece refractariedad al tratamiento luego de un período de tiempo.
Existe buena adherencia o compliance.
Existe un correcto diagnóstico de las comorbilidades médicas y psiquiátricas.
No existe remisión ó falta la recuperación funcional: (sentimiento de sentirse bien la mayor parte del tiempo, satisfacción con la vida y tener la sensación general de haber recuperado el bienestar y el control emocional de la misma).
No mejora el tratamiento después de administar dos o más antidepresivos (en dosis terapéuticas y durante el tiempo adecuado).
¿SEGÚN SU EXPERIENCIA en que momento considera
que el paciente con Depresión Mayor, en tratamiento
antidepresivo (segundo ó más antidepresivos en dosis óptimas-
adecuadas), se encuentra en fase resistente y es necesario
cambiar la estrategia farmacológica?
Después que realizó tratamiento durante:
1) 2 meses
2) 3 meses
3) 4 meses
4) 5 meses
5) 6 meses
6) 7-9 meses
7) 10-12 meses
ANTIDEPRESIVOS clasificación por acción farmacológica
Citalopram
Escitalopram
ISRS (Irss) Inhibidores Selectivos Recaptación Serotonina
Sertralina
*Vilazodone&
*Vortioxetine&
Fluoxetina
Fluvoxamina
Paroxetina
ISRS-NA (Duales) Inhibidores Selectivos Recaptación Ser/NA
Desvenlafaxina
Duloxetina
Venlafaxina *Levomilnacipran
Milnacipran
NaSSAs Moduladores de Serotonina y Noradrenalina
(Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressives)
Mirtazapina
SARI Moduladores de la Serotonina
(Serotonin-2 Antagonist-Reuptake Inhibitors)
Nefazodone Trazodone ISRDA-NA Inhibidores de la Recaptación de Dopamina y Noradrenalina
Amineptino Bupropión
Agonistas Melatoninérgicos (M1, M2)
Agomelatina
SSRE Potenciadores de Serotonina y Dopamina
(Selective Serotonin Reuptake Enhancer)
Tianeptina
TRICÍCLICOS Y CUATROCÍCLICOS
Amitriptilina, Clorimipramina, Doxepina, Desimipramina, Imipramina,
Maprotilina, Nortriptilina
IMAO
Inhibidores selectivos irreversibles / reversibles de MAO A/B Fenelzina, Isocarboxazida, L-deprenyl, Moclobemida, Rasigilina,
Tranilcipromina
* en EE.UU. & ISRS + Agonista 5-HT1A
“PRIMERA LÍNEA”
Atlas of Psyc Phar; Shiloh, Informa Healthcare Edition UK, 2006
FÁRMACOS MULTIDIANA ó MULTITARGET
1. Ocupación parcial de receptor DA
2. Agonismo 5-HT1A
3. Antagonismo 5-HT2A, 5-HT2C
4. Inhibición recapt. NA
5. BDNF
DA
EJ.: QUETIAPINA
ANTIDEPRESIVOS EN DESARROLLO
ANTI- GLUTAMATÉRGICOS
ANTI-GLUCO-CORTICOIDES
INHIBIDORES DE TRIPLE REUPTAKE (NA, 5-HT, DA)
ANTAGONISTAS NEUROKININA 1
ANTAGONISTAS NICOTÍNICOS
FÁRMACO LABORATORIO MEC. DE ACCIÓN
Mifepristone Corcept
Therapeutics
ACTH III
FASE
AZD6765 AstraZeneca NMDA IIb
Esketamine Janssen II
Mecamylamine Targacept Antagonista nicotínico II
Aprepitant Merck Neurokinina1
(sustancia P) II
Nature Reviews. Drug Discovery, Volume 12, June 2013, 415
GLYX-13 Naurex NMDA (glicina) II
RG1578 Roche mGluR2 II
RG7090 Roche mGluR5 II
Bicifadine Dov NA, 5-HT, DA II
Teosofensine Neurosearch NA, 5-HT, DA III
CLASIFICACIÓN
NMDA
ANTI- GLUTAMATÉRGICOS
Kendler, y col.: “The interaction of stressful life…” Arch G Psychiatry, 2005; 62: 529-535
9
8
7
6
5
4
3
2
1
Hombres alelo
corto-largo
Mujeres alelo
corto-largo
Hombres alelo
corto-corto
Mujeres alelo
corto-corto
PREDICTORES DE DEPRESIÓN MAYOR Genéticos: Transportador de 5-HT (n: 549, ADN de células bucales)
Epigenéticos: Estudio de cambios heredables en la función génica que se producen sin un cambio en la secuencia del ADN
Sin Eventos
estresantes
Con Eventos estresantes
el mes anterior
Kendler, y col.: “The interaction of stressful life…” Arch G Psychiatry, 2005; 62: 529-535
9
8
7
6
5
4
3
2
1
Hombres alelo
corto-largo
Mujeres alelo
corto-largo
Hombres alelo
corto-corto
Mujeres alelo
corto-corto
PREDICTORES DE DEPRESIÓN MAYOR Genéticos: Transportador de 5-HT (n: 549, ADN de células bucales)
Epigenéticos: Estudio de cambios heredables en la función génica que se producen sin un cambio en la secuencia del ADN
Sin Eventos
estresantes
Con Eventos estresantes
el mes anterior
CONECTIVIDAD CEREBRAL (RMNf)
Anatómica o Estructural:
Estudia la red de conexiones físicas de conjuntos de neuronas enlazadas (red sináptica) así como sus atributos biofísicos estructurales asociados.
