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Antipsicóticos en la esquizofrenia
Desmontando mitos y creencias
sobre el uso racional del medicamento en Salud Mental.
CURSO ORGANIZADO POR: Servicio de Promoción del Uso Racional del Medicamento Subdirección de Farmacia y Prestaciones en colaboración con la Escuela Andaluza de Salud Pública
1
Desmontando mitos y creencias sobre el uso racional del medicamento en Salud Mental.
Antipsicóticos en la esquizofrenia
Servicio Andaluz de Salud
Dirección General de Asistencia Sanitaria y Resultados en Salud
Edición: Noviembre de 2016
2
Según el Diccionario de la Lengua Española de la Real Academia Española:
Desmontar: Separar los elementos de una estructura o sistema intelectual sometiéndolos a análisis.
Mito: Persona o cosa a la que se atribuyen cualidades
o excelencias que no tiene
http://www.redsaludandalucia.es
Esta obra está bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional
© 2016 Servicio Andaluz de Salud. Consejería de Salud. JUNTA DE ANDALUCIA Edita: Servicio Andaluz de Salud. Consejería de Salud JUNTA DE ANDALUCÍA Avda. de la Constitución, 18 – 41001 SEVILLA Teléfono: 955018000, Fax: 955018037
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GRUPO DE TRABAJO
Coordinadora:
Sonia Anaya Ordóñez. Farmacéutica de Atención Primaria. Distrito Granada-Metropolitano.
Alfonso Herruzo Rivas (Psiquiatra del AGS Norte de Jaén) Ana Rus Jiménez (Médico de Familia del Distrito Jaén- Jaén Sur) Ester Martos López (Farmacéutica de Atención Primaria del Distrito Jaén-
Jaén Sur) Gonzalo Rodríguez Torne (Farmacéutico de Hospital del AGS Nordeste de
Granada) José Eduardo Muñoz Negro (Psiquiatra del Complejo Hospitalario de
Granada) José Manuel Sánchez López (Psiquiatra del Hospital Torrecárdenas) Juan José Imbernón González (Psiquiatra del Complejo Hospitalario de
Jaén) Mª Carmen González López (Farmacéutica de Atención Primaria del
Distrito Almería) Mª Dolores Morales Luque (Farmacéutica de Atención Primaria del
Distrito Jaén- Jaén Sur) Mª José García Ramón (Médico de Familia del Distrito Almería ) Mª Salvadora Martin Sances (Farmacéutica de Atención Primaria del
Distrito Granada-Metropolitano) Miguel Soto Ontoso (Psiquiatra del Hospital de Torrecárdenas)
4
Índice
0. Introducción .............................................................................................................. 6
Consumo actual de antipsicóticos en Andalucía .................................................. 8
Mitos y creencias en el uso de antipsicóticos en la psicosis/esquizofrenia ........ 10
1. ¿Tienen Los antipsicóticos típicos más efectos secundarios y menor eficacia que los atípicos? .................................................................................................................... 11
Efectos adversos neurológicos .......................................................................... 13
Síndrome neurológico maligno ......................................................................... 15
Crisis comiciales ................................................................................................ 15
Obesidad, ganancia de peso y efectos adversos metabólicos ............................ 16
Hiperprolactinemia y disfunción sexual ............................................................ 18
Efectos adversos cardiovasculares .................................................................... 18
Efectos secundarios hematológicos .................................................................. 20
Otros efectos adversos ..................................................................................... 20
Ideas clave ........................................................................................................ 21
Bibliografía ....................................................................................................... 22
2. ¿Supone una mayor eficacia e igual perfil de seguridad el uso de dosis elevadas de antipsicóticos, por encima del rango indicado en ficha técnica? .................................. 29
Ideas clave ........................................................................................................ 32
Bibliografía ....................................................................................................... 33
3. ¿El uso de politerapia frente a la monoterapia aumenta la eficacia y disminuye las recurrencias? .............................................................................................................. 35
Ideas clave ........................................................................................................ 41
Bibliografía ....................................................................................................... 42
4. ¿ Presenta la paliperidona mayor eficacia y menor perfil de efectos adversos que la risperidona?? .............................................................................................................. 45
Consumo de antipsicóticos parenterales en Andalucía ..................................... 45
Eficacia del palmitato de paliperidona .............................................................. 45
5
Paliperidona palmitato no presenta menos efectos adversos que la risperidona inyectable ................................................................................................................... 51
¿Aumenta la vía parenteral la adherencia frente a la vía oral? .......................... 53
Ideas clave ........................................................................................................ 54
Bibliografía ....................................................................................................... 55
6
0. Introducción
La esquizofrenia es el diagnóstico más común dentro de los trastornos psicóticos, se
caracteriza por una alteración sustantiva del funcionamiento mental, donde se
manifiestan síntomas psicóticos positivos (alucinaciones, delirios…) y síntomas
negativos (apatía, alogia…).
Este tipo de patología constituye una parte muy importante del denominado trastorno
mental grave que, a su vez, debe ser el objetivo prioritario de los servicios de Salud
Mental (Proceso integrado trastorno mental grave, 2006).
Se ha estimado que a nivel mundial la esquizofrenia está entre los primeros quince
trastornos médicos que causan discapacidad (Murray et al 2013).
Tiene una prevalencia a lo largo de la vida del 1% y anual del 1,4 al 4,6 por 1000
habitantes y una incidencia entre 0,16 a 0,42 casos por 1000 habitantes.
Se caracteriza por una gran heterogeneidad entre los distintos individuos y una
variabilidad en cada uno de ellos a lo largo del tiempo. El tratamiento ha de ser
integral (intervención familiar, psicosocial y farmacológica). Dentro del tratamiento
farmacológico, los Antipsicóticos son los fármacos de primera línea en estos pacientes.
La evidencia sobre su eficacia está sustentada por multitud de revisiones y
metaanálisis publicados en los últimos 50 años.
Los antipsicóticos son un grupo de fármacos químicamente heterogéneos, se clasifican
en dos grandes grupos: Antipsicóticos de primera generación, convencionales o típicos
y Antipsicóticos de segunda generación o Atípicos.
7
A) Antipsicóticos de primera generación (Convencionales o Típicos)
Se clasifican en tres grupos según su potencia antipsicótica: a) alta potencia (como
haloperidol); b) potencia intermedia (como perfenazina); c) baja potencia (como
clorpromazina)
Poseen un margen terapéutico de seguridad muy elevado por lo que las sobredosis
rara vez son mortales si no se complican con problemas médicos preexistentes o por el
consumo simultáneo de alcohol u otras medicaciones. En caso de sobredosis, la
depresión respiratoria y la hipotensión son las que presentan mayor riesgo.
Son eficaces para reducir la mayor parte de los síntomas positivos de la esquizofrenia
(alucinaciones, delirios, conductas extrañas), y en menor medida los síntomas
negativos (apatía, embotamiento afectivo, alogia, abulia).
B) Antipsicóticos de segunda generación (o atípicos)
Los antipsicóticos atípicos son un grupo heterogéneo de psicofármacos no
relacionados entre sí, excepto por el hecho de que su mecanismo de acción difiere de
los antipsicóticos típicos. Muchos tienen la característica común de actuar sobre los
receptores de serotonina, así como los receptores dopaminérgicos.
APS Tipicos (convencionales,
1ª generación)APS Atipicos
(2ª generación)Clorpromazina Clozapina
Clotiapina Risperidona
Halopridol Olanzapina
Levomepromazina Paliperidona
Perfenizina Sertindol
Pericianzina Quetiapina
Pimozida Ziprasidona
Sulpirida Amisulprida
Tioproperazina Aripiprazol
Trifluoperazina Asenapina
Zuclopentixol Lurasidona
8
Los medicamentos de segunda generación poseen un mayor espectro de efectos
terapéuticos, con un efecto pequeño pero significativo sobre los síntomas negativos y
la disminución cognitiva. Inducen menos efectos adversos neurológicos (tanto efectos
adversos extrapiramidales como discinesia tardía) pero pueden tener una mayor
propensión a causar efectos adversos metabólicos (incremento de peso, diabetes,
dislipidemia o síndrome metabólico).
