ALBERTO M. MÁRQUEZ LÓPEZ D.N.I.: 75.141.095

6º CURSO DE MEDICINA ASIGNATURA: PATOLOGÍA MÉDICA III ~ Dr. Escobar

Diagnóstico del Síndrome de Cushing

INTRODUCCIÓN

El síndrome constituido principalmente por obesidad centrípeta o troncular, estrías cutáneas violáceas, equimosis y miopatía proximal fue descrito en 1932 por H. W. Cushing. Se conoce también como hipercortisolismo. Otros síntomas asociados son la hipertensión, fatiga fácil y debilidad, amenorrea, hirsutismo, edemas, glucosuria, osteoporosis y en la mayoría de casos es característica la existencia de un tumor basófilo de la hipófisis. Todos estos signos y síntomas están relacionados con la principal característica fisiopatológica del síndrome, una hipersecreción de cortisol por la glándula suprarrenal (Cushing endógeno), que es hiperplásica, displásica o neoplásica, o bien una administración prolongada de los propios glucocorticoides o de ACTH (hormona adrenocorticotropa). En la siguiente tabla se recogen las principales causas del síndrome de Cushing endógeno.

Tabla 1. Causas del síndrome de Cushing endógeno1

- Hiperplasia suprarrenala) Causa hipofisaria

Disfunción hipotálamo-hipofisariaMicroadenomas o macroadenomas hipofisarios productores de ACTH

b) Secundaria a tumores no endocrinos productores de ACTH o CRH

- Hiperplasia macronodular suprarrenal- Displasia micronodular suprarrenal

a) Esporádicab) Familiar (síndrome de Carney)

- Neoplasia suprarrenala) Adenomab) Carcinoma

ACTH = Hormona adrenocorticotropa o corticotropinaCRH = Hormona liberadora de corticotropina

IMPORTANCIA

Afecta aproximadamente a 10-15 habitantes por millón y es más frecuente en mujeres jóvenes2. Está asociado a un gran incremento de la mortalidad particularmente debido a enfermedad cardiovascular (Sandler et al. 1987)3. En un 82% de pacientes se encuentra hipertensión arterial4, y en un 97% obesidad centrípeta. Un estudio de 1994 en Vizcaya revela que la incidencia de adenomas hipofisarios corticotropos, la causa más frecuente de síndrome de Cushing endógeno, se sitúa en torno a los 2.4 casos por millón5.

En general, la incidencia de síndrome de Cushing se estima en 5-6 casos por millón, y en la mayoría de series de casos con elevado número de pacientes, el 80% es ACTH-dependiente y sólo un 20% es ACTH-independiente (de causa adrenal pura)6.

APROXIMACIÓN AL DIAGNÓSTICO

Gran parte de los síntomas y signos ya descritos del síndrome de Cushing son la

consecuencia lógica de la elevación de los glucocorticoides, y su presencia nos hará pensar en él.

Salvo en el síndrome de Cushing iatrogénico o exógeno los niveles de cortisol en sangre y orina están elevados en una cuantía variable7. Se asocia en ocasiones una hipopotasemia, hipocloremia y alcalosis metabólica.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico del síndrome de Cushing incluye necesariamente confirmación bioquímica del hipercortisolismo y debe establecerse antes de emprender cualquier diagnóstico diferencial, dado que la sensibilidad, especificidad y precisión diagnóstica de todas las pruebas usadas actualmente son válidas únicamente durante los períodos de hipercortisolismo mantenido8.

El segundo pilar diagnóstico del síndrome de Cushing es la imposibilidad de frenar la secreción de cortisol administrando dexametasona, lo que se conoce como la prueba de la supresión con dexametasona. La dexametasona es un corticosteroide potente de acción mimética al cortisol endógeno, por lo que en condiciones normales su administración, por los arcos de retroalimentación hipotálamo-hipófiso-adrenales, debería frenar la secreción de cortisol. En la figura 1 se recoge el sistema básico de retroalimentación hipotálamo-hipófiso-suprarrenal, correlacionándose las principales pruebas diagnósticas del síndrome de Cushing para ayudar a entender su fisiopatología.

