DERIVADOS Y ANÁLOGOS DE LA HIRUDINA& TROMBOLITOS

La hirudina es un polipéptido inhibidor de la trombina que se aíslo de la sanguijuela y que hoy se obtiene por

técnicas recombinantes. Es un polipeptido que contiene 65 aminoácidos con peso molecular de

aproximadamente 7000 Daltons.

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Se han obtenido análogos como el HUROLOG que se utiliza en la prevención de la oclusión coronaria y de la enfermedad tromboembólica después de angioplástia coronaria, cirugía electiva de cadera, angiografia

• Se unen directamente a la trombina y no a través de la antitrombina III, como lo hace la heparina, el efecto anticoagulante ocurre inmediatamente después de su administración.

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«Estas drogas no se unen a las proteínas plasmáticas o tisulares, por lo que su efecto anticoagulante es mas predecible»

La hirudina es un inhibidor bivalente de la trombina plasmáticas o tisulares, por lo que su efecto anticoagulante es mas predecible.

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Recordemos que la trombina:

• Convierte el fibrinógeno soluble en fibrina insoluble que sirve de base al trombo o coagulo en formación.

Activa el factor XIII que le da a la fibrina estabilidad

mecánica y resistencia a la lisis

• Estimula la agregación de las plaquetas alrededor del trombo.

• Estimula los factores que lisan al trombo.

Estimula la síntesis de colágeno • Factores de crecimientos

• Liberación de citosinas.

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• No hay antagonistas de las hirudinas, como si los hay para las heparinas, diuréticos que pueden contribuir para acentuar la eliminación de la hirudina, cuando la función renal es adecuada.

Hay otros inhibidores de la trombina como : bivalirudina

desirudina

lepirudina

argatroban

angidipina

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USOS

Con esta droga se logra refundir el tejido isquémico mediante recanalización de la arteria obstruida por trombos.

Como es frecuente la reoclusión, se recomienda, además de hirudina, administrar antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes orales de manera que se corra menos riesgos de reoclusión

La proteína C circula en el plasma como un precursor inactivo que se activa por contacto con la trombina y ejerce sobre la plaqueta un efecto inhibidor de los factores V, VIII activados; pero que esto requiere dos cofactores, la proteína S y el factor V o sea que el factor V además de ser coagulante es cofactor de la APC en el sistema anticoagulante.

En algunos pacientes se presenta resistencia a la acción de estos anticoagulantes debido a la proteína C activada (APC).

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En pacientes con trombofilia se encuentra resistencia a la accionanticoagulante de la APC debido a un defecto del factor V.

Cuando los niveles de trombina son bajos se favorece a la acción anticoagulante, lo contrario sucede cuando los niveles aumentan.

Pacientes con IAM y elevación del segmento ST, la reviparinadisminuye la mortalidad y la tasa de reinfarto, aunque se produce ligeros aumentos de la tasa de sangrados.

Pacientes con sindrome coronario agudo se puede producir un 3,5% mas eventos hemorragicos que en los pacientes con mayor deterioro renal (depuracion de cretinina inferior a 30ml/min), para evitar estas hemorragias ya hay un nuevo inhibidor de la trombina e inhibidores selectivos del factor x activado, como el fondapanirux

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• La hirudina constituye una alternativa viable a la heparina, para la anticoagulacion antes y durante la circulacion extracorporea.

• La r- hirudina (Lepirudin, Refludan) es la version de l aproteina aislada de la saliva de la sanguijuela medicinal, producida por la tecnologia recombinante del DNA.

Es eliminada por los riñones y su vida media es corta, entre 30 y 60 mins. Hay que tener cuidado especial al administrar la droga en individuos con insuficiencia renal. En estos pacientes, la eliminacion de la hirudina puede ser muy lenta y suelen ocurrir hemorragias graves con riesgo de vida, despues de procedimientos de cirugia cardiaca, debido al excesivo prolongamiento del efecto anticoagulante

• La PTT ( tiempo parcial de tromboplastina) se utiliza para monitorear los efectos de la hirudina y los test de PTT activado.

• Una determinacion mas sensible de la r-hirudina puede ser hecha con la cromatografia basada en la trombina

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La bivalirudina no se debe administrar a pacientes con un TPTasuperior de 2.5

Algunas condiciones que pueden aumentar el riesgo de sangrado son:

Ictus reciente

Hipertensión severa no controlada

Ulcera péptica

Cirugía reciente

Endocarditis infectiva

Insuficiencia renal avanzada

Aneurisma disecante de aorta

Punción lumbar

Menstruación

Hemofilia

Hemorragias recientes de cualquier tipo 10/30

Durante el tratamiento con bivaluridina, los pacientes se deberán controlar cuidadosamente en lo que se refiere a signos y síntomas de hemorragias

Se ha observado la formación de anticuerpos contra los derivados de la Hirudina hasta en un 40% de los pacientes con estas drogas.

