Diabetes Mellitus

Dr. César F. Corleto R

Endocrinólogo-Internista

DIABETES MELLITUS DIABETES MELLITUS DEFINICIÓNDEFINICIÓN

Enfermedad metabólica caracterizada por Enfermedad metabólica caracterizada por hiperglicemia, debido a un defecto en la hiperglicemia, debido a un defecto en la secreción de insulina, en su acción, o ambas. secreción de insulina, en su acción, o ambas. La hiperglicemia crónica está asociada a largo La hiperglicemia crónica está asociada a largo plazo con daño, disfunción y falla de diversos plazo con daño, disfunción y falla de diversos órganos, especialmente ojos, riñones, nervios, órganos, especialmente ojos, riñones, nervios, corazón y vasos sanguíneos.corazón y vasos sanguíneos.

Expert Committee on the Diagnosis and Classification of DiabetesExpert Committee on the Diagnosis and Classification of DiabetesADA 1997ADA 1997

Hipótesis etiológica DM 1 HLA Sustancias Químicas y tóxicas Infecciones virales Autoinmunidad Destrucción cel Beta

Diabetes Mellitus tipo 1

Hipótesis etiológica DM 2 Herencia

Obesidad Defecto Alteración sec ins Receptores InsCel sec ins Alteraciones Stress post receptor Hormonas Insulino Resistencia

Diabetes Mellitus tipo 2

Glucosa

Insulina

I

I

I

II

I

I

I

G

G

G

G

G

G

GGI

G

G

G

Anormalidadsecreciónde insulina

Producciónexagerada de glucosa

Lipólisis exagerada

Captación de glucosa disminuida

Diabetes M.: Fisiopatología

Páncreas

Disminución salida de glucosa

Aumento de la disponobilidad de glucosa en tejidos

Tracto GI

GLP-1 y GIP

activos

Liberación de

incretinasPancreas

Bloodglucose control

Glucagon Glucosa

dependiente (GLP-1)

Células AlfaCélulas Alfa

InsulinaGlucosa dependiente

(GLP-1 and GIP)

Células Células ββ

InhibiciónDPP4

Ingestión de comida

Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824–830; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.

GLP-1 (9-36)y GIP (3-42)

inactivos

X

Control Glucosa Sangre

Las Incretinas Regulan la Homeostasis de Glucosa

Características Epidemiológicas

• Diabetes Mellitus tipo 1:

Edad inicio – niños ó jovenes

Ausencia de antecedentes familiares

Hábito físico delgado

Tendencia a Cetoacidosis

Características Epidemiológicas

• Diabetes Mellitus tipo 2:

Edad inicio – Adultos

Historia Familiar de Diabetes

Hábito físico – Obesidad

Tendencia a Estados Hiperosmolares

Valores Normales de Glicemia

Glicemia en ayunas: 70 – 100 mg/dl

Glicemia 2 horas post prandial: menor 140mg/dl

Criterios para Dx DM 2

• Glicemia en ayunas igual o mayor a 126 mg/dl

(Ayunas: período 8 hr sin ingesta calórica)

• Sx Diabetes + glicemia causal mayor 200 mg/dl

(Casual: Cualquier hora del día)

* Glicemia mayor 200 mg/dl 2 horas despuès de una carga de glucosa.

Criterios para el Dx DM Utilizando plasma o suero venoso• Diagnóstico Ayunas(mgdl) 2 hr PP(mgdl)

*Normal 70-100 < 140

*Glicemia ayuno

Alterada 101-125

*Intolerancia

Glucosa 141-199

*Diabetes M. > 126 200

Clasificación Etiológica DM

• Diabetes Mellitus tipo 1 (DM 1)

• Diabetes Mellitus tipo 2 (DM 2)

• Otros tipos específicos de Diabetes

• Diabetes Gestacional

Otros tipos Específicos DM• Defectos genéticos de la Fx celula beta• Defectos genéticos en la acción de insulina• Enfermedades del páncreas exócrino• Endocrinopatías• Inducida por drogas o químicos• Infecciones• Formas poco comunes de diabetes mediada IG• Otros síndromes genéticos a veces asociado con

diabetes

Glicemia durante Embarazo

• Antes del desayuno 60-90 mg/dl

• Antes de otras comidas 60-105mg/dl

• 1 hr post comida < 140mg/dl

• 2 hr post comida < 120mg/dl

• 2:00 – 4:00 am > 60mg/dl

Tratamiento Diabetes Mellitus

• No Farmacológico:

Educación Plan de Alimentación

Ejercicio

Hábitos Saludables

- Farmacológico.