Funcional: Es la dependencia temporal de los patrones de actividad neuronal de regiones cerebrales anatómicamente separadas. Puede verificarse en regiones cercanas y conectadas y entre regiones que no están directamente unidas por haces neuronales (se mide por el porcentaje de la señal de oxígeno: BOLD, blood oxygen level dependent).
PREDICTORES DE RESPUESTA ANTIDEPRESIVA
Proal E. “Neurociencia cognitiva”, Redolar, 2013 . Bioimagen I. Med. Computacional Priíncipe Felipe
Sincronización
temporal bilateral
de ambos
componentes
fronto -parietales
Fronto-
parietal
derecho
Fronto-
parietal
izquierdo
RESONANCIA MAGNÉTICA NUCLEAR funcional (ej.: normal c/estimulación auditiva)
Derecho Izquierdo
ampl
itud
fase
frecuencia
PREDICTORES DE RESPUESTA ANTIDEPRESIVA
Iglesia Vayá M.: “Conectividad cerebral…”;www.nitcr.org/C. de excelencia Imagen Biomédica, Barcelona, 2013
Buena respuesta antidepresiva:
Activación de corteza cingulada
Fu C. et.al. “Predictive neural biomarkers of clinical response in depression …“
Neurobiology of Disease 2013; (52) 75–83
PREDICTOR DE RESPUESTA A LOS ANTIDEPRESIVOS: Resonancia Magnética Nuclear Cerebral funcional (RMNf)
Mala respuesta antidepresiva:
Activación de la amígdala, estriado y
corteza cingulada
1. Incremento de dosis del antidepresivo
2.Cambio del antidepresivo
3.Combinación con otro antidepresivo
4.Potenciación *
TRATAMIENTO DEPRESIÓN MAYOR RESISTENTE I F
arm
aco
lóg
ico
s
TRATAMIENTO DEPRESIÓN MAYOR RESISTENTE II
Agregado de fármacos o precursores, que sin ser antidepresivos per se, potencian su acción y pueden revertir la ineficacia ó la eficacia parcial de un tratamiento con antidepresivos en curso P
OTE
NC
IAC
IÓN
*
5. Modafinilo
6. Agonistas 5-HT1 (buspirona)
7. Dopaminérgicos (pramipexol)
8. Folatos, Ac. Grasos,
SAMe.
9. Estimulantes
1. Litio
2. Antipsicóticos Atípicos (aripiprazol, olanzapina,
quetiapina, risperidona,
ziprasidona)
3. Hormonas Tiroideas
4. Estabilizantes del ánimo (lamotrigina, pregabalina)
ARGENTINA (en preparación) AUSTRALIA
MUNDO REAL:
LAS GUÍAS “RESUENAN” con los
SISTEMAS DE SALUD MENTAL de CADA
PAÍS:
- Estatales
- Privados
- Mixtos
Cuando las “Guías” se refieren a Evidencia Psicofarmacológica, se puntualizan los siguientes
conceptos:
CALIFIQUE SU CONOCIMIENTO PERSONAL ACERCA DE ESTOS TEMAS:
1) Ninguno 2) Escaso 3) Suficiente
a) Evidencias A, B, C, D.
b) Estudios randomizados y de meta-análisis.
c) “Odds-ratio”.
d) “NNT” .
e) “NNH” .
EVIDENCIAS MÉDICAS
Dos o más Estudios Clínicos Controlados Randomizados, doble ciego, con una n considerable (≥ 100) o meta-análisis con un Intervalo de Confianza estrecho.
A)
Un estudio Estudio Clínico Controlado Randomizado, doble ciego, con n ≥ 50 o meta-análisis con un Intervalo de Confianza amplio.
B)
Estudios abiertos, series de casos y, otros tipos de estudios, que no cumplen los arriba descriptos.
C)
Consenso de expertos. D)
Litio + AD
Litio + Placebo
SIN Remisión depresiva (n)
CON Remisión depresiva (n)
ODSS RATIO
Chance o probabilidad entre el “grupo tratado” y el “grupo control”: Es el cociente o relación entre estas 2 incidencias.
