Diagnóstico de las dislipemias2

Fenotipo Lipoproteinas

Aumentadas Aspecto del Suero

I Quilomicrones

Lechoso. Tras reposo aparece capa dremosa en la parte superior, con infranadante transparente

IIa LDL Transparente

IIb VLDL y LDL Transpsrente o ligeramente opalescente

III IDL Opalescente. Puede aparecer una fina capa cremosa tras el reposo

IV VLDL Opalescente. No aparece capa cremosa ras reposo.

V Quilomicrones y VLDL Opaco. Tras reposo capa cremosa e infranadante opalescente.

Alteración Genética Fenotipo Riesgo ECV Defecto Bioquimico

Hiperquilomicronemia I,V ( - ) LpL, Apo CII

Hipercolesterolemia Familiar Monogénica

IIa ( +++ ) Defecto de receptores de LDL

Defecto Familiar de Apo B IIa ( +++ ) Apo B defectuosa

Hipercolesterolemia Poligénica IIa ( + ) Desconocido

Hiperlipemia Familiar Combinada IIa, IIb, IV ( ++ ) Desconocido

Hipertrigliceridemia IV ( +/- ) Desconocido

Disbetalipoproteinemia Familiar III ( ++ ) Fenotipo E2/E2 + Otro Gen Hiperlipémico

Diagnóstico

Actitud ante una posible dislipemia

Hiperlipemias primarias

Hiperlipemias primarias Diagnóstico de las dislipemias

Determinación de colesterol total, triglicéridos y cHDL

Detección de quilomicrones

Si TGL < 200, se puede estimar cLDL (F. Friedewald)

Separación de quilomicrones (si presentes)

Separación de VLDL por UC. Determinación de cLDL

Cálculo del cociente cVLDL/TGL totales.

Debe ser inferior a 0,28

Estudio DRECE

Edad en años

5–12

13–19

20-29

30-39

40-49

50-59

Percentil 95 Niñas y mujeres

218

228

248

249

271

304

Niños y hombres

222

197

250

293

283

286

Percentil 95

mg/dL mg/dL

Gomez-Gerique JA et al. Med Clin 1999;113:730-35.

Estudio DRECE

Edad en años

5–12

13–19

20-29

30-39

40-49

50-59

Percentil 95 Niñas y mujeres

134

118

131

139

161

199

Niños y hombres

122

147

249

400

338

335

Percentil 95

mg/dL mg/dL


Valor por consenso < 200 mg/dl

Estudio DRECE

Edad en años

5–12

13–19

20-29

30-39

40-49

50-59

Percentil 5/95 Niñas y mujeres

39 / 80

40 / 78

38 / 82

38 / 81

39 / 81

40 / 84

Niños y hombres

40 / 83

35 / 69

33 / 70

32 / 69

31 / 70

31 / 78

Percentil 5/95

mg/dL mg/dL


Valor por consenso > 40 mg/dl

Diagnóstico Hiperlipemias

Primarias (o genéticas) y secundarias

Diagnóstico etiológico

(1)

í

(2) “ ”

(3)

¿Para que detectar y corregir las dislipemias secundarias?

• Historia clínica

Mujer de 18 años. Estudiante. Suele andar aproximadamente 1-2 horas

diarias. Soltera y sin hijos. Consulta porque ha padecido hasta el

momento 5-6 episodios severos de abdomen agudo, diagnosticados

como de pancreatitis. Además no es infrecuente que padezca crisis de

dolor abdominal que desaparecen en unas horas y que no motivan que

acuda a urgencias (ya se ha acostumbrado). En sus ingresos siempre se

han detectado hipertrigliceridemias muy severas (concentraciones de

triglicéridos superiores a 3000 mg/dl) que han sido atribuidas a sus

pancreatitis. Desde hace años le han recomendado que tome alimentos

pobres en grasa, lo cual le resulta bastante complicado y no siempre es

capaz de seguir las instrucciones.

No es fumadora y no toma nigún tipo de fármaco.

• Historia familiar

Padres vivos, sin problemas de salud relevantes. Tiene dos hermanos de

14 y 24 años de edad. El menor de ellos también ha sido ingresado en una

ocasión por un episodio de abdomen agudo, etiquetado como de

pancreatitis y con una hipertrigliceridemia severa. El mayor no ha

presentado por el momento ningún problema de salud relevante.

• Exploración física

TA 120/75 mm de Hg. IMC 24. Corazón ritmico y regular a 86 lpm.

Se observan xantomas eruptivos en nalgas. Hepatoesplenomegalia moderada.

El resto de exploración física es aparentemente normal.

• Laboratorio

Colesterol total de 220 mg/dl.

Triglicéridos de 2800 mg/dl.

cHDL 14 mg/dl. cLDL directo 150 mg/dl

Análisis de orina normal, con proteinuria y glucosuria negativas.

Glucosa de 105 mg/dl. Enzimas hepáticos y musculares normales.

Proteína C Reactiva de 1,8 mg/l (N < 3 mg/l), Lp(a) de 6 mg/dl (N < 30 mg/dl).