Tipos de Insulina Por administración via SC

Origen Tipo Acción Inicio DuraciónH(s) UR Muy corta 5min 2 hrB-P-H R Corta 30 min 6 hrB-P-H NPH* Intermedia 2-4 hr 18-24 hrB-P-H L Intermedia 2-4 hr 18-24 hrH(s) Glargina Prolongada 3-5 hr 24 hrB PZI Prolongada 4-6 hr 24-36 hrH Mezcla Int-Corta 30 min 18-24 hr

(s) Sintética UR Lispro-Aspart

Indicaciones uso Insulina• Para salvar vidas:

Diabetes Mellitus tipo 1

Diabetes Mellitus tipo 2

Pacientes con pancreatectomía

Cetoacidosis diabética

Estado hiperosmolar no cetósico

* Tratar síntomas de la diabetes

* Evitar daño de hiperglicemia crónica

Terapia con Insulina• Dosis: 0,5 U/Kg/Día.• Intermedia 2/3 dosis mañana- 1/3 dosis tarde

• Insulinas Rápidas: Control glicemias post prandiales.• Insulinas Intermedias: Control glicemias “basales” (matutina y nocturna)

Dosis total Insulina en DM Dosis total/d U/kg/p

- D M 1 0.52 – 0.75

- Joven antes pubertad 0.5 - 0.7

- Joven pubertad 0.8 – 1.2

- Período “luna de miel” 0.5

- D M 2 0.17 – 1.1

- Dosis Insulina Humana 0.2 - 0.6 (0.44)

Prescripción e Indicaciones

• Se prescribe: Unidades• Concentración: 1OO U – 1 ml• Cartuchos: 3 ml• Frascos: 5 y 10 ml• Vías administración: SC, IM, IV.• Sitios aplicación: brazos, muslos,

abdomen, glúteos.

Esquemas convencionales Terapia con Insulina

• Insulina acción intermedia, una sola dosis diaria.

• Mezcla de una insulina acción intermedia y rápida, en una inyección diaria.

• Dos dosis de insulina de acción intermedia con o sin adición de insulina rápida.

Esquemas convencionales Terapia Insulina

N

N

N N

R

08 10 12 14 16 18 20 22 24 0 04 06 08 h

Esquemas no convencionales Terapia con Insulina

• Terapia insulínica intensiva convencional:

- Dos dosis de insulina intermedia + insulina rápida.

- Tres o más dosis de insulina rápida + insulina intermedia.

• Terapia insulínica intensiva no convencional:

-Aparato de infusión contínua de insulina.

- Páncreas artificial.

Esquemas no convencionales Terapia Insulina

N

N

N N

R

08 10 12 14 16 18 20 22 24 0 04 06 08 h

NRR

R R RN

R

R R R

Mezcla de Insulinas• Dosis total diaria 0,5 U/kg/día Varía deacuerdo necesidades metabólicas. Dosis total: 2/3 mañana: desayuno: 1/3 Rápida 2/3 Intermedia mediodía: comida: *** 1/3 tarde: cena: 1/3 Rápida 2/3 Intermedia

Ejercicio

• Pcte 60Kg x 0.5 U = 30 U/d

• 2/3 mañana(desayuno) 20 Unid

Mezcla: 1/3 R = 6 Unid

2/3 N= 14 Unid

• 1/3 tarde (cena) 10 Unid

Mezcla: 1/3 R = 4 Unid

2/3 N= 6 Unid

Análogos de Insulina.Lispro - Aspart

• Humana. DNA recombinante, sintética.

• Lisina (B28), Prolina (B29).

• No inmunogénica.

• Químicamente estable.

• Combinable con insulina – análogos.

Análogos Insulina. Insulina

[]

p

l

a

S

M

a0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 6 6.5 7.0 7.5 8.0 h

L-A

R

Insulina Glargina

• Humana. DNA Recombinante.

Sintética.

* Glicina --- Cadena A-21

* 2 Arginina --- Cadena B (NH2)

• Insulina Acción prolongada.

Estructura Insulina

s s 21

OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO

s s

s s 30OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO

Insulina Glargina.

Insulina[]

Plasma

2h 4h 12h 24h 30h

N

G

Insulinas Premezcladas.

• Acción Rapida – Intermedia:

10 / 90

20 / 80

25 / 75

30 / 70

50 / 50

Ejercicio• Pcte 60 kg x 0.5U = 30 U/d

• 2/3 mañana(desayuno) 20 Unid

Mezcla: 1/3 R = 6 Unid

2/3 N= 14 Unid

• 1/3 tarde (cena) 10 Unid

Mezcla: 1/3 R = 4 Unid

2/3 N= 6 Unid

Ins 30/70 – 20 U

Ins 30/70 - 10 U

Insulinas Pre mezcladas.

• Ventajas: Comodidad

Exactitud

• Desventajas: Preparación fija.

• Elección: Personas c/discapacidades:

Edad avanzada

Prob memoria, destreza

Transtornos visuales?