ODDS RATIO = (a.b)
(c.d)
131 x 53
138 x 24
6.943
3.312 = = 2,09 =
(a)
(c)
131
138
(b)
(d)
53
24
Litio n/n
Control n/n
Heninger et al (1983) Kantor et al (1986) Zusky et al (1988) Schöpf et al (1989) Browne et al (1990) Stein and Bernadt (1993) Joffe et al (1993) Katona et al (1995) Baumann et al (1996) Nierenberg et al (2003)
5/8 1/4 3/8
7/14 3/7
2/16 9/17
15/29 6/10 2/18
0/7 0/3 2/8
0/13 2/10 4/18 3/16 8/32 2/14 3/17
0,01 0,1 1 10 100 1000
A favor Placebo
A favor Litio
TOTAL 53/131 24/138
2,09
Meta-análisis:
AD+Litio Vs. AD+Placebo
Depresión Resistente
Olanzapina Placebo
Resultados esperados en 5 pacientes
Sedac. Sedac.
Sedac. No
Sedac. No
Sedac. No
No No
Depresión Resistente
ATD + Litio ATD solo
Resultados esperados en 5 pacientes
R R
R NR
NR NR
NR NR
NR NR
Número de pacientes a tratar para obtener la mejoría observada
NNT: (Number Needed To Treat)
Cocientes bajos son mejores
Tasa de Respuesta
40 % 20 %
= 5 100
40 - 20 NNT =
Respuesta ATD + Li - Respuesta ATD solo
100
Cocientes altos son
peores
Tasa de Sedación
80 % 30 %
= 2 100
80 - 20 NNH =
Sedación Olanzapina - Sedación del placebo
100
Número de pacientes a tratar para obtener “ese” efecto adverso
NNH: (Number Needed To Harm)
Permiso de venta en el mercado farmacéutico (FDA) según el NNT (Número de pacientes a tratar para obtener la mejoría observada)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
15
> 20
100
50
33
25
20
17
14
13
11
10
7
< 5
Imposible de lograr
Aprobaciones por la FDA
Alternativas no utilizables
Ventaja en % NNT Implicaciones clínicas
Aspirina vs. placebo 44 %: NNT 2
Antidepresivos vs. placebo 30 %: NNT 3
AD + Li vs. AD solos 40 %: NNT 5
Trastornos psicóticos
n= 22 293
Zimmerman y col. 2002; 159: 469-473 2006; 163: 148-150
Trastorno Bipolar
n= 31 315
Abuso de sustancias
n= 17 (6 m. antes)
117 Ideación suicida
n= 2
115
Distimia
n= 1 36
Tr. Borderline
n= 1 37
Comorbilidades Eje I
n= 2 38
Tr. de ansiedad
n= 74
41
Síntomas severos
n= 159 134
n= 346
Depresivos “ideales”
Incluidos para estudios 29
Depresión < 4 sem
n= 1 40
Depresión > 24 meses
n= 7 29
¿Cómo se consiguen pacientes para los estudios
“Doble Ciego Randomizado”(DCR)?
Trastornos psicóticos
n= 22 293
Zimmerman y col. 2002; 159: 469-473 2006; 163: 148-150
Trastorno Bipolar
n= 31 315
Abuso de sustancias
n= 17 (6 m. antes)
117 Ideación suicida
n= 2
115
Distimia
n= 1 36
Tr. Borderline
n= 1 37
Comorbilidades Eje I
n= 2 38
Tr. de ansiedad
n= 74
41
Síntomas severos
n= 159 134
n= 346
Depresivos “ideales”
Incluidos para estudios 29
Depresión < 4 sem
n= 1 40
Depresión > 24 meses
n= 7 29
¿Cómo se consiguen pacientes para los estudios
“Doble Ciego Randomizado”(DCR)?
RECUPERACIÓN FUNCIONAL “Ser capaz de cumplir con las responsabilidades habituales”
• Sentirse bien la mayor parte del tiempo
• Sentir satisfacción con la vida
• Sensación de control emocional
• Sensación general de bienestar
• Actitud positiva ante la vida
Frente al paciente, que sigue sintomático,
¿Cuál de los siguientes estrategias fármacológicas elige como primera elección, para
combinar con el antidepresivo?
1) Cambio de clase de antidepresivo
2) Combinación con otro antidepresivo
3) Litio
4) Antipsicóticos Atípicos (aripiprazol, olanzapina, quetiapina,
risperidona, zyprasidona)
5) Hormonas Tiroideas
6) Estabilizantes del ánimo (lamotrigina, pregabalina)
7) Modafinilo
8) Agonistas 5-HT1 (buspirona, pindolol)
9) Agentes dopaminérgicos (pramipexol, rotigotina), Ácido Fólico, Ácidos Grasos Omega, Estimulantes (metilfenidato, anfetamina)
Frente al paciente, que sigue sintomático , pero no tuvo éxito con su anterior elección:
¿Cuál de las siguientes estrategias fármacológicas elige como segunda elección,
para combinar con el antidepresivo?