Consumo actual de antipsicóticos en Andalucía
1. CONSUMO DE ANTIPSICOTICOS POR PROVINCIAS:
DHD ANTIPSICOTICOS
9,09
8,40 8,73
8,14 8,42
8,37
6,69
6,63
1,79
1,88
1,41
1,97 1,58
1,51
1,90
1,93
0
2
4
6
8
10
12
CORDOBA
JAEN
CADIZ
MALAGA
SEVILLA
ALMERIA
GRANADA
HUELVA
DHD tipicosDHD atipicos
9
HALOPERIDOL
SULPIRIDA
FLUFENAZINA
CLOTIAPINA
ZUCLOPENTIXOL
LEVOMEPROMAZINA
PIMOZIDAPERFENAZINACLORPROMAZINA
PERICIAZINA
OLANZAPINA
QUETIAPINA
RISPERIDONA
PALIPERIDONA
ARIPIPRAZOL
AMISULPRIDA
SERTINDOLASENAPINA
CLOZAPINA
ZIPRASIDONA
2. CONSUMO DE ANTIPSICOTICOS POR TIPO:
a. Antipsicóticos típicos
b. Antipsicóticos atípicos
ATÍPICOS DHD
OLANZAPINA 2,09
QUETIAPINA 1,63
RISPERIDONA 1,52
PALIPERIDONA 1,48
ARIPIPRAZOL 0,77
CLOZAPINA 0,30
AMISULPRIDA 0,17
ZIPRASIDONA 0,15
ASENAPINA 0,07
SERTINDOL 0,00
TIPICOS DHD
HALOPERIDOL 0,68
SULPIRIDA 0,24
FLUFENAZINA 0,19
CLOTIAPINA 0,15
ZUCLOPENTIXOL 0,14
LEVOMEPROMAZINA 0,14
PERICIAZINA 0,07
CLORPROMAZINA 0,06
PIMOZIDA 0,04
PERFENAZINA 0,01
10
Mitos y creencias en el uso de antipsicóticos en la psicosis/esquizofrenia:
Población: Pacientes con psicosis/esquizofrenia
1.- ¿Tienen Los antipsicóticos típicos más efectos secundarios que los atípicos?
2.- ¿Supone una mayor eficacia e igual perfil de seguridad el uso de dosis elevadas de
antipsicóticos, por encima del rango indicado en ficha técnica?
3.- ¿El uso de politerapia frente a la monoterapia aumenta la eficacia y disminuye las
recurrencias)
4.- ¿Presenta la paliperidona inyectable mayor eficacia y menor perfil de efectos
adversos que la risperidona depot?.
11
1. ¿Tienen Los antipsicóticos típicos más efectos
secundarios y menor eficacia que los atípicos?
De forma general, no debemos hablar de efectos secundarios de grupos de
antipsicóticos (AP), sino que hay que analizar el perfil de cada fármaco de forma
individualizada.
La Guía NICE recomienda que la elección del fármaco antipsicótico debe realizarse de
forma conjunta entre el profesional médico y el paciente, proporcionando información
y discutiendo los posibles beneficios y efectos secundarios de cada fármaco,
considerando: el potencial relativo de fármacos antipsicóticos individuales para causar
efectos secundarios extrapiramidales (incluyendo acatisia, discinesia y atonía), efectos
secundarios metabólicos (aumento de peso y diabetes), cardiovasculares
(prolongación del intervalo QT), hormonales (aumento de prolactina) y otros efectos
secundarios (incluyendo experiencias subjetiva desagradable).
Ante un trastorno mental tan severo y complejo como la esquizofrenia, que puede
afectar de forma profunda a varios aspectos de la salud y de la vida de las personas
que la sufren, se impone el abordaje integral de la misma. Son varias las
aproximaciones terapéuticas: psicosocial, psicoterapéutica y farmacológica. El
abordaje farmacoterapéuticoimplementado de forma racional se considera la piedra
angular en el tratamiento de la esquizofrenia influyendo en el control de varios de los
síntomas de la enfermedad y mejorando la integración psicosocial de los individuos
afectados1,2. Sin embargo, los tratamientos farmacológicos no son inocuos, pueden
tener efectos en múltiples sistemas o procesos, como el hematológico3-6 , los
metabólicos 7, 8y el cardiovascular 9, 10, entre otros, y varían en el perfil de efectos
colaterales indeseables desde un espectro leve (ejemplos: xerostomía o sialorrea)
12
hasta un rango de riesgo vital para el paciente (ejemplos: síndrome neuroléptico
maligno, cetoacidosis diabética y agranulocitosis) 11 .
Las principales moléculas que se usan en el tratamiento farmacológico de la
esquizofrenia, los antipsicóticos, comenzaron a usarse con la síntesis de la
clorpromazina a principios de los años 50. Con esta molécula se produjo un importante
salto cualitativo en el tratamiento de la psicosis y se inauguró un grupo farmacológico,
los denominados antipiscóticos típicos, que tiene en común su acción antagonista
sobre los receptores de dopamina en las vías mesolímbica y mesocortical que se hallan
involucradas en la fisiopatología de la enfermedad 12, 13.
Rápidamente comenzó a observarse la elevada incidencia de efectos extrapiramidales
y de incremento de prolactina en pacientes tratados con los denominados
antipsicoticos típicos. Esto es debido a que su acción antagonista dopaminérigica es
escasamente selectiva y bloquean también los receptores presentes en la vía
tuberoinfundibulnar (responsable del incremento de prolactina) y nigroestriatal
(responsable de los síntomas extrapiramidales).
En 1959 se sintetizó una molécula, que inicialmente iba a ser un antidepresivo, y que
supuso el segundo hito en el desarrollo de los fármacos antipiscóticos. Se observó
como esta molécula, la clozapina, tenía una eficacia antipsicótica superior a los
antipsicóticos de primera generación, no producía efectos extrapiramidales y su
mecanismo de acción era completamente distinto. La clozapina fue el primero de un
grupo bastante heterogéneo de fármacos que tienen en común, además del bloqueo
dopaminérgico, el antagonismo serotoninérgico y el agonismo parcial
dopaminérgico12.
Es así, de acuerdo al mecanismo de acción, como los antipsicóticos se clasifican por
tanto en dos grupos principales: típicos (APG)(convencionales o de primera
generación) que tienen una acción fundamentalmente dopaminérgica y atípicos(ASG)
(o de segunda generación) que poseen unas propiedades diferenciales frente a los
13
primeros al tener un menor efecto antidopaminérgico y una mayor afinidad por los
receptores serotoninérgicos12 .
Ha sido ampliamente difundido que los AP atípicos frente a los de primera generación
son fármacos “más limpios” y que presentan mayor efectividad en la mejoría de los
síntomas negativos, afectivos y cognitivos14 . Sin embargo, estos medicamentos tienen
efectos adversos que deben ser considerados.
Al respecto es importante señalar que tanto los antipsicóticos de primera generación
como los de segunda, dependiendo del perfil receptorial de cada uno de ellos,
comparten los mismos efectos adversos neurológicos (síntomasextrapiramidales
agudos y a largo plazo, el síndrome neuroléptico maligno), sedación, efectos
cardiovasculares, aumento de peso, efectos secundarios metabólicos, efectos
anticolinérgicos, efectos antiadrenérgicos y antihistaminergicos, hiperprolactinemia y
disfunción sexual 12,15,16. Es por tanto la frecuencia de aparición de dichos efectos
adversos lo que varía entre los antipsicóticos de primera y segunda generación.
Efectos adversos neurológicos
Los antipsicóticos de primera generación (APG) de alta potencia tienen un alto riesgo
de inducir efectos secundarios extrapiramidales, distonía aguda, parkinsonismo y
discinesiatardía. La discinesia tardía, en particular, tiene una estrecha relación con el
tratamiento con APG 17.
Los antipsicóticos de segunda generación (ASG) inducen menos efectos secundarios
extrapiramidales en un rango de dosis terapéuticas y muestran una reducción
significativa en el riesgo de discinesia tardía en comparación con los APG 18,19.
En un metaanálisis llevado a cabo por Leucht et al en 2009, todos los ASG se asociaron
con menos efectos secundarios extrapiramidales que el haloperidol20. En comparación
con los APG de baja potencia, solamente clozapina tenía la ventaja de menores efectos
secundarios extrapiramidales20 .
14
En el estudio EUFEST la administración de haloperidol dio lugar a lapresentación de
más signos de parkinsonismo en comparación con la administración de ASG21 .
En un gran estudio comparativo entre la risperidona y el haloperidol llevado a cabo por
Schooler et al en 2005 en pacientes con un primer esquizofrenia de esquizofrenia, el
haloperidol indujo signos y síntomas extrapiramidales significativamente más
risperidona22. Estos hallazgos son compatibles con las revisiones Cochrane,
proporcionando una prueba más de que el haloperidol usado frecuentemente es
probable que cause efectos secundarios neurológicos23.
Incluso dosis bajas de haloperidol pueden inducir más efectos secundarios
extrapiramidales que los antipsicóticos de segunda generación 21, 22, 24, 25, 26.