Cistatina C de 0,75 mg/l. Homocisteina 10 mol/l

Creatinina 0,95 mg/ml. FGe (sCrea) 79,7 ml/min. FGe (sCisC) 108 ml/min.

• ECG y radiografía de tórax

Sin alteraciones remarcables.

Caso 1

UC 17h a 40000 rpm

Infranadante

LDL+HDL

centrifugación a 1500 g

Infranadante LDL+HDL

Precipitante

VLDL

155 mg/dl

20 mg/dl

Sol. d=1.006

SUERO

Sol d=1.006 Kg/L

175 mg/dl

HDL

12 mg/dl

Película de Quilomicrones

Plasma

1 ml

Agua Destilada 0,5 ml

220 mg/dl

Quilomicrones

Plasma sin

Quilomicrones

175 mg/dl

Distribucion del Colesterol Caso 1

Col T 220 mg/dl

Col sin Qm 175 mg/dl

Col Qm 45 mg/dl ref 0 mg/dl

Col VLDL 20 mg/dl ref <30 mg/dl

Col HDL 12 mg/dl

Col LDL 143 mg/dl

Triglicerido 2800 mg /dl ref < 200 mg/ dl

Caso 1

Enzimas y Receptores asociados. Diagnóstico de dislipemias

Procedimiento para obtención de plasma tras heparina,

para la determinación de LpL y HL

Inyección 50 UI Heparina sódica (IV)

Guardar a 4ºC hasta

centrifugación.

Luego congelar

(-20ºC) hasta

determinación

15 min.

Caso 1

Lipoprotein lipasa • Actividad. Técnica manual, laboriosa, poco reproducible

No hay material de referencia, calibradores, ni controles

comerciales

• Medida de masa: ELISA

Anticuerpos difíciles de conseguir

Significado clínico no establecido

TG cadena larga

marcados

LPL

AGL

extracción

cuantificación

Métodos:

Radiométrico

Fluorescente

Resultados Caso 1:

ApoCII (ITA), normal

LpL Actividad: no detectable LpL Masa: Muy disminuida

Caso 1

Diagnóstico Genético Caso 1

I II III IV V VI VII VIII IX X Exones

30 Kb

Cromosoma 8 p22

Exones

II III IV V VI VII

Ggt gG

Gat aG Del 6 Kb

Dupl 2Kb

Cambio aa Codón Stop Cambio pauta

G188E

Homocigoto

Caso 1 Diagnóstico Genético

Mutaciones Puntuales

• Tyr61Ter japonés

• Trp64Ter USA

• Tyr73Ter alemán - irlandés

• Arg75Ser alemán- irlandés

• Trp86Asn inglés

• Gln106Ter polaco-alemán

• Asp156Gly turco

• Ser172Cys USA

• Ala176 Thr Behesda (USA)

• Asp180Glu italiano

• Gly188Glu (UK,Po,Can,Po,E,

• Asp202Glu japonés

• Asp204Glu japonés

• Arg243Cys francés, alemán

• Arg243His holandés

• Ser244Thr franco- canadiense

Asp250Asn franco - canadiense,

Pro297Leu franco-canadiense

• Ala344Thr japonés

• Trp382Ter japonés

• Delecciones/Inserciones • Duplic 2Kb (Alu) Europeos

Delección 6Kb USA

• Inserción elem repet disperso

• Ayuste (splicing)

• IVS+ 1 G/C italiano

• IVS2+1 G/A japonés

Diagnóstico Genético Caso 1

HDL

Quilomicrón RESIDUAL

QUILOMICRÓN

LPL

LPL

Hiperquilomicronemia.

Déficit de LpL

B 48

E E C III

B 48

E E C III

C II

E

C III C II

B 48

-

-

H D L Q u i l o m i c r ó n R E S I D U A L

Q U I L O M I C R O N

L P L

L P L

H i p e r q i l o m i c r o n e m i a . D é f i c i t d e L p L

B 4 8 E E

C I I I

B 4 8 E E

C I I I

C I I

E

C I I I C I I

B 4 8

-

-

MODO de TRANSMISIÓN Autosómica recesiva

PREVALENCIA Población general (muy rara), IAM < 60a (desconocida)

RIESGO ATEROGÉNICO No está elevado

SIGNOS CLÍNICOS Suelen detectarse en la infancia. Xantomatosis cutánea eruptiva.

Hepatosplenomegalia. Retinopatía lipémica

APARIENCIA DEL PLASMA Opaco. Lechoso. No permite el paso de luz

LIPOPROTEÍNAS ALTERADAS Gran aumento de quilomicrones. VDL normal. LDL y HDL

disminuidas

DEFECTO BIOQUÍMICO No se detecta actividad LpL

TRATAMIENTO Restricción de grasas. Sustitución parcial por MCT. Deben

conseguirse concentraciones de TGL < 1.000 mg/dl


Hombre de 38 años, periodista, no fumador. No realiza ningún tipo de

deporte habitual. Sin antecedentes de hipertensión. Soltero. Consulta por

haberse detectado en la madre una diabetes mellitus tipo II y una severa

hiperquilomicronemia. No reconoce ninguna sintomatología relevante, aunque

en la anamnesis refiere una moderada poliuria y nicturia.