1) Cambio de clase de antidepresivo
2) Combinación con otro antidepresivo
3) Litio
4) Antipsicóticos Atípicos (aripiprazol, olanzapina, quetiapina,
risperidona, zyprasidona)
5) Hormonas Tiroideas
6) Estabilizantes del ánimo (lamotrigina, pregabalina)
7) Modafinilo
8) Agonistas 5-HT1 (buspirona, pindolol)
9) Agentes dopaminérgicos (pramipexol, rotigotina), Ácido Fólico, Ácidos Grasos Omega, Estimulantes (metilfenidato, anfetamina)
2. CAMBIO DE
ANTIDEPRESIVO
DEPRESIÓN RESISTENTE
4ta. OPCIÓN
Tranilcipromina 10-60 mg
Venlafaxina +
Mirtazapina (15-45 mg)
CAMBIO a:
COMBINACION
n: 109
1ra. OPCIÓN
n: 2.876
Citalopram (20-60 mg,12 sem.)
AD en uso +
Litio (450-900 mg)
AD en uso +
T3 (25-50 mg)
3ra. OPCIÓN
Nortriptilina 25- 150 mg
Mirtazapina 15-60 mg
CAMBIO a:
POTENCIACIÓN
n: 377 n: 1.439
2da. OPCIÓN
T. cognitiva
Venlafaxina 37.5-375 mg
Bupropion 150-400 mg
Sertralina 50-200 mg
CAMBIO a:
POTENCIACION
Citalopram + Bupropion
Citalopram + Buspirona
Citalopram + T. cognitiva Wisniewski L: “Acceptability of second-step....,
American J . Psychiatry, 2007; 164: 753-760
0 -2 -1 1 2
Altamura et al. 1989 Amore et al. 1989
Aminen et al. 1992 Byrne. 1989
de Jonge et al. 1991 de Wilde & Doogan. 1982
Dick & Ferrero. 1983 DUAG. 1986 DUAG. 1990
Feighner et al. 1989 Geretsegger et al. 1995
Ginestet. 1989 Guelfi et al. 1983
Gut et al. 1984 Kasper et al. 1990
Klok et al. 1981 Laursen et al. 1985 Manna et al. 1989 Moller et al. 1993
Nathan et al. 1990 Nielsen et al. 1991
Ottevanger. 1995 Staner et al. 1995
Stuppaeck et al. 1994 Timmerman et al. 1987
A FAVOR DE TRICÍCLICOS A FAVOR DE IRSS
META-ANÁLISIS: TRICÍCLICOS Vs. IRSS
25 ESTUDIOS: Tricíclicos son
“mejores” •Alta tasa de
discon-tinuación por efectos adversos
Tasa
de
Res
pu
esta
an
tid
epre
siva
(%
)
Venlafaxina (8.659)
Duloxetina (2.143)
Milnacipran (1.083)
Mianserina
(1.292)
Mirtazapina
(2.653)
100
80
60
40
20
0
Papakostas, M: “Are Antidepressant Drugs That Combine Serotonergic and Noradrenergic Mechanisms of Action More
Effective Than the Selective Serotonin Reuptake Inhibitors in Treating Major Depressive Disorder?
A Meta-analysis of Studies of Newer Agents”, Biol Psychiatry 2007; 62:1217-1227
META-ANÁLISIS: ISRS Vs. DUALES (93 ECR, n=17.036)
Total: Duales e IRSS
(17.036)
DUALES ISRS
Duales mejores que ISRS: NNT 10
3
1
2
0
Esca
la d
e C
alid
ad d
e
Vid
a d
e la
OM
S (W
HO
QO
L)
Desvenlalafaxina 50 mg/d (n:314)
Desvenlafaxina 100 mg/d (n:418)
Desvenlafaxina 200 mg/d (n:237)
Desvenlafaxina 400 mg/d (n:236)
Placebo (n:1.028)
De buen ánimo
Calmo / Relajado
Activo Fresco / Descansado
Interesado en las
actividades
META-ANÁLISIS CALIDAD DE VIDA: DUALES (Desvenlafaxina Vs. Placebo)
Desvenlafaxina Vs. Placebo: *p<0.05; **p<0.01, ***p<0.001
Papakostas, M: “Are Antidepressant Drugs ….”, Biol Psychiatry 2007; 62:1217-1227
*** *** *** *** *** *** *** ***
*** *** *** ***
*** *** ** *
** *** *** ***
¿Cuál de los siguientes fármacos considera que tiene mayor nivel de evidencia psicofarmacológica?
1) Cambio de clase de antidepresivo
2) Combinación con otro antidepresivo
3) Litio
4) Antipsicóticos Atípicos: aripiprazol, olanzapina, quetiapina
5) Antipsicóticos Atípicos: risperidona, olanzapina, zyprasidona
6) Hormonas Tiroideas
7) Estabilizantes del ánimo (lamotrigina, pregabalina)
8) Modafinilo
9) Agonistas 5-HT1 (buspirona, pindolol), Agentes dopaminérgicos (pramipexol, rotigotina), Ácido Fólico, Ácidos Grasos Omega, Estimulantes (metilfenidato, anfetamina)
¿Cuál de los siguientes fármacos considera que tiene mayor nivel de evidencia psicofarmacológica?