Respecto a las diferencias entre los diferentes ASG en cuanto al riesgo de producir
efectos extrapiramidales, un metaanalisis llevado a cabo en 2010 por Rummel-Kluge y
que comparaba “head to head” diferentes ASG en relación al uso "de la medicación
contra el Parkinson‘' encontró que el tratamiento con risperidona estaba
especialmente vinculado a un mayor uso de la medicación contra el Parkinson en
comparación con otros ASG. Sin embargo, esta diferencia desapareció después de la
exclusión de todos los estudios con risperidona 6 mg/día, lo que indica un efecto
dependiente de la dosis27.En este metanálisis con clozapina y quetiapina resultó ser
significativamente menor el uso de medicación antiparkinsoniana, sin embargo estos
medicamentos no se han compararon directamente27.
También existen estudios que no encontraron diferencias entre los APG y los ASG en
cuanto a la incidencia de efectos secundarios neurológicos posiblemente debido a
diferentes sesgos. Por ejemplo en el estudio CATIE no se hallaron diferencias
significativas entre los diferentes fármacos antipsicóticos (FGA: perfenazina; SGA:
olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina) en la incidencia de efectos
secundarios neurológicos. Estos hallazgos parece que fueron sesgados por los criterios
de inclusión del estudio brazo FGA 25, 28, 29. El estudio CUtLASS tampoco encontró
diferencias entre los APG y ASG en los efectos secundarios neurológicos30, estos
15
resultados también parecen sesgados ya que en su mayoría el APG administrado fue
sulpirida, un APG con una importante atipicidad20.
También el riesgo de desarrollar discinesia tardía parece ser menor para ciertos
antipsicóticos de segunda generación en comparación con los APG (17)
Podemos por tanto concluir que los ASG puede causar síntomas extrapiramidales
(incluso la clozapina y la quetiapina) pero el riesgo es mucho menor en comparación
con los APG. Especialmente el riesgo de desarrollar discinesia tardía se discute a ser
menor para ciertos antipsicóticos de segunda generación en comparación con los
APG17.
Síndrome neuroléptico maligno
El Síndrome Neuroleptico maligno es un cuadro poco frecuente y potencialmente letal
que se caracteriza por la presencia de síntomas tales como distonía, rigidez, fiebre,
inestabilidad autonómica, tales como taquicardia, delirium, mioglobinuria, leucocitosis
y aumento de los niveles creatin-quinasa y enzimas hepáticas. La prevalencia del SNM
es incierta; probablemente ocurre en menos del 1% de los pacientes tratados con APG
y es aún menos común entre los pacientes tratados con ASG31,32. Sin embargo, el SNM
sigue siendo un riesgo para los pacientes susceptibles de recibir ASG 32, 33, 34, 35, 36.
Crisis comiciales
Los pacientes que sufren de esquizofrenia tienen un mayor riesgo sufrir de crisis
epilépticas, riesgo que se ve incrementado por el uso de fármacos antipsicóticos37.
Los ataques epilépticos ocurren en un promedio de 0,5-0,9% de los pacientes que
reciben medicaciones antipsicóticas siendo la clozapina el antipsicótico que se asocia
con la mayor tasa de incidencia (aprox. 3%) y un riesgo acumulativo (aprox.
10%)después de 4 años de tratamiento 38, 39, 40.
16
Alper en 2007 halló que la incidencia de convulsiones en pacientes tratados con ASG
fue del 3,5% para la clozapina, 0,9% para la olanzapina, para la quetiapina 0,8%, 0.4-
0.5% para la ziprasidona, 0,4% para aripiprazol y de 0,3% para la risperidona37.
En cuanto a los APG la revisión de Hedges et al de 2003 encontró que el mayor riesgo
de provocar convulsiones se asocia con la clorpromazina y el menor riesgo con el
haloperidol41.
Sin embargo, las alteraciones del EEG después de la administración de ambos APG y
ASG y en pacientes con esquizofrenia no tratados son un hallazgo común, lo que indica
un riesgo potencial para las convulsiones en general, independientemente del tipo de
tratamiento antipsicótico37, 42, 43.
Obesidad, ganancia de peso y efectos adversos metabólicos
Las personas que sufren de esquizofrenia son más propensos a tener sobrepeso u
obesidad que la población general. Por lo tanto, en combinación con otros factores de
riesgo (por ejemplo, el tabaquismo, la actividad física reducida, diabetes,
hiperlipidemia), el riesgo de obesidad, aumento de peso y efectos secundarios
metabólicos se incrementa, con el consiguiente aumento de la morbilidad y mortalidad
cardiovascular 44, 45, 46, 47. Todos los antipsicóticos pueden inducir aumento de peso,
pero ciertos antipsicóticos son más propensos a ello.
Los resultados del estudio CATIE indican que la olanzapina induce el aumento de peso
más alto de los ASG (clozapina no se investigó) y el mismo hallazgo fue replicado por el
estudio EUFEST 21, 28. En estos estudios, la ziprasidona parecía tener un efecto positivo
en este parámetro 21, 28.
Un estudio abierto multicéntrico de 3 brazos y 24 semanas de duración llevado a cabo
por Newcomer et al en 2009 multicéntrico, reveló un aumento de peso significativo
asociado con olanzapina, risperidona y quetiapina, sin diferencias entre estos
fármacos48. Kelly en 2008 publicó un ECA de 8 semanas, doble ciego, en el que se
encontró un aumento mayor en los parámetros metabólicos (IMC; colesterol total,
17
LDL, triglicéridos) en pacientes tratados con olanzapina en comparación con la
risperidona, que tenía algunos beneficios pequeños en los parámetros metabólicos49.
Leucht en su meta análisis de 2009 encontró que la amisulprida, clozapina, olanzapina,
risperidona, sertindol y zotepina conllevaban una ganancia de peso mayor que el
haloperidol20. El aripiprazol y la ziprasidona no se asociaron con una mayor ganancia
de peso y en este metanálisis no se encontró una diferencia significativa en relación
con el aumento de peso entre los ASG y los APG de baja potencia20.
Otro metanálisis del mismo grupo de estudio reveló que, dentro del grupo de los ASG,
olanzapina y clozapina eran los que más incrementaban el peso, seguidos de la
quetiapina, risperidona y amisulprida (intermedia a baja ganancia de peso) y luego por
la ziprasidona (aumento de peso más bajo) 50. El hallazgo de la mayor ganancia de peso
en los pacientes tratados con olanzapina y la clozapina se ha sido replicado en otros
estudios 47, 51, 52.
Un meta-análisis encontró un pequeño aumento en el riesgo de diabetes en pacientes
que están tratados con antipsicóticos de segunda generación (clozapina, olanzapina,
risperidona y quetiapina) en comparación con los APG53.
Las guías de práctica clínica PORT identificaron a la clozapina y a la olanzapina como los
antipsicóticos que indujeron el mayor aumento de peso y anomalías metabólicas
seguidos por los APG de baja potencia, seguidos a continuación por el grupo de
risperidona/paliperidona/quetiapina y luego por los APG de media potencia 11, 54. Los
APG de alta potencia, el aripiprazol y la ziprasidonatenían el mejor perfil en cuanto al
aumento de peso y otros efectos secundarios metabólicos11, 54. Los nuevos ASG aún no
han sido investigados a fondo, sin embargo la asenapina parece conducir también al
aumento de peso55.
Según los resultados de los ECA y los meta-análisis anteriormente reseñados los
antipsicóticos que producen de forma más significativa aumento de peso,
hiperlipidemia e intolerancia a la glucosa son por este orden: clozapina, olanzapina,
18
quetiapina, risperidona, paliperidona y amisulprida. Los APG de alta potencia, el
aripiprazol y la ziprasidona parecen ser superiores a los otros ASG y a los APG de baja
potencia con respecto de este efecto secundario.
Sin embargo siguen siendo necesarios estudios más amplios que comparen “head to
head” los diferentes antipsicóticos.
Hiperprolactinemia y disfunción sexual
La hiperprolactinemia puede conducir entro otros a galactorrea, osteoporosis,
alteraciones menstruales en las mujeres y a disfunciones sexuales, reproductivas y
galactorrea/ginecomastia en los hombres56.
Los antipsicóticos con una alta afinidad por la unión a receptores D2 son los más
propensos a inducir hiperprolactinemia45.
La relación entre el uso de risperidona y amisulprida y niveles serios elevados de
prolactina está bien establecida 21, 57, 58. Las revisiones de la Cochrane han mostrado
que la olanzapina, la zotepina y la ziprasidona parecen tener bajo-moderado riesgo de
elevación de la prolactina, mientras que el aripiprazol, quetiapina y la clozapina
parecen no tener efecto sobre los niveles de prolactina 59, 60, 61, 62, 63, 64. El meta-análisis
de Leucht de 2009 confirmó estos hallazgos58.