Padre muerto a los 65 años. IAM.

Madre de 62 años, Diabética conocida desde hace 5 años, tratada con dieta e

hipoglucemientes orales. Hiperquilomicronemia actual, que desconoce cuando

se inició. Ninguna alteración adicional remarcable.

Dos hermanas solteras de 30 y 34 años. No conoce ninguna alteración

en las mismas.


TA 164/94 mm de Hg. IMC 26. Corazón rítmico y regular a 76 lpm. Se detectan

xantomas eruptivos en las palmas de ambas manos (flexuras).

• Laboratorio

Colesterol Total de 350 mg/dl.

Triglicéridos de 400 mg/dl.

cHDL 28 mg/dl. Glucosa 156 mg/dl.

Análisis de orina normal con glucosurias positivas en orina de 24h y excreción de

microalbúmina de 180 mg/24h (N 0-30 mg/24h).

Enzimas hepáticos y musculares normales

(a excepción de una actividad GTP de 1,5 veces el límite superior de lo normal).

Homocisteina 20 mol/l (N<15 mol/l))

Proteína C reactiva 9 mg/l (N < 3 mg/l).

Lp(a) 9 mg/dl (N < 30 mg/dl)

• ECG . Normal

• Radiografía de Tórax. Normal

UC 17h a 40000 rpm

Infranadante

LDL+HDL



Precipitante

VLDL

190 mg/dl

150 mg/dl

Sol. d=1.006

SUERO

Sol d=1.006 Kg/L

340 mg/dl

HDL

28 mg/dl


Plasma

1 ml


350 mg/dl

Quilomicrones

Plasma sin

Quilomicrones

340 mg/dl


Col T 350 mg/dl




Col HDL 28 mg/dl

Col LDL 162 mg/dl

Col LDLf 242 mg/dl

Col VLDL/

TGtot 0,375 ref <0,28

Caso 2

Caso 2 Otras determinaciones útiles en Disbertaliporoteinemia

Familiar.

Determinacion de particulas residualesDeterminacion de particulas residuales

Determinacion de IDL (VLDL residuales) por doble

Ultracentrifugacion.

1ª UC a 1.006 g/ml. VLDL como sobrenadante.

2ª UC a 1.019 g/ml. VLDL + IDL como sobrenadante.

Calculo de IDL como la diferencia entre los dos

sobrenadantes previos

Determinacion de particulas tipo residual (RLP)

Tecnicas de doble anticuerpo:

Anticuerpo monoclonal (H12) que une apoAI.

Precipita HDL y Quilomicrones nacientes.

Anticuerpo monoclonal (JI-H) que une apoB.

Precipita VLDL (naciente) y LDL. La presencia de

ApoE, intefiere con la union.

Determinacion de IDL (VLDL residuales) por doble

Ultracentrifugacion.

1ª UC a 1.006 g/ml. VLDL como sobrenadante.

2ª UC a 1.019 g/ml. VLDL + IDL como sobrenadante.

Calculo de IDL como la diferencia entre los dos

sobrenadantes previos

Determinacion de particulas tipo residual (RLP)

Tecnicas de doble anticuerpo:

Anticuerpo monoclonal (H12) que une apoAI.

Precipita HDL y Quilomicrones nacientes.

Anticuerpo monoclonal (JI-H) que une apoB.

Precipita VLDL (naciente) y LDL. La presencia de

ApoE, intefiere con la union.

UC 1,006 UC 1,019

VLDL VLDL + IDL

AI

B48 E

C

B48

C

E

B100

C

E B100 E

C

B100

AI

Y Y

Qn

QrLDL

VLDLLDL

HDL

Caso 2 Otras determinaciones útiles en Disbertaliporoteinemia

Familiar. Isoelectroenfoque de apoVLDL Isoelectroenfoque de apoVLDL

E E E CIII CII

CIII CIII 0 1 2 4 3 2

Deslipidización y Deslipidización y

Secado Secado pH 6.5

pH 4.0

Isoelectroenfoque Isoelectroenfoque

Suero

Sol. d=1.006

I 1 UC 17h 40000 rpm

Caso 2 Diagnóstico Genético

Genotipos de apo E Por PCR + análisis de restricción

112 158

4

PCR 244 pb

1

2

3

5´

3´

Digestión con HhaI

Cys Cys

Cys Arg

38

16

19

72 pb

18

48

33

38

16

18

81

38

16

91

18

48

33

91

Codones

Arg Arg

Gen de Apo E

E4

E3

E2

Isoformas E2, E3 y E4 se

diferencian

por los aa de los codones 112 y 158

3 3

2 3

2 4

3 3

2 2

3 4

4 4

3 4

3 3

Acetato

AGL

TGL

HÍGADO Receptor LRP

VLDL

COLESTEROL

NO

LRP

LRP

B48

E3 E3

B48

E2 E2

B48

E3 E2

B 100

Caso 2

MODO de TRANSMISIÓN Autosómica recesiva

PREVALENCIA Población general (0,02%). No obstante los homocigotos E2/E2

suponen el 1,5% de la población. IAM < 60 a. (1,0%)