1) Cambio de clase de antidepresivo
2) Combinación con otro antidepresivo
3) Litio
4) Antipsicóticos Atípicos: aripiprazol, olanzapina, quetiapina
5) Antipsicóticos Atípicos: risperidona, olanzapina, zyprasidona
6) Hormonas Tiroideas
7) Estabilizantes del ánimo (lamotrigina, pregabalina)
8) Modafinilo
9) Agonistas 5-HT1 (buspirona, pindolol), Agentes dopaminérgicos (pramipexol, rotigotina), Ácido Fólico, Ácidos Grasos Omega, Estimulantes (metilfenidato, anfetamina)
4) Antipsicóticos Atípicos : aripiprazol, olanzapina, quetiapina
3.COMBINACIÓN
ANTIDEPRESIVOS
DEPRESIÓN RESISTENTE
Trivedi MH: “ Medication augmentation after failure of SSRIs..”, New E J Medicine 2006; 352: 1243-52
Pro
ba
bili
da
d d
e R
em
isió
n
POTENCIACIÓN: Citalopram + Buspirona (n: 279, 60 mg/d)
Citalopram + Bupropion (n: 286, 400 mg/d)
Semanas de tratamiento
Citalopram + Buspirona
Citalopram + Bupropion XL
Remisión 30%
POTENCIACIÓN
4.1 LITIO
DEPRESIÓN RESISTENTE
POTENCIACIÓN con LITIO
Heninger et al (1983) Kantor et al (1986) Zusky et al (1988) Schöpf et al (1989) Browne et al (1990) Stein and Bernadt (1993) Joffe et al (1993) Katona et al (1995) Baumann et al (1996) Nierenberg et al (2003)
5/8 1/4 3/8
7/14 3/7
2/16 9/17
15/29 6/10 2/18
Litio n/n
Control n/n
0/7 0/3 2/8
0/13 2/10 4/18 3/16 8/32 2/14 3/17
0,01 0,1 1 10 100 1000
A favor de Placebo
A favor de Litio
23,57 3,00 1,80
27,00 3,00 0,50 4,88 3,21 9,00 0,58
(1,00 a 556,08) (0.09 a 102,05) (0,21 a 15,41) (1,35 a 541,57) (0,35 a 25,87) (0,08 a 3,19) (1,01 a 23,57) (1,09 a 9,48) (1,27 a 63,89) (0,08 a 4,01)
TOTAL 53/131 24/138 3,11 (1,80 a 5,37)
POTENCIACIÓN
4.2 ANTIPSICÓTICOS
ATÍPICOS
DEPRESIÓN RESISTENTE
¿Por qué los ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS tienen acciones
multitarget (antidepresivas y estabilizadoras del ánimo)
y son de utilidad para potenciar la depresión resistente
unipolar?
Por bloqueo de receptores 5HT-2A
Por bloqueo de 5HT-2C y/o 5HT-7
Por agonista parcial del receptor 5HT-1A
Por aumento del BDNF
1 + 2 + 3
2 + 3 + 4
DESCONOZCO
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
Porque los ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS tienen acciones
multitarget (antidepresivas y estabilizadoras del ánimo)
y son de utilidad para potenciar la depresión resistente
unipolar
Por bloqueo de receptores 5HT-2A
Por bloqueo de 5HT-2C y/o 5HT-7
Por agonista parcial del receptor 5HT-1A
Por aumento del BDNF
1 + 2+ 3
2 + 3+ 4
DESCONOZCO
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
2 + 3 + 4 6)
Yoshimura R.: Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 2010; 34: 308–312
AUMENTO DEL BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor)
Antipsicóticos Atípicos (n: 31 depresivos)
Respond. No Respond.
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
p=0,0367 N.S.
Pla
sma
BD
NF
(n
g/m
L)
Antes de potenciación con AA
Después de potenciación con AA
PREDICTORES DE RESPUESTA ANTIDEPRESIVA
Yoshimura R.: Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 2010; 34: 308–312
AUMENTO DEL BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor)
Antipsicóticos Atípicos (n: 31 depresivos)
Respond. No Respond.
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
p=0,0367 N.S.
Pla
sma
BD
NF
(n
g/m
L)
Antes de potenciación con AA
Después de potenciación con AA
PREDICTORES DE RESPUESTA ANTIDEPRESIVA
Papakostas G.:
A J Psychiatry 2009; 166: 980-991
POTENCIACIÓN: ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS (Odds Ratio)
Subtotal 586 414 1,39 (1,05-1,84) Olanzapina
Subtotal 211 175 1,83 (1,18-2,82) Risperidona
Subtotal 677 32 1,60 (1,24-2,08) Quetiapina
Subtotal 540 525 2,07 (1,58-2,72) Aripiprazol
16 estudios (n: 3.480)
AD + AA (n: 2.014)
Vs. AD + Placebo
(n: 1.466)
50
40
30
20
10
0
Estudio 1 (n:362)
Estudio 2 (n:381)
Estudio 3 (n:349)
p<0,05
1: Berman R. M. et al. J. Clin. Psychiatry 2007;68:843-853. 2: Marcus R. N. et al. J. Clin. Psychopharmacol. 2008 Apr.;28(2):156-65. 3: Berman R. M. et al. CNS Spectr. 2009 Apr.;14(4):.197-206.