Efectos adversos cardiovasculares
Dentro de la gama de efectos secundarios cardiovasculares tras el tratamiento
antipsicótico podemos encontrar síntomas relativamente inofensivos como
taquicardia, hipotensión ortostática con el riesgo de accidentes y fracturas y
enfermedades potencialmente mortales como la miocarditis, la prolongación del
intervalo QTc con la transición a la fibrilación ventricular y la muerte súbita cardiaca.
Además el infarto cardíaco como consecuencia del incremento de los factores de
riesgo metabólicos debido al tratamiento con antipsicóticos debe tenerse en cuenta,
especialmente en el tratamiento a largo plazo de la esquizofrenia.
19
Debe considerarse que todos los fármacos antipsicóticos pueden causar efectos
secundarios cardíacos.
El Riesgo de hipotensión, así como la taquicardia es típico de los APG de baja potencia
y de la clozapina (38).
Algunos antipsicóticos tienen propensión a retrasar la repolarización cardiaca y
prolongar el intervalo QT en el ECG. Esto puede crear un sustrato arritmogénico
aumentando el riesgo de arritmias ventriculares y muerte súbita 65, 66, 67.
Ciertos antipsicóticos tricíclicos (pimozida) y ciertos ASG como la ziprasidona están
asociados con una prolongación del intervalo QTc, mientras que los antipsicóticos
relacionados con la clorpromazina parecen tener un efecto menos prominente 11, 68, 69,
70.
El haloperidol por vía intravenosa ha sido especialmente asociado con un riesgo de
prolongación del intervalo QTc. La FDA amplió la advertencia para el haloperidol por
vía intravenosa en 2007 y recomienda la monitorización continua electrocardiografica
(ECG) en pacientes tratados con haloperidol por vía intravenosa 71, 72. Una revisión de
la literatura publicada en 2010 ha hallado que el haloperidol por vía intravenosa es
seguro en dosis acumulativas menores de 2 mg en pacientes sin factores de riesgo de
prolongación del intervalo QTc o torsades de pointes72. Por otra parte, los autores
afirman que en los pacientes que recibieron dosis intravenosas acumulativas de más
de 2 mg y en pacientes con factores de riesgo cardíaco, la monitorización del ECG
deben llevarse a cabo72.
Con respecto a los SGA la ziprasidonaes el que tiene mayor riesgo de prolongación
significativa del intervalo QTc. Sin embargo, este efecto también debe ser tomado en
consideración para otros ASG prescritos 11, 54, 73, 74, 75.
20
Efectos secundarios hematológicos
Los efectos secundarios hematológicos (por ejemplo, leucopenia o agranulocitosis o
incluso el aumento de leucocitos) pueden ocurrir después del tratamiento con
cualquier agente antipsicótico. Sin embargo, la clozapina conlleva el riesgo más alto
(0,05-2% / año y paciente) para la agranulocitosis que amenaza la vida, con el mayor
riesgo de ser dentro de los primeros 6 meses siguientes al inicio del tratamiento38.
Otros efectos adversos
Para los APG de baja potencia, los efectos secundarios alérgicos y dermatológicos (por
ejemplo, la alergia al sol) se han descrito57.
La elevación de las enzimas hepáticas está vinculada al tratamiento con casi todos los
agentes antipsicóticos a excepción de amisulprida y paliperidona, pero la
hepatotoxicidad directa, particularmente asociada con las fenotiazinas de baja
potencia, es rara57.
Los efectos secundarios oftalmológicos tales como retinopatías, edema corneal,
alteraciones de la acomodación y glaucoma también se han descrito como efectos
secundarios de la medicación antipsicótica. Los antipiscóticos con mayor riesgo de
producirlos son la tioridazina, y la clorpromazina.
Todos los antipsicóticos con un perfil anticolinérgico pueden causar problemas del
tracto urinario, sequedad de boca y ojos secos. El estreñimiento y la oclusión del
intestino pueden también vinculados a los efectos anticolinérgicos de los
antipsicóticos.
Un meta-análisis que incluye 48 publicaciones reveló que el mayor riesgo para el
estreñimiento es en pacientes tratados con clozapina u olanzapina, mientras que para
la mayoría de los ASG no hubo datos disponibles76. En casos muy raros, la colitis
isquémica y necrosis intestinal pueden estar asociados con el tratamiento
21
antipsicótico77. Por último la sialorrea y los problemas dentales pueden estar asociados
al tratamiento con clozapina.
Ideas clave
En general no se debe hablar de efectos secundarios de grupos de antipsicóticos
(típicos vs atípicos) sino de los propios de cada fármaco.
La diferenciación entre ASG y APG está fundamentada en las diferencias en el
mecanismo de acción de ambos grupos de fármacos, diferencia que se difumina si
usamos dosis altas de los primeros.
Los llamados ASG no tienen menor riesgo de producir efectos secundarios que los
APG sino que producen otro tipo de efectos adversos.
Los APG de alta potencia son los que más riesgo tienen de producir efectos
extrapiramidales (p.ej haloperidol), riesgo que, aunque en menor proporción,
también existe con los ASG (incluso quetiapina o clozapina).
La clozapina es el AS que se asocia a la mayor tasa de incidencia de crisis comiciales
La clozapina y la olanzapina son los AS que se asocian con mayor ganancia de peso,
hiperlipidemia e intolerancia a la glucosa, aripiprazol, ziprasidona y APG de alta
potencia los que menos.
La ziprasidona y el haloperidol iv son los AS que más se asocian con incremento del
intervalo QTc.
Risperidona, paliperidona y amisulpirida son los ASG que mayor incremento de la
prolactina producen, aripiprazol, clozapina y quetiapina no tienen incidencia sobre
ella.
Todos los APS excepto paliperidona y amisulpirida producen un incremento de las
enzimas hepáticas.
Todos los APS pueden producir alteraciones hematológicas siendo la clozapina el
que mayor riesgo tiene de ello.
22
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2. ¿Supone una mayor eficacia e igual perfil de
seguridad el uso de dosis elevadas de antipsicóticos,
por encima del rango indicado en ficha técnica?
La Guía NICE (Nice 2014, recomendación 1.3.6.3) recomienda iniciar la dosis del
antipsicótico en el límite inferior de lo establecido en ficha técnica y titular al alza sin
exceder la dosis máxima recomendada en ficha técnica. En caso de superar esa dosis
máxima recomendada debe justificarse y anotarse en la historia clínica las razones por
las que se hace.
En relación al tratamiento en primeros episodios psicóticos, la Federación Mundial de
Sociedades de Psiquiatría biológica (WFSBP, 2012) recomienda que el tratamiento sea
tan cuidadoso como sea posible y en dosis en el límite inferior de la normalidad para
evitar efectos secundarios, y abogan por utilizar los fármacos de segunda generación,
monitorizando estrechamente los efectos adversos metabólicos, frente a los de
primera generación por tratarse de fármacos con menores efectos extrapiramidales.
Esta recomendación de utilizar dosis en el límite inferior del rango terapéutico se
concreta en el caso del haloperidol (<5mg/día), risperidona (<4 mg/día) y olanzapina
(<10 mg/día). [Nivel de evidencia B. Grado de recomendación 3]. Mientras los
fármacos antipsicóticos hacen efecto se inclinan por asociar a BZD por períodos cortos,
ya que la combinación de fármacos antipsicóticos y BZD de larga vida media no
solamente tiene poca evidencia sino que se asocia a una mayor mortalidad en
pacientes con esquizofrenia (Baandrup et al, 2010). La Sociedad Británica de
Psicofarmacología recomienda también empezar con dosis bajas, ya que la respuesta
terapéutica precisa dosis más bajas siendo la susceptibilidad a los efectos adversos
mayor (Barnes et al, 2011)
En el caso de los pacientes con un trastorno psicótico que experimentan recaídas
comentan que la titulación rápida del fármaco, la utilización de dosis de carga y de
dosis por encima de ficha técnica no solo no ofrecen mejores resultados sino que
causan mayor número de efectos secundarios (WFSBP, 2012). Dosis mayores a las
30
equivalentes a 940 mg de clorpromazina de antipsicóticos de primera generación no
resultaron ser más efectivas que aquellas comprendidas en el rango de 540-940 mg.
Siendo las dosis menores a las equivalentes a 300 mg de clorpromazina ineficaces. La
recomendación de utilizar dosis entre 300 y 1000 mg equivalentes a clorpromazina se
mantiene en el tiempo desde finales de los 90. (Evidencia tipo A, Grado de
recomendación 1).