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TROMBOLITICOS12/30

GENERALIDADES

El activador de plasminogeno tisular t-PA se libera a partir de células endoteliales en respuesta a varias señales como formación de trombos y produce la conversión de plasminogeno en plasmina, esto lo hace unido a la fibrina.

• La plasmina al digerir la fibrina, disuelve el coagulo intravascular

• El plasminogeno y la plasmina se unen a la fibrina en sitios de union que tienen alto contenido en lisina, estos sitios requieren para la unión de plasmina al inhibidor alfa 2 antiplasmina

• Por esto mientras la plasmina este unida a la fibrina, no puede ser destruida por la alfa 2 antiplasmina.

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• La unión de la plasmina a la fibrina aumenta la actividad fibrinolitica de la plasmina.

Cuando en una enfermedad se produce activacion masiva del plasminogeno, se produce gran cantidad de plasmina y se agota el inhibidor (alfa 2 antiplasmina), por lo tanto se produce una lisis masiva y se puede provocar hemorragias, el fibrinogeno se agota y se incrementa la hemorragia

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EJEMPLOS

Entre los mas conocidos trombolíticos tenemos:

• Estreptocinasa: Producida por estreptococos beta hemolíticos, forma complejos con el plasminogeno activándolo. Es útil si el trombo tiene menos de 5 dias de formado.

• Estafilocinasa: Forma un compuesto 1:1 con la molécula de plasmina-plasminogeno que actúa sobre la fibrina depositada en el coagulo. Los anticuerpos formados contra ella son menores que los producidos contra la estreptocinasa, sien embargo se forman mas anticuerpos neutralizantes contra la estafilocinasa de manera que no se pueden hacer terapias continuas.

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Activador tisular del plasminogeno (alteplasa): es mejor activador del plasminogeno en presencia de fibrina.

Hoy se tiene en el comercio preparados hechos por tecnologiarecombinante. Uno se sus inconvenientes es el precio. Hay derivados de la alteplasa como reteplasa.

Presentación y dosificación

• Actilyse amp de 50mgOtro: • Estreptoquinasa (streptase) amp de

750.000 y 1.5 millones.

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USOS

Todas estas drogas se usan vía IV y reducen la mortalidad por infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, infarto Q hasta en un 50% cuando se usan dentro de las tres primeras horas; aunque lo ideal es usarlas dentro de los 3º mins siguientes

También se obtienen resultados satisfactorios, aunque menores, en trombosis cerebral y en trombosis arterial periférica, disminuyendo en este ultimo caso, la necesidad de amputación del miembro afectado

Se usan como coadyuvante en el tratamiento de trombosis y trombo-embolismo pulmonar agudo y masivo, especialmente cunado se usa dentro de las 48 horas post embolia.

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USOS

En casos de oclusión arterial debe usarse dentro de las 24 hras siguientes.

En casos de ACV

La administración conjunta con ASA, mejora la eficacia, disminuyendo la mortalidad y la reclusión

La retrombosis ocurre alrededor del 15-20% de los pacientes a pesar del uso de muchas de estas drogas.

La terapia combinada con abciximab reduce de forma significativa la tasa de reinfarto (en un 33%).

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Recordemos que en muchos casos el IAM no es evidente y hay que hacer un buen diagnostico, antes de la terapia fibrinolitica. Este cuadro es evidente cuando hay:

1. Dolor anginoso típico de mas de 30 mins de duración asociado a síntomas vegetativos.

2. ECG con elevación del segmento ST de mas de 2mm en 2 o mas derivadas relacionadas.

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En IAM

• Régimen acelerado o de 90 mins: Se inicia el tratamiento dentro de las 6 primeras horas después del infarto. Se hace un bolo de 15 mg, luego 50 mg como infusión en los 30 mins, seguidos por una infusión de 35mg durante 60mins.

• Régimen de dosificación de 3 hrs: En quienes el tratamiento se inicia entre las 6 y 12 hrs depues del IAM: 10mg como bolo, seguido de 50mg como infusion durante la primera hora, seguido de insfusionesde 10mg cada 30 mins, hasta completar la dosis maxima de 100 mg durante 3 horas

En IAM

• Régimen acelerado o de 90 mins: Se inicia el tratamiento dentro de las 6 primeras horas después del infarto. Se hace un bolo de 15 mg, luego 50 mg como infusión en los 30 mins, seguidos por una infusión de 35mg durante 60mins.

• Régimen de dosificación de 3 hrs: En quienes el tratamiento se inicia entre las 6 y 12 hrs depues del IAM: 10mg como bolo, seguido de 50mg como infusion durante la primera hora, seguido de insfusionesde 10mg cada 30 mins, hasta completar la dosis maxima de 100 mg durante 3 horas.

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se pueden producir arritmias de perfusión como:

• Extrasístoles

• Fibrilación auricular

• Bloqueo AV de I grado o mayor

• Arritmias ventriculares

Por lo tanto hay que tener mucho cuidado durante su administracion ya que puedenprovocar la muerte

Efectos secundarios en IAM

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En embolismo pulmonar

• Se inicia con un bolo de 10mg en 1-2 mins, seguidos

De 90mg como infusión.