RIESGO ATEROGÉNICO Elevado

SIGNOS CLÍNICOS Suele detectarse después de los 20 a. Xantomas palmares estriados

y xantomas tuberosos o tuboeruptivos

APARIENCIA DEL PLASMA Opalescente. Desvía el paso de la luz

LIPOPROTEÍNAS ALTERADAS Acumulación plasmática de lipoproteínas residuales

(IDL y quilomicrones residuales)

DEFECTO BIOQUÍMICO Alteración de la interacción de la apo E con receptores hepáticos

TRATAMIENTO Control dietético. Si es necesario añadir un fibrato o una estatina

Disbetalipoproteinemia

familiar

A c e t a t o

A G L

T G L

H I G A D O R e c e p t o r L R P

V L D L

C O L E S T E R O L

B 1 0 0

N O

B 4 8 B 4 8

B 4 8

L R P

L R P

E 2 E 2 E 2

E 3

E 3

D I S B E T A L I P O P R O T E I N E M I A F A M I L I A R

E 3

C a p t a c i ó n d e l i p o p r o t e i n a s r e s i d u a l e s e n l a

D I S B E T A L I P O P R O T E I N E M I A F A M I L I A R

Caso 2


Hombre de 48 años. Conductor de camiones. Suele practicar natación

aproximadamente 1-2 horas a la semana. Casado, con dos hijos

varones de 14 y 10 años. Consulta porque en un par de ocasiones se le

han detectado cifras de glucemia de 115-125 mg/dl y colesterol elevado

(no recuerda la cifra). Además con frecuencia, después de comer, sufre

una pesada somnolencia que en dos o tres ocasiones ha estado a

punto de crearle problemas graves conduciendo su camión. Fumador

de aproximadamente 30 cigarrillos al día. Suele comer en restaurantes

de carretera y acompaña la comida con un poco de vino (un par de

vasos). No refiere consumo habitual de alcohol fuera de las comidas.


Padre muerto a los 54 años. Probablemente a causa de un IAM.

Madre de 77 años, aparentemente sana. Tiene dos hermanos de 45

y 50 años. Del mayor de ellos sabe que está en tratamiento por

colesterol. Del menor, hace 10 años que no tiene noticias.


TA 165/98 mm de Hg. IMC 30. Corazón rítmico y regular a 94 lpm. No se

observa ningún tipo de estigma cutáneo. El resto de exploración física es

aparentemente normal.

• Laboratorio (los resultados obtenidos 2 semanas después no fueron

significativamente diferentres)

sColesterol total de 290 mg/dl.

sTriglicéridos de 320 mg/dl.

cHDL 32 mg/dl. sGlucosa de 122 mg/dl.

ApoB 155 mg/dl (N < 120 mg/dl)

Análisis de orina normal, con proteinuria y glucosuria negativas. Enzimas

hepáticos y musculares normales.

Proteína C Reactiva de 7,8 mg/l. (N < 3 mg/l), Lp(a) de 80 mg/dl (N < 30 mg/dl).

sHomocisteina 30 mol/l (N < 15 mol/l))

sCrea 1,41 mg/dl, FGe (MDRD-4) 57 ml/min; sCis 1,52 mg/dl , FGe (CisC) 50,5

ml/min.

• ECG y radiografía de tórax

Sin alteraciones remarcables.

Caso 3

Caso 3

UC 17h a 40000 rpm

Infranadante

LDL+HDL



Precipitante

VLDL

209 mg/dl

80 mg/dl. Ratio

ApoB/cVLDL

elevado

Sol. d=1.006

SUERO

Sol d=1.006 Kg/L

289 mg/dl

HDL

34 mg/dl


Plasma

1 ml


290 mg/dl

Quilomicrones

Plasma sin

Quilomicrones

289 mg/dl


Col T 290 mg/dl




Col HDL 34 mg/dl

Col LDL 175 mg/dl

Distribución del colesterol entre diferentes Lipoproteinas

Col LDLf 194 mg/dl

Col VLDL/

TGtot 0,25 ref <0,28

Caso 3

Sospecha diagnóstica: Hiperlipemia Familiar Combinada

ApoB 155 mg/dl ref <120

Caso 3 Otras determinaciones útiles en Hiperlipemia

Familiar Combinada o Sindrome Cardiometabólico.

Determinación de LDL pequeña y densa

Quantimetrix Lipoprint LDL System

Patrón normal

Patrón anormal

http://www.clinchem.org/content/vol47/issue2/images/large/cy0213125001.jpeg

Caso 3

• - Multigénica con efecto de loci mayores para

fenotipo TG y apo B: Mutaciones en diferentes loci

= fenotipo

• - Genes moduladores o modificadores

• - Efecto de factores no modificables: edad y sexo

• - Efecto de factores modificables

Caso 3

Locus chromosoma 11q23-q24.