Fármacos orales DM• SU-Primera generación:

Clorpropramida 125-500 mg/d

Tolbutamida 0,25-2 gr/d

Segunda generación:

Glibenclamida 2,5-15 mg/d

Gliclazida 80-160 mg/d

Tercera generación:

Glimepirida 2-4 mg/d

Indicaciones SU

• Diabetes Mellitus tipo 2

• Falla en el control con dieta y ejercicio

Reacciones Adversas SU

• Hipoglicemia

• Reacciones Gastrointestinales

• Reacciones cutáneas

• Reacciones Hematológicas

• Efecto antabús

Contraindicaciones SU

• Embarazo

• Lactancia

• Insuf Renal

• Antec de alergia a sulfonamida

• Insuf Hepática

Indicaciones Biguanidas

• Diabetes Mellitus tipo 2

• Falta control con dieta

• Falla 1ria o 2ria SU

• Tendencia aumento peso o con sobrepeso

Reacciones adversas Biguanidas

• Gastrointestinales• Metabólicas: Acidosis láctica

Contraindicaciones Biguanidas

• Embarazo

• Lactancia

• Insuficiencia Hepática, Renal

• Estados hipóxicos

• Alcoholismo

• Ulcera Gastroduodenal activa

Indicaciones Inh Glucosidasas

• Diabetes Mellitus tipo 1

• Diabetes Mellitus tipo 2

Momoterapia

Asociado hipoglicemiantes orales

Asociado insulina

Reacciones adv.Inh Glusidasas

* Gastrointestinales

Contraindicaciones Inh Gluc

• Embarazo

• Lactancia

• Transtornos crónicos digestión y absorción intestinal

• Ulcera de intestino grueso

Indicaciones TZ

• Diabetes mellitus tipo 1

Asociado tratamiento insulina

• Diabetes mellitus tipo 2

Asociado SU

Asociado Metformina

Asociado Insulina

Reacciones Adversas TZ

• Edema

• Mareo

• Anemia

• Alteración de enzimas hepáticas

• Aumento de peso

Contraindicaciones TZ

• Embarazo

• Lactancia

• Elevación Transaminasas

• Insuf Hepática

• Anemia

• Insuf Cardíaca

Indicaciones Meglitinidas

• Diabetes mellitus tipo 2

Monoterapia

Asociado biguanidas

Asociado insulina

Reacciones adversas Meglitinidas

* Hipoglicemia

* Cefalea

* Gastrointestinales

Contraindicaciones Meglitinidas

• Embarazo

• Lactancia

• Insuficiencia Hepática

Mecanismos de AcciónAcción SU Biguanidas Inh TZ Meglitinida

gluc

Sec Ins +++ No No No +++

IR + ++ + +++ ?

GN + +++ No + No

Retardo

A.CHO No + +++ No No

IR=Insulino Resistencia, GN=GluconeogénesisA CHO=Absorción CHO

Mecanismos de AcciónAcción SU Biguanidas Inh TZ Meglitinida gluc Glicemia Insulina - IMC - Lípidos - LDL - LDL - CT,TG TG HDL HDLIR=Insulino Resistencia, GN=GluconeogénesisA CHO=Absorción CHO

D M : Medicamentos disponibles

Glucose (G)

Insulin(I)

I

Acarbosa absorción CHO

--

SUGlitinidas

secreción insulina ++

Metformina producción

endógena de glucosa --TZD:

Resistencia a Insulina

-- ++--

I

I

II

I

I

I

G

G

G

G

G

G

G

GI

G

G

G

Bases Selección Tto inicialCaracterísticas clínicas Tratamiento IMC Glic ayuno Clínica 1a Elecc Otra opción mg/dl <200 Est SU Metf,InhGluc <27 200-269 Est SU Metformina

>270 Est Insulina SU+Ins noct Inest Insulina

Bases para selección Tto. Inicial persona con DM 2

• Características clínicas TratamientoIMC Glic ayuno Clinica 1a. Elecc Otra opción mg/dl < 200 Est Metf SU, InhGluc,TZ

>27 200-269 Est Metf SU, InhGluc,TZ

>270 Est Metf-SU SU+Ins noct peso Insulina Inestable Insulina

Betacell

Betacell

Alphacell

Alphacell

La Fisiopatología de la Diabetes incluye La Fisiopatología de la Diabetes incluye

Insuficiencia de la célula βInsuficiencia de la célula βIsloteIslote

Cel αCel α Cel βCel β

Célula αProduce Exceso deGlucagon

Célula αProduce Exceso deGlucagon

Célula βProduceInsuficiente insulina

Célula βProduceInsuficiente insulina

Exceso producción glucosa Gluconeogénesis Glucogenolísis

Exceso producción glucosa Gluconeogénesis Glucogenolísis

Hiperglucemia HiperglucemiaMúsculo yTejido adiposo Músculo yTejido adiposo

Resistencia a la Insulina Captación de glucosaResistencia a la Insulina Captación de glucosa