En su actualización del 2013, la Guía de la Federación Mundial de Sociedades de
psiquiatría biológica incluso reduce el intervalo de dosis recomendable. Afirma que no
hay evidencia de que dosis superiores a las equivalentes a 600 mg de clorpromazina
sean más eficaz que dosis inferiores (WFSBP, 2013).
Para los antipsicóticos de segunda generación, no se recomienda la utilización de dosis
fuera de rango de los siguientes fármacos: amisulpride (200-800mg/día), aripiprazol
(10-30 mg/día), asenapina (5-20 mg/día), clozapina (100-900 mg/día), olanzapina (10-
20 mg/día), paliperidona (6-12mg/día), quetiapina (300 mg-800mg/día), risperidona (3-
8mg/día), ziprasidona (80-180/mg día). Aunque los rangos de dosis y las dosis máximas
pueden cambiar en cada país, como es el caso del nuestro para algunos rangos de los
fármacos anteriormente comentados. No hay datos para el uso de fármacos a dosis
superiores de las que marca la ficha técnica, y las dosis más altas raramente obtienen
mayores beneficios pero si mayores efectos secundarios. La guía de la Federación
Mundial de Sociedades de Psiquiatría Biológica, en su actualización de 2013 (WFSBP,
2013) eleva el rango de dosis de risperidona (16mg/día) y amisulpride (1200 mg/día).
En relación a la risperidona, la AEMPS señala en su ficha técnica que dosis superiores a
10 mg/día no son más eficaces que dosis más bajas.
La Guía de la Federación Mundial de Sociedades de Psiquiatría biológica (WFSBP, 2013)
establece las siguientes dosis para el tratamiento de larga duración para risperidona en
microesferas IM de larga duración (25-50 mg/14 días) y palmitato de paliperidona IM
(25-150 mg/30 días). Las dosis recomendadas en primeros episodios psicóticos son
más bajas, siendo de 25 mg/14 días para la risperidona de larga duración y de 25-75
31
mg/30 días para el palmitato de paliperidona. La dosis de decanoato de flufenazina
quedaba establecida en 6,25-25mg cada 2 semanas y la de decanoato de zuclopentixol
en 100-200mg/2-4 semanas para primeros episodios psicóticos y 200-400mg/2-4
semanas para prevención de recaídas a largo plazo. En relación a los pacientes con
esquizofrenia refractaria se consideran diversas estrategias farmacológicas, en especial
el uso de clozapina, pero en ningún caso se contempla el uso de dosis altas superiores
a ficha técnica. Se señala especialmente el uso de dosis de olanzapina mayores a 30
mg/día por el riesgo de síndrome metabólico que conlleva.
La utilización de dosis superiores a las recomendadas no puede ser una práctica
generalizada y solo tiene cabida en el marco de un tratamiento personalizado basado
en la experiencia de la respuesta del paciente a los fármacos, perfil de riesgo y
psicopatología. La Sociedad Británica de Psicofarmacología tampoco recomienda la
utilización de dosis por encima de ficha técnica y en caso de realizarse recomienda
registrar las causas para ello y monitorización incluyendo EKG (Barnes et al, 2011).
Señala además que todas las Guías de práctica clínica preconizan la monoterapia a
dosis estándar. Y que no hay evidencia convincente de que las dosis más altas de las
establecidas en ficha técnica sean más eficaces que las dosis normales. Como dosis
altas señalan aquellas superiores a dosis equivalentes a 1000 mg de clorpromazina. En
el caso de prescribirse como estrategia ante una psicosis refractaria, debe justificarse
su racionalidad, monitorizarse estrechamente y previamente deber haberse realizado
un profundo análisis del riesgo beneficio de la medida.
El Servicio Andaluz de salud, en la guía de práctica clínica para el tratamiento de la
psicosis y la esquizofrenia publicada en 2016 hace referencia a la tendencia a prescribir
dosis por encima de ficha técnica por falta de eficacia en aproximadamente un tercio
de paciente tratados con dosis recomendadas (Harrington et al., 2002; Lehman &
Steinwachs, 1998; Paton et al., 2008). En un intento de aumentar la rapidez y la
magnitud de la respuesta, se han empleado, “dosis de carga” y estrategias de escalada
rápida de la dosis (Kane & Marder, 1993); Los estudios han fracasado en presentar
alguna ventaja para una estrategia de este tipo en términos de rapidez o del grado de
32
la respuesta al tratamiento (Dixon et al., 1995). The Schizophrenia Patient Outcomes
Research Team (1998) llegó a la conclusión de que no se deberían utilizar en el
tratamiento de episodios agudos de esquizofrenia “dosis de carga masivas” de
medicación antipsicótica, denominadas “neuroleptización rápida”. No hay en definitiva
evidencia que apoye el uso de dosis por encima de las recomendadas en ficha técnica
o la combinación con otro antipsicótico si la monoterapia ha demostrado ser ineficaz
(Royal College of Psychiatrists, 2006; Stahl, 2004).
Finalmente concluye, al igual que el resto de fuentes consultas, que la utilización de
dosis por encima de lo recomendado en ficha técnica no cuenta con una evidencia
consistente, y debe quedar relegado su uso a casos puntuales donde quede registrado
y justificado en historia clínica su empleo.
Ideas clave
Las dosis de antipsicóticos superiores a la máxima establecida no tienen evidencia
que justifique su uso.
No la recomienda ninguna de las principales Guías de práctica clínica del mundo. La
tendencia es incluso la contraria, dosis más bajas en general.
No deben ser una práctica generalizada. En determinados casos tras la realización
de un cuidadoso análisis riesgo-beneficio podrían utilizarse justificando su
racionalidad, registrándose los motivos en la historia clínica y realizándose un
estrecho seguimiento.
33
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35
3. ¿El uso de politerapia frente a la monoterapia
aumenta la eficacia y disminuye las recurrencias?
Diferentes estudios reflejan que al menos un tercio de los pacientes tratados para la
esquizofrenia siguen presentando diferentes síntomas psicóticos a pesar de ser
tratados con diferentes antipsicóticos a las dosis y pautas adecuadas y durante el
tiempo suficiente para obtener una clara eficacia al tratamiento. En este ámbito, la
clozapina ha mostrado ser el antipsicótico que presenta mejor eficacia, aunque el
porcentaje de pacientes que responden a este tratamiento oscila entre el 30% y el
70%.
En el caso de la combinación de antipsicóticos, Dold y Leucht1 propusieron un
algoritmo de tratamiento farmacológico para el caso de los pacientes no
respondedores que se resume en la figura 1.
Figura 1 Algoritmo de Dold y Leucht
I. CONFIRMACIÓN DE NO RESPONDEDOR
II. ALTAS DOSIS O CAMBIO DE TRATAMIENTO
ALTAS DOSIS CAMBIO DE ANTIPSICOTICO
III. TRATAMIENTO CON CLOZAPINA (debe de ser considerado cuando no haya respuesta con dos antipsicóticos
diferentes)
IV. COMBINACIÓN DE ANTIPSICÓTICOS
36
Numerosos estudios muestran que los antipsicóticos se asocian con frecuencia2 en
nuestro entorno, siendo su prevalencia entre un 8% y un 10% en países del continente
australiano y hasta un 70% en países de nuestro entorno. En aquellos países donde
más se utiliza la clozapina, dichos porcentajes son menores3. En la tabla 1 se muestran
los principales estudios que han evaluado la asociación de antipsicóticos.
Tabla 1: Principales estudios que evalúan asociaciones de antipsicóticos
AUTORES OBJETIVO DISEÑO CONCLUSIONES
Barbui y
cols
Establecer si la
excesiva dosificación
y/o polifarmacia
antipsicótica se
asocia con niveles
más elevados de
psicopatología.
Establecer si el uso
de antipsicóticos de
segunda generación
es un factor
protector o de
riesgo para estas
estrategias.
375 pacientes seguidos
durante un año. 28%
excesiva dosificación. 13%
polifarmacia. Análisis
multivariado:
psicopatología no fue
factor predictor.
Uso de antipsicóticos de
segunda generación no
asociado con polifarmacia
y dosificación excesiva.
Alta dosificación
antipsicótica
predicha por el uso al
inicio del estudio de
antipsicóticos de
primera generación y
antipsicóticos de
segunda generación
de manera
concurrente4.
Pandurangi
y cols
Evaluar la
prevalencia de
polifarmacia con
antipsicóticos de
segunda generación.
Razones
farmacológicas para
Revisión. Polifarmacia
antipsicótica no
infrecuente.
Prevalencia 3,9-50%.
Los ensayos controlados,
aleatorizados y ciegos
Deberían investigarse
los efectos de las
combinaciones de
antipsicóticos de
segunda generación
en pacientes con
esquizofrenia
resistente o con
37
dicha estrategia.