AI,CIII, AIV • Ordovás J.M., Civeira F., et al. Restriction fragment lenth polymorphisms of

apolipoprotein A-I, CIII, AIV gene locus. Relationships with lipids,

apolipoproteins, and premature coronary artery disease. Atherosclerosis 1991;

87: 75-86

• Wojciechowski AP, Farrall M, Cullen P, Wilson T. et al. Familial combined

hyperlipidaemia linked to the apolipoprotein AI-CIII-AIV gene cluster on

chromosome 11q23-q24 Nature 1991; 349.161 Lod Score 6,86 a

recombinación 0

• Mar R, Pajukanta P et al. Asssociation of the apolipoprotein A1, C3,A4,A5 gene cluster with Tg levels and LDL particle size in familial combined

hyperlipidemia. Circ Res 2004; 94,993.

Caso 3

Aouizerat BE, …de Bruin LT, Lusis AJ, Rotter JI: Linkage of a candidate Gene locus to Familial Combined Hyperlipidemia. Lecithin: cholesterol Acyltransferase on 16q. Arteriosclerosis Thromb Vas Biol 1999; 19:2730-2736. 18 familias HFC = 481 individuos Metodologia: sib-pair linkage Analizan 14 loci

Mn SOD en cromosoma 6 Apo AI,CIII; AIV cromosoma 11 LCAT cromosoma 16

Caso 3

• - Civeira F, Genest J, Pocoví M et al The MspI restriction fragment length polymorphism 3´ to

the apolipoprotein AII gene: relationships with lipids, apolipoproteins, and premature

coronary artery disease Atherosclerosis 1992, 92: 165-176

- Pajukanta P, Noutio I et al. Linkage of Familial combined hyperlipidemia is to chromosome 1q21-q23 Nat Genet 1998. Lod Score 3,50

• - Coon H, Myers RHRH et al. Replication of linkage of familial combined Hyperlipidemia to chromosome 1q …. Arterioscl Thromb Vas Biol 2000, 20:2275 Lod Score 3,05

• - Castellani LW….Lusis AJ. Mapping a gene for combined hyperlipidemia in a mutant mouse strain Nature Genetics 1998. Hyplip1 (cromosoma 3)

• - Pajukanta P, Lilja HE, Sinsheimer JS et al. Familial combined hyperlipidemia is associated with upstream transcription factor 1 (USF1). Nat Genet 2004

Caso 3

F11R 42.751pb

USF1 5.687pb

f11rs1 f11rs4 f11rs5 usf1s1 usf1s2

usf1s8

USF1: Apo CIII ApoAII apoE Lipasa sensible hormonas Acido graso sintasa Glucokinasa Receptor de Glucagón ABCA1 Renina

Pajukanta P et al Nat. Genet 2004;36.371

Caso 3 Diagnóstico Genético HFC

• Pertenece a una familia de proteínas

donde se incluye la proteína NPC1

(Niemann-Pick C1) y ambas comparten un

51% de homología.

• Se localiza en función de los

requerimientos celulares.

Caso 3 Diagnóstico Genético HFC

19.6 20.1

24.6

36.4

41.4

32.4

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

All APOE(-) APOE(-), APOE(-), DM(-) APOE(-), (DM (-) APOE(-), DM (-) DM(-) and Total chol and Total chol and Total chol >305 mg/dL or >305 mg/dL or >305 mg/dL or apoB>185mg/dL apoB>185mg/dL apoB>185mg/dL Women Men N=143 N=139 N=114 N=66 N=29 N=37 (28/115) (28/111) (28/86) (24/42) (12/17) (12/25)

Per

cen

tag

e o

f su

bje

cts

wit

h L

DL

R m

uta

tio

n (

%)

Civeira et al. J Am Coll Card 2008

LPL

VLDL

IDL

LDL B 1 0 0

B 1 0 0

LDL B

1 0 0

B 1 0 0 B

1 0 0

+

+

+

+

+

Sintesis Apo B

1

2

3

B 1 0 0

E E B 1 0 0 E

E

CII CII

CIII

B 1 0 0

E

CII CII CIII

B 1 0 0 E

E

CII

CII

CIII

CII E CII CIII

B 1 0 0

MODO de TRANSMISIÓN Autosómica dominante

PREVALENCIA Población general (1,5%). IAM < 60 a. (11-20%)

RIESGO ATEROGÉNICO Elevado

SIGNOS CLÍNICOS No suele detectarse antes de los 25-30a. No suele expresar estigmas

cutáneos. Con frecuencia forma parte del síndrome plurimetabólico.