Aumento de Lipolísis AGL Aumento de Lipolísis AGL

Reducción Efecto incretina Reducción Efecto incretina

GLP-1GIPGLP-1GIP

Adaptado de De Fronzo ADA 2004

Acciones Contrastantes de GLP-1 y GIP

GLP-1 GIP

• Liberado por Células L del colon e ileum• Estimula liberación de insulina por la célula beta• Potente inhibición de vaciamiento gástrico• Potente inhibición sobre secreción de glucagon• Reducción de ingesta y peso • Efectos significativos en crecimiento y vida de célula beta• Efecto insulinotrópico preservado en diabetes tipo 2

• Liberado por células K del duodeno • Estimula liberación de insulina por célula beta• Efecto modesto en vaciamiento gástrico• Inhibición de secreción de glucagon NS• Efecto NS sobre saciedad y peso• Efectos potenciales en crecimiento y vida de células beta• Acción insulinotropica defectuosa en diabetes tipo 2

Efectos de GLP-1 sobre la Célula βEfectos de GLP-1 sobre la Célula β

* Reportado in vitro y en roedores* Reportado in vitro y en roedoresDrucker DJ. Mol Endocrin. 2003;17:161-171Drucker DJ. Mol Endocrin. 2003;17:161-171

• Agudas: - Aumenta la secreción de insulina glucosa dependiente

• Subagudas: - Estimula la transcripción de proinsulina y la biosíntesis de insulina

• Crónicas: - Estimula la proliferación y neogénesis de la célula β a partir de las células precursoras ductales* - Aumenta la expresión de GLUT2 y GK - Evita la apoptosis de la célula β

• Agudas: - Aumenta la secreción de insulina glucosa dependiente

• Subagudas: - Estimula la transcripción de proinsulina y la biosíntesis de insulina

• Crónicas: - Estimula la proliferación y neogénesis de la célula β a partir de las células precursoras ductales* - Aumenta la expresión de GLUT2 y GK - Evita la apoptosis de la célula β

UKPDS 6. Diabetes Res 1990; 13: 1–11.

RetinopatÍa 21%

Microalbuminuria 52%

Impotencia 66%

Pulsos ausentes 45%Cambios Cutáneos Isquémicos

46%Percepción a vibración ausente

51%

Complicaciones Microvasculares al momento del Dx de la Diabetes Tipo 2

IAM 34%

Hipertensión 65%

Vasculopatía periférica 37%

ACV 38%

UKPDS 6. Diabetes Res 1990; 13: 1–11.

Complicaciones Macrovasculares al momento del Dx de la Diabetes Tipo 2

Metas para el control• Nivel Normal Adecuado

Inadecuado

Riesgo Comp. Bajo Alto

Glic. Ayunas <100 <126 >140

Glic. 2hr pp <140 <180 >180

HbA1c < 6 < 7 > 8

Glicemia:mg/dl - HbA1c:%

METAS EN EL TRATAMIENTOMETAS EN EL TRATAMIENTODE LA DM2DE LA DM2

Sociedade Brasileira de Diabetes 1999Sociedade Brasileira de Diabetes 1999

GLUCOSA PLASMÁTICA (mg/Dl) IDEAL ACEPTABLE

- Ayunas- 2 horas post-prandial

100140

126160

GLUCO-HEMOGLOBINA Hasta el límite superior del método

COLESTEROL (mg/dl)

- Total- HDL- LDL

< 200> 45

< 100

TRIGLICÉRIDOS (mg/dl) < 150

PRESIÓN ARTERIAL (mmHg)

- Sistólica- Diastólica

< 135< 80

ÍNDICE DE MASA CORPORAL (kg/m2)

20-25

FACTORES DE RIESGO PARA DMFACTORES DE RIESGO PARA DM

• Investigar cada 3 años siInvestigar cada 3 años si : :• Edad > 45 añosEdad > 45 años

• Más frecuente y precozmente si: Más frecuente y precozmente si: • Exceso de peso (IMC > 27 kg/mExceso de peso (IMC > 27 kg/m22))• Antecedentes familiares de diabetesAntecedentes familiares de diabetes• Perteneciente a grupos étnicos de alto riesgoPerteneciente a grupos étnicos de alto riesgo• Hipertensión arterial ( 140 / 90 mmHg)Hipertensión arterial ( 140 / 90 mmHg)• HDL < 35 mg/dl y triglicéridos > 250 mg/dlHDL < 35 mg/dl y triglicéridos > 250 mg/dl• MacrosomiaMacrosomia, pérdida fetal, pérdida fetal o diabetes o diabetes gestacionalgestacional• POTG anormal (valores “prediabéticos”)POTG anormal (valores “prediabéticos”)

ADA 2001ADA 2001