26 25,4
36,8
Aripiprazol
15,7 15,2 18,9
Placebo
REMISIÓN
EVIDENCIA B
POTENCIACIÓN: AD + placebo Vs. AD + Aripiprazol
-10 -8 -6 -4 -2 0 2
POTENCIACIÓN: AA (Efecto Antidepresivo): QUETIAPINA Vs. PLACEBO
(n: 6.000 , 6-8 semanas, Odds Ratio)
Escala de Montgomery-Åsberg
A favor de quetiapina A favor de
placebo
Quetiapina vs. Placebo/ AD
QTP XR 50 QTP XR 150 QTP XR 300
QTP XR 150 QTP XR 300
Duloxetina 60
QTP XR 150/300 QTP XR 150/300
Escitalopram
n: 471
n: 723
n: 612
Quetiapina Vs. Placebo
(en gerontes)
QTP XR 50/300 n: 338
Quetiapina + AD Vs. Placebo + AD
QTP XR 150 + AD QTP XR 300 + AD QTP XR 150 +AD QTP XR 300 + AD
n: 446
n: 493
0
-4
-8
-12
-16
-20
0 1 2 4 6 3 5
AD + PLACEBO (n:143)
AD + QUETIAPINA XR 150 mg/d (n:143)
AD + QUETIAPINA XR 300mg/d (n:146)
** ***
** **
* **
* p< 0.05; ** p< 0.01; *** p< 0.001 (Vs. placebo)
El-Khalili N: Int J Neuropsychop 2010;13(7):917-932
POTENCIACIÓN: AD + Placebo Vs. AD + Quetiapina
MEJ
OR
ÍA
P
un
taje
E. M
ont
go
mer
y-Å
sber
g
EVIDENCIA A
PSICOFÁRMACOS MULTITARGET: (moléculas que interaccionan con dos o más receptores terapéuticos)
Ej.: Quetiapina
DOSIS BAJA
DOSIS MODERADA
DOSIS ALTA
MECANISMO DE ACCIÓN
Bloqueo de recaptación dopaminérgica
ACCIÓN TERAPÉUTICA
Efecto antihistamínico y antinoradrenérgico
Ansiolítica
Bloqueo de recaptación noradrenérgica
Antidepresiva
Antipsicótica
Stahl S.: “The new nomenclature…”,
26th. Congress European College of NeuroPsychopharmacology, Barcelona, 2013
POTENCIACIÓN
4.3 HORMONA
TIROIDEA
DEPRESIÓN RESISTENTE
REMISIÓN 30
20
10
0 Litio (n: 69)
Triiodotir. (n: 73)
15,9
13,2
24,7 24,7
Rem
isió
n (
%)
HAM-D17 QIDS-SR16
DISCONTINUACIÓN
23,2
9,6
Litio (n: 69)
Triiodotir. (n: 73)
30
20
10
0
X2=4,83, P: 0,03
POTENCIACIÓN: LITIO Y LEVOTIROXINA
Nelson C.: STAR-DC NS Spectrums 2007; 12 (Suppl. 22): 6-9
Litio presenta alta tasa de discontinuación
POTENCIACIÓN
4.4 ESTABILIZADORES
DEL ÁNIMO
DEPRESIÓN RESISTENTE
Barbee JG: “A double-blind placebo-controlled trial of Lamotrigine as an
antidepressant augmentation agent in treatment-refractory unipolar
depression”, J Clinical Psychiatry 2011; 2 (10) 1405-1412
POTENCIACIÓN: ESTABILIZANTES del ÁNIMO
EVIDENCIA B
LAMOTRIGINA PREGABALINA
EVIDENCIA C
Lamotrigina + Placebo (n: 48, 10 sem.)
Lamotrigina + Paroxetina XR (n: 48, 10 sem.)