Evidencias a favor y
en contra.
eran escasos. efectos adversos
intolerables5.
Correll y
cols
Evaluar los efectos
terapéuticos y
adversos de la
polifarmacia
antipsicótica frente
a monoterapia en la
esquizofrenia.
Metanálisis. 19 estudios.
1.229 pacientes. En ciertas
situaciones, la
polifarmacia fue superior
a la monoterapia.
Posibles sesgos de
publicación.
Necesidad de futuras
investigaciones6.
Suzuki y
cols
Efectividad del
cambio de
tratamiento de
polifarmacia a
monoterapia.
Serie de casos. 25
pacientes crónicos
tratados con elevadas
dosis de polifarmacia
antipsicótica sin mejoría.
Cambio a un antipsicóticos
de segunda generación en
monoterapia.
Se sugiere el
tratamiento con
antipsicóticos de
segunda generación
en monoterapia
incluso para pacientes
previamente tratados
con altas dosis de
polifarmacia
antipsicótica en
vano7.
Suzuki y
cols
Efectividad del
cambio de
tratamiento de
polifarmacia a
monoterapia.
Pacientes tratados
previamente con una
media de tres
antipsicóticos y
mantenidos durante más
de seis meses. Evaluación
de 44 pacientes con
En muchos casos la
polifarmacia
antipsicótica podría
evitarse8.
38
cambio a monoterapia.
54,4% estables.
22,7% mejoría.
22,7% empeoramiento.
Essock y
cols
Riesgos y beneficios
de permanecer en
polifarmacia o
cambiar a
monoterapia
Ensayo aleatorizado. s 127
pacientes con
esquizofrenia en
tratamiento con dos
antipsicóticos.
Aleatorizados a
permanecer en
polifarmacia o cambiar a
monoterapia.
Monoterapia: tiempos
más cortos de
discontinuación.
Disminución de peso.
Continuación en
polifarmacia: aumento de
peso.
No diferencias en cuanto a
síntomas psiquiátricos y
hospitalizaciones.
Los autores apoyan
las razones por las
que las guías de
tratamiento insisten
en realizar adecuados
ensayos con
monoterapia para
individuos que se
encuentran
recibiendo
polifarmacia
antipsicótica9.
En todos ellos se refleja que existe una sobreutilización de la politerapia para
incrementar la eficacia sin, en un porcentaje elevado, optimizar la dosis del primer
39
antipsicótico a pesar de no presentar efectos adversos relevantes. Cabe destacar que
la gran mayoría de ellos incide en la baja eficacia que supone la politerapia respecto a
la monoterapia y, en alguno de los estudios se sugiere que debería revertirse el
tratamiento a monoterapia. Algunos estudios reflejan que el cambio de politerapia a
monoterapia se produce sin que se observen reagudizaciones y disminuyendo además
los efectos metabólicos10.
La politerapia es utilizada, principalmente, para mejorar los síntomas positivos del
paciente que han presentado pobres resultados con la monoterapia y, en menor
medida para reducir los síntomas negativos o para disminuir determinados efectos
secundarios de otros antipsicóticos como las alteraciones metabólicas o la
hiperprolactinemia 11-14, si bien no siempre se consigue mejorar estos niveles15-17.
Con todo ello, la utilización de varios antipsicóticos en el tratamiento de la
esquizofrenia presenta varios inconvenientes entre los que cabe destacar18:
Por lo general, la asociación de antipsicóticos suele hacerse a dosis elevadas de
los mismos, lo que hace aumentar la probabilidad de reacciones adversas.
Se asocia a un mayor riesgo de aumentar la disfunción cognitiva.
Aumento del tratamiento anticolinérgico.
Aumenta el riesgo de interacciones, lo que puede influir en la eficacia del
tratamiento, pudiendo llegar a ser en algunos casos impredecibles.
Una mayor y compleja politerapia puede hacer llegar a incumplir el
tratamiento.
Como señalan los trabajos realizados por Sthal y Grady, se pueden llegar hasta
triplicar los costes farmacológicos cuando se utiliza la politerapia19.
Aunque actualmente, y sin olvidar lo mencionado con anterioridad, el principal
problema del empleo de dos o más antipsicóticos es que no está demostrada la
eficacia de su empleo:
40
El número de estudios randomizados que examinan la eficacia de la politerapia
antipsicótica es muy reducido, siendo la asociación mayoritaria la clozapina junto con
un segundo antipsicótico.
La asociación de antipsicóticos en los que no figure la clazapina no está
sustentada por ninguna de las guías farmacológicas, a excepción del algoritmo de
Texas20, y sus resultados no reflejan una mayor eficacia14-16, mientras que la guía
NICE21 sólo recomienda la asociación con clozapina en casos muy concretos. Otra de
las recomendaciones comunes a la mayoría de las guías de tratamiento de la
esquizofrenia es utilizar combinaciones de antipsicóticos como último recurso22. En
algunos estudios se asevera que podría considerarse esta opción después de haber
utilizado al menos dos antipsicóticos de diferente acción o tolerabilidad, a la máxima
dosis y durante un tiempo adecuado, y tras constatar el fracaso del tratamiento con
clozapina23.
Cuando se ha optado por la politerapia, y tras resultados de eficacia dudosos, la
recomendación final es que éste debería realizarse en el contexto de un ensayo
individual de cada paciente, con monitorización de la respuesta clínica, de los efectos
adversos y de la propia salud física del paciente24.
Podemos concluir diciendo que la evidencia que sustenta la utilización de clozapina
junto con otro antipsicótico es débil. Únicamente meta-análisis como los de Taylor et
al25, en los cuales se examinaron 14 estudios randomizados a doble ciego con 734
pacientes, se concluyó que para un pequeño subgrupo de pacientes la asociación
podría llegar a ser beneficiosa, aunque dicho aumento de eficacia fuese discreto.
En un reciente estudio de carácter longitudinal realizado a partir del registro de
prescripciones de antipsicóticos (se analizaron más de 13.000 prescripciones) se
estableció que la monoterapia con antipsicóticos de segunda generación presentaba
mejor eficacia y mejor perfil de efectos adversos que la asociación de antipsicóticos26.
Por su parte, la Canadian Agency for Drug and Technologies in Health, no recomienda
la asociación de antipsicóticos si el paciente no ha respondido a las dosis estándar. Las
recomendaciones principales de dicha agencia son27,28:
41
En los pacientes que no respondan a las dosis habituales de clozapina en
monoterapia, no está recomendada la utilización de combinaciones de antipsicóticos
en las que dicho fármaco esté presente.
En pacientes que no respondan a las dosis habituales de un antipsicótico
atípico, no se recomienda utilizar asociaciones de antipsicóticos atípicos.
En pacientes con esquizofrenia que no respondan a las dosis adecuadas de un
antipsicótico atípico, se recomienda utilizar clozapina a dosis estándar.
En pacientes con esquizofrenia que no respondan de forma adecuada con las
dosis habituales de un antipsicótico atípico, no se recomienda utilizar altas dosis de
antipsicóticos atípicos.
Ideas clave
La asociación de antipsicóticos no presenta datos de eficacia superiores respecto a
la monoterapia.
Únicamente podrían beneficiarse pacientes muy concretos con una monitorización
exhaustiva y siempre con clozapina como uno de los antipsicóticos.
42
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45
%VIA PARENTERAL
PALIPERIDONA; 58%
RISPERIDONA; 15%
FLUFENAZINA; 12%
ARIPIPRAZOL; 8%
ZUCLOPENTIXOL; 7%
4. ¿Presenta la paliperidona mayor eficacia y menor
perfil de efectos adversos que la risperidona?
Paliperidona palmitato no ha demostrado ser efectiva como risperidona
inyectable.
Consumo de antipsicóticos parenteral en Andalucía
Palmitato de paliperidona (PP) es el tercer antipsicótico atípico de administración
parenteral y acción prolongada (LAI) comercializado en España a finales de 2011 tras
risperidona y olanzapina(1,2)
El PP es el principal metabolito activo de la risperidona, autorizado en ficha técnica en
el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia.
Eficacia del palmitato de paliperidona
Su eficacia frente a placebo en el tratamiento agudo de la esquizofrenia fue
establecida en cuatro ensayos doble ciego, aleatorizados, dosis fija, a corto plazo (uno
de 9 semanas y tres de 13 semanas de duración) en pacientes adultos ingresados con
recidiva aguda que cumplían los criterios para un diagnóstico de esquizofrenia
recogidos en el DSM-IV.