Suele expresarse con fenotipo múltiple y cambiante

APARIENCIA DEL PLASMA Opalescente o transparente

LIPOPROTEÍNAS ALTERADAS Aumento de VLDL, LDL o ambas lipoproteínas

DEFECTO BIOQUÍMICO Desconocido

TRATAMIENTO Control dietético. Si es necesario añadir una estatina o un fibrato

(dependiendo de la efectividad que se considere necesaria para

conseguir objetivos terapéuticos)

Hiperlipemia familiar

combinada

L P L

V L D L

I D L

L D L B 1 0 0

B 1 0

0

L D L

B 1 0

0

B 1 0

0 B 1 0

0

+

+

+

+

+

S i n t e s i s A p o B

Hiperlipemia

familiar

combinada

Hiperlipemias primarias Caso Clínico 4

Historia Clínica

Hombre de 49 años. en buen estado de salud a quien se le detecta una

hipertrigliceridemia en un análisis de rutina. No es fumador, su alimentación es

normal y consume bebidas alcoholicas moderadamente. No está tomando

medicación de ningún tipo.

Historia familiar

Su padre falleció a la edad de 55 años en un accidente automovilístico; su

madre está sana y tiene 70 años. El paciente tiene 3 hermanos sanos y dos

hijos de 24 y 22 años.

Exploración física La presión arterial (120/85) , el índice de masa de corporal

(BMI 26) y el perímetro de cintura se encuentran dentro de los límites normales.

El resto de exploración física es aparentemente normal.

Colesterol: 230 mg/dl 225 mg/dl

Triglicéridos: 400 mg/dl 380 mg/ml

cHDL: 30 mg/dl 30 mg/dl

cLDL: 120 mg/dl (FF) ND

Colesterol no-HDL: 200 mg/dl 196 mg/dl

Apo B: 117 mg/dl 114 mg/dl

Glucosa: 105 mg/dl 109 mg/dl

Urianálisis normal

AST, ALT Y CK normales

Aspecto suero: opalescente

Analítica inicial Analítica 2

semanas después

Proteína C Reactiva de 2,8 mg/l. (N < 3 mg/l), Lp(a) de 110 mg/dl (N < 30 mg/dl).

sHomocisteina 25 mol/l (N < 15 mol/l))

Caso 4

Prevalencia 0,5 - 1 % 1 - 2 % Tipo de herencia Dominante Dominante Patogenia Desconocida Desconocida Edad de comienzo > 20 años > 20 años Apo B (mg/dl) < 120 > 120 Lipoproteínas LDL, VLDL, HDL LDL y/o VLDL, HDL Xantomas No No Aterosclerosis prematura ? Sí Afectación Familiares de primer grado 50 % 50 %

Hombre 49 años

Apo B: 117 mg/dL Apo B: 114 mg/dL

Caso 4

Antecedentes familiares

Caso

Indice

Fallecido a los 55a 70 a . HTG

52a . HTG

26a . 23a . 24a . 22a .

46a .

UC 17h a 40000 rpm

Infranadante

LDL+HDL



Precipitante

VLDL

173 mg/dl

54 mg/dl. Ratio

ApoB/cVLDL

baja

Sol. d=1.006

SUERO

Sol d=1.006 Kg/L

227 mg/dl

HDL

36 mg/dl


Plasma

1 ml


230 mg/dl

Quilomicrones

Plasma sin

Quilomicrones

227 mg/dl


Col T 230 mg/dl




Col HDL 36 mg/dl

Col LDL 137 mg/dl

Col LDLf 120 mg/dl

Col VLDL/

TGtot 0,13 ref <0,28

Caso 4

ApoB 114 mg/dl ref <120

Caso 4

• ANALIZAR LOS SNPs :

» APO AV: T-1131C

» LPL: D9N y N291S

» FOXC2: C-512T

Caso 4

30Kb Apo AI Apo A V Apo CIII APO AIV

+/+ +/- -/-

TG mg/mL

apo A V “knockouts” Investigacion “in silico”

Pennacchio LA,et al. Science 2001; 294:169

Humanos: SNPs 1 y 3 TG 30%

LPL

VLDL

IDL

LDL

B 1 0 0

B 1 0 0

LDL

- +

+

-

Sintesis de triglicéridos

1

2

3 B 1 0 0

E E

E

1 0 0 B

C I I

E C I C I I I I

E

B 1 0 0

E

E C II

C II

C III

-

-



PREVALENCIA Población general (1,0%). IAM < 60 a. (5,0%, ?)

RIESGO ATEROGÉNICO Dudoso

SIGNOS CLÍNICOS No suele ecpresar estigmas cutáneos.

Suele diagnosticar en base al estudio familiar

APARIENCIA DEL PLASMA Opalescente

LIPOPROTEÍNAS ALTERADAS Acumulación plasmática de VLDL.

Las LDL y HDL suelen estar disminuidas

DEFECTO BIOQUÍMICO Desconocido

TRATAMIENTO Control dietético. Si es necesario añadir un fibrato o ác. nicotínico

Hipertrigliceridemia

familiar

L P L

V L D L

I D L

L D L

B 1 0 0

B 1 0

0

L D L

T r a n s p o r t e d e G r a s a s E n d o g e n a s

- +

+

-

S i n t e s i s d e T r i g l i c é r i d o s

-

-

Hipertrigliceridemia

familiar


Mujer de 40 años, enfermera, fumadora de 15 cigarrillos al dia desde hace

22 años. No realiza ningún tipo de deporte habitual (trabaja en diferentes turnos

desde hace varios años). Normotensa. Soltera, refiere etapas de depresión.