E. D
epre
sió
n M
AD
RS
Diferencia no significativa
POTENCIACIÓN
4.5 MODAFINILO
DEPRESIÓN RESISTENTE
POTENCIACIÓN con MODAFINILO (analéptico) (N: 308, 200 MG/D, PACIENTES CON FATIGA Y SOMNOLENCIA)
Nelson C: CNS Spectrums 2007; 12 (Suppl. 22): 6-9
Intensa mejoría Mucha mejoría Mínima mejoría
Sin cambio Levemente peor Mucho peor
50
40
30
20
10
0
Res
pu
esta
(%)
CG
I-I
Placebo Modafinilo (n:156)
POTENCIACIÓN
4.6 AGONISTAS
DOPAMINÉRGICOS
DEPRESIÓN RESISTENTE
POTENCIACIÓN:
PRAMIPEXOLE (n: 21, 6 semanas, doble ciego, 0,125 mg/3/d, hasta 1-3 mg/día)
35
30
25
20
15
10
5
0
Es
ca
la d
ep
res
ión
(MA
DR
S)
Semanas 6 3 4 5
Placebo (n:11)
* p<.05
Pramipexole (n:10)
* *
Aiken C: “Pramipexole in Psychiatry…”; J Cl Psychiatry 2007; 68: 1230-1236
• Insomnio • Náuseas/Vómitos • Cefaleas • Hipomanía
Pramipexole Efectos adversos
¿Por qué los Folatos (Ácido Fólico) son de
utilidad para potenciar el efecto
antidepresivo?
Inhiben la recaptación de monoaminas. 2)
Aumentan la síntesis de monoaminas. 1)
Aumentan la liberación de monoaminas. 3)
DESCONOZCO 4)
Inhiben la recaptación de monoaminas. 2)
Aumentan la síntesis de monoaminas. 1)
Aumentan la liberación de monoaminas. 3)
Aumentan la síntesis de monoaminas. 1)
DESCONOZCO 4)
¿Por qué los Folatos (Ácido Fólico) son de
utilidad para potenciar el efecto
antidepresivo?
POTENCIACIÓN
4.7 ÁCIDO FÓLICO
DEPRESIÓN RESISTENTE
Metionina- Sintetasa
Metil-cobalamina (B12 coenzima)
POTENCIACIÓN: Ácido Fólico
5-MTHF +
Homocisteína
Metil
Tetrahidro
Folato
Reductasa
SAMe (SulfoAdenosil
Metionina)
“The role of folate in depression and dementia”
Mischoulon, J Cl Psychiatry 2007; 68 Supp10: 28-33
1-Met +
ATP Alimentos ricos
en Folatos:
Vegetales verdes (brócoli, lentejas, etc)
Alimentos fortificados (arroz, pastas, hígado, girasol, etc).
Folato Síntesis de
Dopamina
Serotonina
Noradreanlina
Alelo TT (8-20% en EE.UU.
más común en hispanos)
Metionina- Sintetasa
Metil-cobalamina (B12 coenzima)
POTENCIACIÓN: Ácido Fólico
5-MTHF +
Homocisteína
Metil
Tetrahidro
Folato
Reductasa
SAMe (SulfoAdenosil
Metionina)
“The role of folate in depression and dementia”
Mischoulon, J Cl Psychiatry 2007; 68 Supp10: 28-33
1-Met +
ATP Alimentos ricos
en Folatos:
Vegetales verdes (brócoli, lentejas, etc)
Alimentos fortificados (arroz, pastas, hígado, girasol, etc).
Folato Síntesis de
Dopamina
Serotonina
Noradreanlina
Alelo TT (8-20% en EE.UU.
más común en hispanos)
Niveles plasmáticos normales: • Homocisteína: - de 11.5 mol/l • Ácido Fólico: + de 6 ng/ml • Vitamina B12 : + de 200 pg/l
PREDICTORES INDIRECTOS DE RESPUESTA ANTIDEPRESIVA
% d
e R
esp
ues
ta
40
30
20
10
0
Papakostas G: ”L-methylfolate as adjunctive therapy for SSRI-resistant MDD...”, American J Psychiatry 2012; 169: 1267-1274
POTENCIACIÓN : ÁCIDO FÓLICO
7.5 mg/d de Ácido Fólico
(n: 148, 30 días)
ISRS + Ácido Fólico
18,3
15 mg/d de Ácido Fólico (n:75, 30 días)
32,3 ISRS en monoterapia
18,8
14,6
CRITERIOS DIAGNÓSTICO DE DEPRESIÓN MAYOR Y COMORBILIDADES
Cuáles son las causas principales de la resistencia o refractariedad al tratamiento de la Depresión Mayor
1. Severidad de la enfermedad (ej.: dep. psicótica, bipolar)
2. Antecedentes familiares (Ej. depresión, suicidios).
3. Antecedentes genéticos y/o epigenéticos
4. Condiciones Psiquiátricas comórbidas (ej.: fronterizos, duales)
5. Condiciones Médicas comórbidas (Ej.: hipotiroidismo)
6. Malas estrategias de combinaciones para tratar la depresión
7. 1 + 2 + 3
8. Todas
CRITERIOS DIAGNÓSTICO DE DEPRESIÓN MAYOR Y COMORBILIDADES
Cuáles son las causas principales de la resistencia o refractariedad al tratamiento de la Depresión Mayor
1. Severidad de la enfermedad (ej.: dep. psicótica, bipolar)
2. Antecedentes familiares (Ej. depresión, suicidios).
3. Antecedentes genéticos y/o epigenéticos
4. Condiciones Psiquiátricas comórbidas (ej.: fronterizos, duales)
5. Condiciones Médicas comórbidas (Ej.: hipotiroidismo)
6. Malas estrategias de combinaciones para tratar la depresión
7. 1 + 2 + 3
8. Todas Todas 8)
CONTROL DE TRATAMIENTOS POTENCIADOS
Hipotiroid. Nefropatía
Litio
Hipertiroid.