La sistemática inicial tras la sospecha clínica pasa por la prueba de supresión nocturna con 1mg. de dexametasona (baja dosis) o la detección de cortisol libre en orina de 24 horas, que debido a la posibilidad de intermitencia del hipercortisolismo buscado, debe hacerse mediante tres tomas seriadas. Esta prueba no está interferida por los niveles de cortisol plasmático ligado a la CBG (corticosteroid-binding globulin) 9, por lo que ofrece más fiabilidad que la del cortisol plasmático. Las determinaciones del cortisol plasmático nocturno, así como las de ACTH no son significativas aisladamente, si bien la segunda cobra crucial importancia cuando se trata del diagnóstico diferencial.

La prueba con que carácter definitorio nos orientará a Síndrome de Cushing es la de supresión con dexametasona a 0.5 mg. cada 6 horas, midiendo los niveles de cortisol al 2º día. Cuando el diagnóstico del síndrome de Cushing es evidente basándose en los análisis basales de sangre y orina, se puede utilizar la prueba de la supresión con dexametasona en dosis altas sin necesidad de realizar la prueba preliminar de dexametasona en dosis bajas. Si la respuesta es normal habremos de buscar otras causas. En la figura 2 se recoge el algoritmo diagnóstico normal para evaluar a los pacientes con posible síndrome de Cushing.

Figura 1. Sistema hipotálamo–hipófiso-suprarrenal y su correlación con las principales pruebas diagnósticas10

Figura 2. Algoritmo diagnóstico para evaluar a los pacientes con posible síndrome de Cushing11

DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO

Una vez confirmado el diagnóstico con la prueba de supresión con dexametasona a 0,5 mg. cada 6 horas (8 mg. en 2 días) se nos plantea el diagnóstico etiológico, pudiendo distinguir, de forma resumida, tres tipos: adrenal o suprarrenal, hipofisario o ectópico.

En la tabla 2 se recoge el arsenal diagnóstico del que disponemos para plantear el diagnóstico etiológico.

La respuesta de cortisol al 2º día de la supresión con dexametasona (2 mg. cada 6 horas) nos encamina a una hipersecreción hipofisaria de ACTH que provoque hiperplasia suprarrenal en caso de supresión o a otras causas de hipercortisolismo independientes de ACTH (tumor no endocrino productor de ACTH o neoplasia suprarrenal)

La determinación de ACTH es útil para diagnosticar los procesos causantes de un síndrome independiente de ACTH, caso de la mayoría de tumores suprarrenales. Por el contrario, los macroadenomas hipofisarios y los tumores no endocrinos (ectópicos) suelen producir elevados niveles de ACTH. Los valores bajos de ACTH no permiten descartar causas en el eje hipotálamo hipofisario (microadenomas, carcinoides

CRH

Hipófisis anterior

Hipotálamo

Hipocampo

Estrés

CRH

Prueba de estimulación con CRH

Test de supresión con dexametasona

Cortisol en salivaCortisol libre en orinaEfectos biológicosEfectos patológicos(clínica del síndrome de Cushing)

Fascia reticularis (suprarrenal)

Receptores de CRHReceptores de glucocorticoides

Núcleo supraventricular

Figura 1. El estrés y el propio ritmo circadiano ejercen a través del hipotálamo un estímulo positivo para las neuronas parvocelulares del núcleo supraventricular, que a través del plexo capilar de la eminencia media envía CRH (prueba de la estimulación con CRH) a la hipófisis anterior, donde se produce ACTH. La ACTH pasa a la cirulación sistémica y estimula la corteza suprarrenal para que produca cortisol, que ejerce su acción sistémica a través de receptores de glucocorticoides situados en los órganos diana (determinación de cortisol en saliva, libre en orina y efectos biológicos y patológicos). El sistema se completa con las asas de retroalimentación negativa (test de supresión con dexametasona).