Consulta por haberse detectado una concentración de colesterol total de 380

mg/dl en una exploración relacionada con una revisión ginecológica. No refiere

ninguna sintomatología relevante.


Padre muerto a los 50 años. Muerte súbita.

Madre sin ninguna alteración remarcable

Dos hermanos casados y con dos y tres hijos. No conoce ninguna alteración

en los mismos


– TA 145/85 mm de Hg. IMC 28. Corazón rítmico y regular a 84 lpm.

Se detectan xantomas tendinosos en extensores de los dedos

de ambas manos. Tendón de Aquiles derecho ligeramente engrosado.

• Laboratorio

– Colesterol total de 400 mg/dl.

– Triglicéridos de 135 mg/dl.

– cHDL 36 mg/dl. Glucosa 92 mg/dl.

– Análisis de orina normal. Enzimas hepáticos y musculares normales.

– Proteína C reactiva 7 mg/l (N < 3 mg/l). Lp(a) 18 mg/dl (N < 30 mg/dl).

Homocisteina 10 mol/l. sCrea 0,90 mg/dl (FGe MDRD-4 >60 ml/min)

sCisC 1,1 mg/dl (FGe sCisC 56,1 ml/min)

• ECG

– Normal

• Radiografía de Tórax

– Normal

¡ OJO! En HLP primaria

no es válido.

Caso 5

Pruebas especiales.

En este caso no es necesario ninguna prueba adicional para el

diagnóstico:

- Colesterol total (400 mg/dl) >> p95 de su población

edad/sexo específica (p95, 271 mg/dl).

- Presencia de Xantomas Tendinosos.

- Antecedentes Familiar de IAM precoz.

-La concentración de sTriglicerido es de 135, por lo que

puede utilizarse la Fórmula de Friedewald con un riesgo de

error mínimo.

- El ensayo de la actividad del receptor de LDL no está

validado y los métodos disponibles no permiten el

diagnóstico de HF heterocigótica con seguridad

Diagnostico de FH. (Criterios del Simon Broome Research Group. BMJ 1991;303:893-6)

Colesterol Total

cLDL (mg/dl)

Adultos

290 mg/dl (7,5 mmol/l)


Niños<16 a

260 mg/dl (6,7 mg/dl)


+ Xantomas Tendinosos en el paciente o pariente de primer o segundo grado

+ Historia Familiar de IAM< 50 a en segundo grado o IAM< 60 a en primer grado. + Historia Familiar de ColT >290 mg/dl (7,5 mmol/l) en pariente de primer o segundo grado.

ó

Diagnostico Cierto

Diagnostico Posible

Enfermedad Gen

afectado

Proteína

alterada

Frecuencia

Caso 5

Caso 5

• Proporciona un diagnóstico inequívoco

• Facilita el consejo genético

• Simplifica la detección de familiares

• Añade valor pronóstico

• Identifica a sujetos de alto riesgo cardiovascular

• Mejora el cumplimiento terapéutico por parte del

paciente

• Facilita el pago de la medicación hipolipemiante

Caso 5

Genetic versus clinical diagnosis in

familial hypercholesterolemia

Civeira F, Ros E, Jarauta E, Plana N, Zambon D, Puzo J, Martinez de Esteban JP, Ferrando

J, Zabala S, Almagro F, Gimeno JA, Masana L, Pocovi M

Am J Cardiol

Civeira F. et al Am J Cardiol 2008

Caso 5

RIESGO DE PADECER UN INFARTO SEGÚN TIPO MUTACION

Jansen A et al : Curr Opin Lipidol 13:165(2002)

Mutación RR V408M (cambio aa) 7.0 2393del9 (en pauta) 7.8 313+1/2 (ayuste) 11.1 1359 de1pb (alelo nulo) 15.9

Caso 5

P=0.104

P=0.144

P=0.001

Mean IMT Max. IMT Plaque score 0.0

0.4

0.8

1.2

1.6

2.0

2.4

2.8

3.2

3.6

4.0

4.4

Null alleles Defective alleles APOB 3500

Fem

ora

l IM

T, m

m

Junyent M et al ATVB 2007

Caso 5

Maximum carotid IMT Plaque score0.0

0.4

0.8

1.2

1.6

2.0

2.4

2.8

Null allele Defective allele

Ad

juste

d C

IMT

, m

m

Figure 2. Age, gender, and LDL cholesterol adjusted maximum

carotid IMT and plaque score depending on type of mutation.