En ACV (accidente cerebro vascular)

• La dosis recomendada es de 0,9mg/kg en un tiempo de 60 mins con 10% de la dosis total administrada como bolo inicial.

• Se debe iniciar el tratamiento dentro de las 3 horas de iniciado los síntomas.

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EFECTOS SECUNDARIOS• Estas drogas provocan hemorragias, no solo por destrucción de los

coágulos formados fisiológicamente, si no por destrucción de factores de la coagulación especialmente V y el VIII y agotamiento de ellos.

• Estos efectos son dosis y tiempo dependientes, así, en el infarto de miocardio la hemorragia es menos común que en casos de embolia pulmonar o trombosis venosa ya que el tratamiento en estos últimos casos dura mas tiempo.

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• Cuando la hemorragia es severa hay que suspender la droga y administrar acido tranexámico e incluso transfusión sanguínea.

• También se presentan reacciones alérgicas, especialmente con estreptoquinasa, que ceden con antihistamínicos y corticoides.

• La reoclusión es mas común con t-PA por que agota menos fibrinógeno y tiene vida media mas corta, por lo tanto debe administrase junto con heparina.

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CONTRAINDICACIONES

No debe administrarse

Intervenciones quirúrgicas en la semana previa a su uso

(cirugía menores)

Hemorragias gastrointestinales en los 3

meses anteriores

Embarazo o trabajo de parto

Hipertensión o antecedentes de hiper-tension severa.

Hemorragia intracraneana

Hemorragia tipo menstrual.

Pacientes bajo tratamiento con anticoagulantes oralesRetinopatía

diabética grave

Insuficiencia hepática o renal

Endocarditis o pericarditis bacteriana

Aneurisma

Enfermedad hepática severa

Neoplasias son riesgo aumentado

de hemorragia

historia de accidente cerebro

vascular

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Caso clínicoREACCION DE HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA POR ENOXAPARINA CON SENSIBILIZACION A OTRAS

HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR Y NO FARCCIONADAS: TOLERANCIA DE UNA HIRUDINA RECOMBINANTE

Mujer de 38 años, obesa y sin otros antecedentes de interes, remitida a la consulta de alergia por presentar en los dos ultimos años dos episodios de erupción en el abdomen, que describia como vehiculo-ampollosa. El primer episodio aparecio 10 dias despues de la administracion subcutanea en el abdomen de enoxaparina (clexane, 40mg, una dosis cada 24 horas), por una fractura de tibia y perone como consecuencia de un accidente de trafico. Se continuo con la administracion de esta heparina otros 5 dias mas; la erupcion acabo implicacndo a todo el abdomen y desapareció progresivamente en los dias siguientes retirada del farmaco.

El segundo episodio ocurrio tras iniciar tratamiento con el mismo farmaco por una nueva fractura tibial tras un traumatismo. En este caso, la erupcion en el abdomen se inicio tras varias horas de la administracion de la primera dosis y al no suspender la enoxaparina progreso de nuevo por todo el abdomen con mayor intensidad que la previa; cedio de nuevo progresivamente tras su retirada.

Desoues de recuperarse de este segundo episodio fue lista por primera vez en la consulta de alergia y se realizo el siguiente estudio alergologico (tabla I) 1) prueba cutanea de prick (1/1) con una HNF (heparina sodica) y con HBPM (enoxaparina y nadroparina) con lectura a los 20 mins, 48 y 96 horas 2) pruebas epicutaneas (1/1) con dichas heparinas con lectura a las 48 y 96 horas. Se obtuvo un resultado positivo en las pruebas epicutaneas para todas las heparinas testadas, aunque con mayor intensidad con las HBPM y especialmente con enoxiparina (fig. 1) fueron negativas en 2 pacientes con control.

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ARTICULORevista Española25/mayo/2014

Aportación de los nuevos anticoagulantes orales al tratamiento del síndrome coronario agudo

El síndrome coronario agudo (SCA) aparece tras la ruptura de una placa aterosclerótica y la consiguiente activación plaquetaria y de la coagulación que conducen a la formación de trombo y la obstrucción coronaria. La trombina y el factor X activado son elementos clave en la cascada de la coagulación. La utilización de anticoagulantes en el síndrome coronario agudo durante la fase aguda y a largo plazo ha mejorado su pronóstico debido a la reducción de episodios trombóticos, pero asociándose a mayor riesgo de sangrado. En los últimos años se han desarrollado nuevos anticoagulantes orales que no requieren monitorización y presentan menor riesgo de sangrado. Rivaroxaban es el único que presenta un perfil de riesgo-beneficio favorable en pacientes con síndrome coronario agudo. El estudio ATLAS ACS 2-TIMI 51 es el primer ensayo de fase III que demuestra que la adición de rivaroxaban a dosis bajas a la terapia antiagregante óptima reduce la mortalidad, la mortalidad cardiovascular, el infarto o el ictus sin un aumento significativo en los sangrados fatales.

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