DDD
ANTIPSICOTICOS
%VIA
PARENTERAL
PALIPERIDONA 58%
RISPERIDONA 15%
FLUFENAZINA 12%
ARIPIPRAZOL 8%
ZUCLOPENTIXOL 7%
46
Tabla 2.- Ensayos clínicos pivotales frente a placebo
Estudios OBJETIVO DISEÑO CONCLUSIONES
SCH-201 (3) Corto plazo
Dosis-Respuesta
Doble ciego, placebo, 2
dosis fijas (50 o 100 mg los
dias 1, 8 y 36 del estudio)
Duración: 9 semanas
Resultados a favor de
palmitato de
paliperidona
estadísticamente
significativos
PSY-3003 (4) Corto plazo
Dosis-Respuesta
Doble ciego, placebo, 3
dosis fijas (50, 100 mg o
150 mg los dias 1, 8, 36 y
64 del estudio)
Duración: 13 semanas
Resultados a favor de
palmitato de
paliperidona
estadísticamente
significativos, excepto
para la dosis de 50 mg
PSY-3004 (5) Corto plazo
Dosis-Respuesta
Doble ciego, placebo, 3
dosis fijas (25, 50 o 100
mg los dias 1, 8, 36 y 64
del estudio)
Duración: 13 semanas
Resultados a favor de
palmitato de
paliperidona
estadísticamente
significativos
PSY-3007 (6) Corto plazo
Dosis-Respuesta
Doble ciego, placebo, 3
dosis fijas (150 mg dia 1 y
25, 100 o 150 mg los dias
8, 36 y 64 del estudio)
Duración: 13 semanas
Los grupos de
tratamiento con 100 y
150 mg/4 semanas,
pero no con 25 mg/4
semanas, demostraron
una superioridad
estadística respecto a
placebo
En estos estudios PP fue más eficaz que placebo para reducir los síntomas de la
esquizofrenia a corto plazo.
47
Sin embargo, actualmente aún existen pocos ensayos comparativos entre fármacos
activos(7,8,9)
Tabla 3: Ensayos Clínicos en fase III que comparan Paliperidona vs Risperidona de acción prolongada
Estudios OBJETIVO DISEÑO CONCLUSIONES PSY-3002 (10) Evaluar la no
inferioridad de PP
frente a risperidona IM
de liberación
prolongada cada 2
semanas
Doble ciego, dosis
flexible.
Duración: 52 semanas de
duración
Este estudio no pudo
demostrar la no
inferioridad del
palmitato de
paliperidona vs la
risperidona IM de
liberación prolongada
PSY-3006 (11) Evaluar la tolerabilidad y
eficacia del PP y
establecer su no
inferioridad frente a
risperidona IM de
liberación prolongada,
en pacientes
esquizofrénicos
diagnosticados según los
criterios del DSM-IV
(n=1220)
Doble ciego, dosis flexible
Duración: 13 semanas
En este estudio no
fue inferior a
risperidona de acción
prolongada. No
obstante lo anterior,
la no inferioridad no
se pudo demostrar en
pacientes obesos.
PSY-3008 (12) Evaluar la no
inferioridad de PP
frente a risperidona IM
de liberación
prolongada cada 2
semanas en pacientes
chinos con esquizofrenia
Abierto, simple , dosis
flexible
Duración: 13 semanas
Este estudio no pudo
demostrar la no
inferioridad del
palmitato de
paliperidona vs la
risperidona IM de
liberación prolongada
48
aguda diagnosticados
según criterios del DSM-
IV (n=452)
W. Wolfgang
Fleischhacker
et al (13)
Evaluar la no
inferioridad de PP
frente a risperidona IM
de liberación
prolongada en pacientes
gravemente
sintomáticos (n= 749)
Doble ciego, dosis flexible
Duración: 53 semanas
Este estudio no pudo
demostrar la no
inferioridad del
palmitato de
paliperidona vs la
risperidona IM de
liberación prolongada
Estos estudios de no inferioridad tienen por objeto determinar si la eficacia de un
nuevo tratamiento no es peor que la de un control activo ((Snapinn, 2000, Wolfgang).
En ellos, a excepción del estudio a corto plazo PSY-3006, no pudo ser establecida la no
inferioridad de Paliperidona frente a risperidona.
En el estudio de Wolfgang, la eficacia se evaluó por el cambio en la Escala de Sindrome
Positivo y Negativo (PANSS) desde el inicio del estudio hasta el punto final,
observándose una diferencia de -2,6 a favor de Risperidona.
49
Asímismo, se evaluó también las razones para la interrupción del tratamiento, siendo
la falta de eficacia (PP: 25%, n=95; RIS-LAI: 15%, n=56) y la retirada del consentimiento
las razones más frecuentes.
En cuanto a las variables secundarias: La reducción en la severidad de los síntomas de
esquizofrenia según la evaluación de la CGI-S (Impresión Clínica Global) fue mayor en
el grupo RIS-LAI que en el grupo PP, mientras que las puntuaciones de PSP
50
(Desempeño Personal y Social) mostraron cambios similares en ambos grupos de
tratamiento (43% para RIS-LAI y 46% para PP).
En este ensayo clínico pivotal, la PP muestra peores resultados en discontinuación del
tratamiento por cualquier causa (incluida por falta de eficacia) y no fue capaz de
demostrar la no inferioridad en comparación con risperidona inyectable
Recientemente un estudio retrospectivo que evaluaba la eficacia de los antipsicóticos
de acción prolongada en la práctica clínica (14), basado en registros de pacientes
(Escocia) comparó PP (n=31), risperidona inyectable (n=102) y zuclopentixol decanoato
(n=105) con un seguimiento de 18 meses. Las Variables evaluadas: Tasas de
discontinuación y medidas de resultado de impresión clínica global (Clinical Global
Impresion, CGI). Los resultados mostraron que PP tuvo peores resultados en
51
discontinuación y valores de GCI, no explicados por la gravedad de la enfermedad, ni
por comorbilidades, ni por el uso de dosis no equivalentes.
La probabilidad de interrupción debida a cualquier causa (a), a la ineficacia clínica
percibida (b) y la hospitalización psiquiátrica(d) fue mayor para la paliperidona
Conclusión: Paliperidona palmitato no se muestra tan efectiva como risperidona
inyectable, se asocia a una mayor probabilidad de discontinuación, mayor riesgo de
hospitalización y peores resultados en las escalas de impresión clínica global.
Paliperidona palmitato no presenta menos efectos adversos
que la risperidona inyectable.
Los efectos adversos del palmitato de paliperidona son similares a los de la
paliperidona oral, risperidona oral, y risperidona de acción prolongada.
En los estudios que lo comparan con la risperidona ILP comparten el mismo espectro
de efectos adversos, aunque puede alterar más los niveles de prolactina (15).
En todos los estudios, los pacientes que experimentan efectos adversos son muchos. El
estudio de Hough et al. los encuentra en el 67% (16), el de Gopal et al. en el 56% (17),
el de Coppola et al. en el 87% (18), y Gopal et al., en otro estudio, en el 79%. (4). En su
mayoría son medios o suaves, según los autores de los estudios. Aunque en torno a un
9,27% de los pacientes tuvo que dejar el ensayo por efectos adversos (16). Los más
frecuentes son insomnio, cefalea, aumento de peso, agitación, somnolencia, acatisia,
náuseas, estreñimiento, mareos, temblores, vómitos, nasofaringitis, problemas en
aparato digestivo, taquicardia y empeoramiento de sintomatología psicótica (16-19).
En el estudio de Wolfgang, las tasas de efectos adversos fueron similares para PP
(76%, n = 289/379) y RIS-LAI (79%, n = 289/368). Los efectos adversos más frecuentes
(> 10%) fueron el insomnio (15% en cada grupo de tratamiento), trastorno psicótico
(14% de PP, 12% RIS-LAI), empeoramiento o recaída de la esquizofrenia (12% de PP, 9
% RIS-LAI), la ansiedad (10% de PP, 15% RIS-LAI) y dolor de cabeza (9% PP, 11% RIS-LAI)
52
La proporción de efectos adversos graves fue ligeramente mayor en el grupo PP (29%)
en comparación con el grupo RIS-LAI (22%), en su mayoría relacionados con los
trastornos psiquiátricos, así, los relacionados con recaída se observaron en 25% de los
pacientes en el grupo de PP y 18% en el grupo de RIS-LAI.
El porcentaje de pacientes que suspendió el tratamiento debido a efectos adversos fue
similar en ambos grupos de tratamiento (7% en el grupo PP, 6% en el grupo RIS-LAI);,
siendo los trastornos psiquiátricos la razón más frecuente para la interrupción en
ambos grupos (grupo PP 5%, 3% del grupo RIS-LAI).
La única ventaja que presenta la paliperidona frente a la risperidona es la de no
metabolizarse en el hígado, por lo que puede ser una alternativa para determinados
pacientes, incluyendo aquellos que no pueden utilizar risperidona por fallo hepático
leve-moderado o por interacciones debidas al metabolismo hepático.