P=0.001

P=0.010

Junyent M et al (submited)

Caso 5

Chip/Array : Fragmentos de DNA (15-60bp) impresos sobre un soporte

sólido (vidrio) de manera ordenada

“LipochipR HF”

Muestra Obtención DNA paciente

DNA genómico

PCR multiplex (prom + 18 exones) Incorporando dCTP con biotina

Fragmentación / marcar (estreptavidina-

Cy3)

Sondas: Oligos 19-27 bases

Hibridación Visualización

MUTACIÓN

Porta

Tejedor D. et al. Clin Chem 2005 c.884del T (p.V395fsX369)

Caso 5

LDLox.

Oxidación

B 1 0 0 *

MACROFAGO

Sintesis rLDL

Receptor Scavenger

-

B 1 0 0 B 1 0 0

B 1 0 0

5 4

3 2

1

LDL

Caso 5

LDL

LDLox.

Oxidación

B 1 0 0 *

MACROFAGO

Sintesis rLDL

Receptor Scavenger

-

B 1 0 0

B 1 0 0

B 1 0 0

-

Caso 5

L D L

L D L o x .

O x i d a c i ó n

B 1

0 0

B 1 0 0 *

M A C R O F A G O

S i n t e s i s R l d l

R e c e p t o r S c a v e n g e r

-

B 1 0

0 B 1

0 0

F H H i p e r c o l e s t e r o l e m i a F a m i l i a r M o n o g é n i c a


PREVALENCIA Población general (0,2%). IAM < 60 a. (3-6%)

RIESGO ATEROGÉNICO Muy elevado

SIGNOS CLÍNICOS Puede detectarse hipercolesterolemia en sangre de cordón umbilical. Arco corneal, xantomas tendinosos en tercera década. Enfermedad coronaria en cuarta década. En homocigotos manifestaciones mucho más precoces.

APARIENCIA DEL PLASMA Transparente

LIPOPROTEÍNAS ALTERADAS Importante aumento de LDL

DEFECTO BIOQUÍMICO Alteración de receptores de LDL

TRATAMIENTO Restricción de grasas y colesterol. En heterocigotos tratamiento con estatinas solas o en combinación (fundamentalmente con resinas de intercambio iónico). En homocigotos puede ser aconsejable la plasmaféresis

Hipercolesterolemia

familiar monogénica

Diagnostico de FH. Comparación del coste-efectividad total de las

estrategias clínicas y genéticas para la detección de pacientes con FH.

Estrategia Coste por Año de vida

ganado (Clinica) Coste por Año de vida

ganado (Genética)

Universal (16a) 550.000- 2.960.000

Universal 2.605.000 16.612.000

Oportunistica (AP) 2.260.000 14.000.000

Oportunistica (IAM) 1.860.000 4.220.000

Análisis de Familiares 620.000- 660.000*

1.000.000

*,Probando con mutación conocida

Coste convertido en ptas.

< 8 5

c H D L ?

> 6 4 < 3 5

c L D L ? 3 5 - 6 4

c L D L ?

H i p e r a l f a 8 5 - 1 8 5 < 8 5 > 1 8 5 > 1 8 5 8 5 - 1 8 5

H C P A p o B N O R M A L H C P H i p o a l f a A p o B

P o s i b l e H i p o ( a )

b e t a l i p o p r o t e i n e m i a

C o n c e n t r a c i o n e s

e n m g / d l

T

C o l e s t e r o l T < 2 50

r i g l i c é r i d o s < 2 00

Hiperlipemias primarias Grafico 33.


Quilomicrones ?

No cLDL (UC) ?

Si cVLDL (UC) ?

> 40

Fenotipo V Fenotipo I

< 40

Colesterol T <250

Triglicéridos > 200

HLP Mixta

HFC

< 185 > 185

Hipertrigliceriemia

familiar Hiperquilomicronemia

Concentraciones

en mg/dl

Grafico 34.


c H D L ?

> 6 5

c L D L

( U C ) ?

< 6 5

c V L D L

( U C ) ?

< 4 0 > 4 0

F e n o t i p o

I I a

S i c V L D L / T G

> 0 , 2 8

D i s b e t a l i p o p r o t e i n e m i a

< 1 8 5 > 1 8 5

H i p e r a l f a

H C P

F e n o t i p o I I a

E s t . F a m i l i a r

H F C F H

S i

c V L D L / T G

< 0 , 2 8

Colesterol T >250

Triglicéridos < 200 Concentraciones

en mg/dl


Q u i l o m i c r o n e s ?

N o c L D L ( U C ) ?

S i c V L D L ( U C ) ?

< 4 0

F e n o t i p o V

F e n o t i p o I

> 4 0

H L P M i x t a

< 1 8 5 > 1 8 5

H T G

S i c V L D L / T G

< 0 , 2 8

S i c V L D L / T G

> 0 , 2 8

S i c V L D L / T G

< 0 , 2 8 S i c V L D L / T G

> 0 , 2 8

D i s b e t a

Colesterol T >250

Triglicéridos > 200

Concentraciones

en mg/dl

D i s b e t a

Hiperquilomicronemia H F C

H F C

Hiperlipemias primarias Diagnóstico de las dislipemias








Diagnóstico de las dislipemias2

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