Cortisol libre ↔ Cortisol - BCG

productores de CRH) ni otras situaciones con producción ectópica de ACTH (igualmente los carcinoides, principalmente). Así, se proponen pruebas como la de la CRH, basada en que la administración de CRH (o metirapona) provocaría aumento de la ACTH en aquéllos casos que dependan del eje hipotálamo-hipofisario (adenomas hipofisarios y raramente tumores no endocrinos y carcinoides).

En casos dudosos, la RMN hipofisaria y la TAC o RMN suprarrenal suelen ser bastante resolutivas. En la tabla 2 se representan los hallazgos más comunes y su correlación con el diagnóstico etiológico. La RMN hipofisaria nos permite distinguir entre un microadenoma y un macroadenoma, aunque los microadenomas sólo se demuestran en la mitad de los pacientes con síndrome de Cushing. La toma de muestra de sangre venosa del seno petroso, practicada en algunos centros en casos rebeldes nos orienta hacia una etiología hipofisaria en el caso de que el

cociente entre los niveles de ACTH en sangre del seno petroso y la periférica sea positivo, y en caso contrario revelará una producción ectópica que ACTH que compensa el gradiente esperado. No obstante, no es capaz de distinguir entre disfunción hipotálamo-hipofisaria que estaría provocando la hiperplasia suprarrenal e hiperplasia hipofisaria secundaria un tumor productor de CRH.

Tabla 2. Interpretación de pruebas diagnósticas para determinar el origen del síndrome de Cushing12 * Nódulos

Cuando la prueba de cortisol libre en orina revela concentraciones elevadas y además encontramos cambios moderados de los 17-cetosteroides urinarios o del sulfato de dihidroepiandrosterona (DHEA-S) en plasma suele ser indicativo de adenoma suprarrenal productor de cortisol. El diagnóstico de carcinoma suprarrenal debe sospecharse con elevación de ambos valores y masa abdominal palpable.

1 HARRISON. Principios de Medicina Interna. 15ª edición. McGraw Hill, 2002 p. 24492 Cushing, Síndrome de. Instituto de Investigación de Enfermedades raras. Instituto de Salud Carlos III. Disponible en el web: http://iier.isciii.es/er/prg/er_bus2.asp?cod_enf=6963 MONSON JP. The epidemiology of endocrine tumours Endocr Relat Cancer. 2000 Mar;7(1):29-364 HARRISON. Principios de Medicina Interna. 15ª edición. McGraw Hill, 2002 p. 24495 íb. 36 MAKRAS P et al. The diagnosis and differential diagnosis of endogenous Cushing’s syndrome.Hormones 2006, 5(4) :231-2507 WOODS D R et al. Cushing’s syndrome without excess cortisol. BMJ 2006;332:469–708 íb. 6 9 ARNALDI G et al. Diagnosis and complications of Cushing’s syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Dec;88(12):5593-60210 Modificado de RAFF H, FINDLING J. A Physiologic Approach to Diagnosis of the Cushing Syndrome. Ann Intern Med. 2003;138:980-991.11 HARRISON. Principios de Medicina Interna. 15ª edición. McGraw Hill, 2002 p. 244812 íb. 9

Adrenal Hipofisario EctópicoDeterminación de ACTH

Baja Normal/altaNormal/muy alta

Prueba de CRH/metirapona

No respuesta

Respuesta Rara

Dexametasona 0.5 mg/6 h.

No supresión

SupresiónRara supresión

TAC/RMN suprarrenal

Masa/sNormal/Hiperplasia*

Normal/Hiperplasia*

RNM hipofisaria NormalTumor (60%)

Normal

Sangre venosa del seno petroso (BIPSS)

No aplicable

Gradiente No gradiente