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¿Aumenta la vía parenteral la adherencia frente a la vía oral?
Uno de los mayores problemas en el tratamiento de la esquizofrenia es la falta de
adherencia a los Antipsicóticos orales que, en la mayoría de los casos no alcanzan el
50% (20). Para superar esta dificultad, en la década de 1960 se empezaron a producir
formulaciones de acción prolongada (Depot) (21).
Las formulaciones de antipsicóticos Depot son administrados por inyección
intramuscular profunda y se liberan lentamente desde el lugar de la inyección, dando
niveles plasmáticos del fármaco relativamente estables durante largos períodos, lo que
permite su administración cada 2 a 4 semanas (22,23)
La administración constante del fármaco y la evitación de los problemas de
biodisponibilidad que se producen con las preparaciones orales (tales como absorción
por la pared intestinal y el primer paso del metabolismo hepático) conducirían a
mejorar los resultados del tratamiento. Otros beneficios serían la eliminación del
riesgo de sobredosis deliberada o accidental. (23)
La principal promoción de estas formulaciones se basaba en que se evitaba la falta de
adherencia encubierta (tanto intencional como no intencional) del tratamiento
antipsicótico.
Sin embargo, el uso de fármacos depot no garantiza una buena adherencia al
tratamiento, no hay nada que indique que los pacientes se adhieran al PP más que a
otros fármacos. Los estudios realizados con PP muestran una pérdida importante de
pacientes, y no solo durante los primeros meses de tratamiento, por lo que, en la
realidad clínica, con pacientes más complejos, los resultados pudieran beneficiar a un
porcentaje menor (15)
La evidencia de si los APD aumentan la adherencia y disminuyen las recaídas y
rehospitalizaciones no ha sido consistente (24):
54
Hay estudios que muestran que los APD pueden aumentar la tasa de adherencia en
pacientes con esquizofrenia (8, 10), pero el aumento de adherencia no necesariamente
se refleja en una disminución significativa de las tasas de recaída o rehospitalización en
el largo plazo (9) (24).
Un metaanálisis incluye los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) más relevantes que
evalúan la eficacia de los LAI en comparación con los antipsicóticos orales en
pacientes con esquizofrenia). No hubo diferencias en la eficacia (incluida la recaída ,
hospitalización, y la interrupción por cualquier causa) ni en efectos adversos entre el
LAI y antipsicóticos orales (Tabla 1). En relación a la tasa de adherencia, fue similar
entre el LAI y el grupo oral. (25)
Existen estudios observacionales que muestran un beneficio en favor de los de los
antipsicóticos LAI, donde el riesgo relativo de hospitalización fue de más de la mitad de
LAI en comparación con los antipsicóticos orales. Sin embargo, estos estudios, por lo
general, tienen mayor sesgo y la calidad de la evidencia es generalmente inferior a la
de los ECA (25).
Como conclusión; Actualmente no hay evidencias que demuestren que la vía
parenteral aumenta la adherencia frente a la oral ni disminuyan la tasa de recaídas. El
uso de medicación depot inyectable no ha demostrado que signifique menor
recurrencia, y con ello menos hospitalizaciones (15)
Por otro lado, las formulaciones de acción prolongada presentan también inconvenientes:
Hay una falta de flexibilidad de la administración, siendo el ajuste de la dosis
óptima un proceso prolongado e incierto.
Pueden producir complicaciones en el sitio de inyección como dolor, sangrado,
edema, prurito, hematoma y, a veces nódulos transitorios. (23,24)
Los efectos extrapiramidales son más prolongados que con la via oral,
especialmente la disquinesia tardía (24).
55
El manejo de los efectos adversos es más complicado dado que después de
administrado, no es posible ni disminuir la dosis ni suspender su acción (24)
Para algunas personas, recibir la inyección depot es una experiencia vergonzosa
y pasiva.
La vía parenteral tiene su utilidad en aquellos pacientes estables que la prefieran en
un marco de toma de decisiones compartida como una estrategia más para asegurar
una adecuada adherencia al tratamiento, un control eficaz de los síntomas de la
enfermedad y una integración efectiva del paciente a su entorno (familiar, social,
laboral).
56
Table 1: Long-Acting Injectable antipsychotics versus oral antipsychotics (review question 2) Patient or population: patients with schizophrenia and poor medication adherence Intervention: Long-Acting Injectable antipsychotics Comparison: oral antipsychotics
Outcomes Illustrative comparative risks* (95% CI) Relative effect (95% CI)
No of Participants (studies)
Quality of the evidence (GRADE)
Comments Assumed risk
Corresponding risk
Oral antipsychotics
Long-Acting Injectable antipsychotics
Relapse (longest follow-up, at least 6 months)
283 per 1000 263 per 1000 (224 to 312)
RR 0.93 (0.79 to 1.10)
5329 (21 studies)
⊕⊝⊝⊝ very low1,2,3,4
NS Key outcome
Hospitalisation (at least 1 hospitalisation within study duration, at least 6 months)
258 per 1000 224 per 1000 (180 to 278)
RR 0.87 (0.70 to 1.08)
2390 (10 studies)
⊕⊕⊝⊝ low1,3
NS
All-cause discontinuation 414 per 1000 401 per 1000 (360 to 447)
RR 0.97 (0.87 to 1.08)
4978 (19 studies)
⊕⊕⊝⊝ low1,3
NS
Mortality 9 per 1000 5 per 1000 (3 to 12)
RR 0.60 (0.28 to 1.30)
4302 (8 studies)
⊕⊝⊝⊝ very low1,3,4
NS
Quality of life QLS
The mean quality of life in the intervention groups was 0.64 standard deviations lower (1.99 lower to 0.72 higher)
906 (2 studies)
⊕⊝⊝⊝ very low1,3,4
NS
Injection site adverse events 11 per 1000 89 per 1000 (8 to 1000)
RR 7.80 (0.68 to 89.73)
1055 (2 studies)
⊕⊝⊝⊝ very low1,3,4
NS
Discontinuation due to adverse events
33 per 1000 35 per 1000 (26 to 47)
RR 1.06 (0.78 to 1.45)
4749 (18 studies)
⊕⊝⊝⊝ very low1,3,4,7
NS
Number of violent episodes per month during the study
The mean number of violent episodes per month during the study in the intervention groups was 1.19 lower (1.84 to 0.54 lower)
46 (1 study)
⊕⊕⊝⊝ low3,8
Statistically significant but based on only one study
Rehospitalisation, cohort design
Moderate
HR 0.36 (0.17 to 0.75)5
(1 study) ⊕⊕⊝⊝ low5,6
Statistically and clinically significant NOTE: cohort study
All-cause discontinuation, cohort design
Moderate
HR 0.41 (0.27 to 0.61)5
(1 study) ⊕⊕⊝⊝ low5,6
Statistically and clinically significant NOTE: cohort study
Risk of hospitalisation, mirror image design (Follow-up: 12 months)
Moderate RR 0.43 (0.35 to 0.53)
(16 studies) ⊕⊝⊝⊝ very low9,10
Statistically and clinically significant NOTE: mirror-image studies
Number of hospitalisations, mirror image design
Moderate RR 0.38 (0.24 to 0.51)
(15 studies) ⊕⊝⊝⊝ very low9,10
Statistically and clinically significant NOTE: mirror-image studies
*The basis for the assumed risk is the median control group risk across studies; if otherwise explanation is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval; RR: Risk ratio; HR: Hazard ratio; NS: Not statistically significant
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Ideas clave
En lo referente a eficacia palmitato de paliperidona, sólo ha demostrado en algún
estudio no ser inferior a risperidona de acción prolongada, y no pudo demostrar su
no inferioridad en muchos otros estudios, ni ha demostrado en ningún sitio ser
superior a ningún fármaco ya existente.
El perfil de seguridad es similar al esperado con risperidona y otros antipsicóticos
atípicos.
La única ventaja que presenta paliperidona es la de no metabolizarse en el hígado,
por lo que puede ser una alternativa en pacientes que no pueden utilizar
risperidona por fallo hepático leve-moderado o por interacciones de importancia
clínica con otros medicamentos que actúan a nivel hepático, quedando restringida
a esta indicación su lugar en terapéutica.
No hay evidencia de calidad de que la vía parenteral aumenten la adherencia en
pacientes estándar, pero hay evidencia de calidad baja-muy baja (estudios de
cohortes y de espejo) de que podrían ser útiles en el subgrupo de pacientes con
graves problemas de adherencia (Baandrup et al, 2015, hablan de recomendación
débil en ese subgrupo)
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