Tiroides
Excitabilidad
Modafinilo
Extrapiram. Acatisia
S. Metabólico Sobrepeso
Somnolenc.
A. Atípicos RIESGOS DEPRESIÓN RESISTENTE
Depresión recurrente
Mortalidad cardio-
metabólica
Eventos estresantes (epigenética)
RIESGOS / BENEFICIOS
PACIENTE
MÉDICO
Rush, Somnolencia
Estabilizantes
Combinación de antidepresivos
POTENCIACIÓN de ANTIDEPRESIVOS en DEPRESIÓN RESISTENTE:
Conclusiones I
¿Qué porcentaje de profesionales acuerdan con el paciente
“que existe efecto terapéutico suficiente para
terminar el tratamiento con antidepresivos”, pese a
haber logrado sólo una remisión parcial sintomática?
20% 2)
10% 1)
30% 3)
40% 4)
50% 5)
¿Qué porcentaje de profesionales acuerdan con el paciente
“que existe efecto terapéutico suficiente para terminar el
tratamiento con antidepresivos”, pese a haber logrado sólo
una remisión parcial sintomática?
20% 2)
10% 1)
30% 3)
40% 4)
50% 5)
Cuffelel BJ.: “Remission residual symptoms …”, J C Psychiatry 2003; 64: 397-402
Estudio en 1.859 pacientes con DM tratados con Ad sólo el 30%
tuvieron remisión total.
El 40% de los profesionales
acordaron con el paciente concluirlo con remisiones
parciales.
40% 4)
Lespérance, et al ;“Five-years risk of cardiac mortality in relation to ….” 2002;105:1049-1053
• 896 pacientes con infarto agudo de miocardio internados, seguidos 5 años
• Escala de Beck
14.3%
(1.6%)
26.6%
(6.3%)
6.7% (1.4%)
7.2% (3.6%)
PREDICTORES
Mortalidad Cardíaca en pacientes depresivos
(Canadá)
Mortalidad cardíaca a 1 año
EVENTO E. Beck normal
E. Beck moderada a
grave
Mortalidad cardíaca a 5 años
(en paréntesis mortalidad
no-cardíaca)
Depresión E. de Beck
Pacientes
Normal
Moderada
Límite
Puntajes
Grave
- 5
5 - 9 30.2%
+ 19 8.8%
10 - 18 23.5%
47.4%
Can
tidad
de
even
tos
card
íaco
s po
r dí
a
…de los 4.279 pacientes que presentaron eventos cardíacos
42% tenían antecedentes coronarios.
ALEMANIA
Vs.
ITALIA
ALEMANIA
Vs.
ARGENTINA
…los “partidos de fútbol estresantes”, elevan al doble los eventos cardíacos…..
advertir al paciente ….
Campeonato
Mundial Fútbol
Alemania 2006
Promedio:
53.000/partido
THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE
2008
; 35
8: 4
75-4
83
EVIDENCIA C
DEPRESIÓN RESISTENTE
1. Evidencia A/B sólo existe para la Potenciación con Litio, Quetiapina y Aripiprazol.
1. Litio 2. Antipsicóticos Atípicos 3. Hormona Tiroidea 4. Estabilizantes del ánimo 5. Modafinilo 6. 5-HT1 7. Dopaminérgicos 8. Folatos, Ac. Grasos 9. Estimulantes
• Incremento de dosis del antidepresivo
• Cambio del antidepresivo
• Combinación del antidepresivo
• Potenciación * Farm
aco
lógi
co
Agregado de fármacos o precursores, que sin ser antidepresivos per se, potencian su acción y pueden revertir la ineficacia ó la eficacia parcial de un tratamiento con antidepresivos en curso
PO
TEN
CIA
CIÓ
N
*
3. Cada profesional, “caso por caso”, deberá consensuar con el paciente, cuando los “antidepresivos de primera línea” no lograron la recuperación funcional, el cambio y/o potenciación, teniendo en cuenta su juicio clínico + las evidencias + el NNT/NNH (beneficios/riesgos), en lapsos de 6 a 8 semanas.
2. Todas las opciones pueden mejorar al “antidepresivo de primera línea” que no logró la remisión (aún los IMAO, el TEC y la EMTr)
Conclusiones I
MUCHAS GRACIAS!
Julio Moizeszowicz Prof. Adjunto Salud Mental. UBA
www.juliomoizeszowicz.com.ar http://es.wikipedia.org/wiki/Julio_Moizeszowicz