INMUNOLOGIA TUMORALIII CICLO

UNIVERSIDAD PRIVADA ANTENOR ORREGO

FACULTAD DE MEDICINA HUMANAESCUELA DE MEDICINA HUMANA

•ACEVEDO LÓPEZ, Gary Renzo•HOYOS CASTRO, Jhon•NARANJO ANDONAIRE, Andrea•PAZ LUNA, Luis Miguel•PESANTES ARTEAGA, Manuel•ROSALES RUIZ, Diego

Vigilancia Inmunológica El primero en hablar del

rol del sistema inmune en el control de tumores malignos fue Sir Frank Macfarlane Burnett. Presento la teoria de la vigilancia inmunológica.

Predicciones:› Deficiencia Inmunológica› Inmunopotenciación

SIR FRANK MACFARLANE BURNETT

TEORIA DE LA VIGILANCIA INMUNOLOGICA

“La teoría de la vigilancia inmunológica postula que los efectores inmunes se desarrollan como un mecanismo para reconocer y destruir células autólogas portadoras de marcadores extraños o

ajenos, como son las células neoplásicas, portadoras en muchas ocasiones de antígenos

tumorales específicos. Para actuar con eficiencia, la vigilancia inmunológica debe ser

capaz de reconocer y reaccionar contra antígenos tumorales de las clonas nuevas que

hayan alcanzado un tamaño crítico, más allá del cual ya no tendría fuerza como mecanismo de

control.”

Mecanismos de Evasión a la Respuesta Inmune de las células tumorales

BAJA INMUNOGENICIDAD

MODULACION ANTIGENICA

DEMORA INMUNE

SUPRESIÓN DE RESPUESTA INMUNE INDUCIDA POR EL TUMOR

GENES Y ONCOGENES

Cáncer es un desorden del genoma. Se han identificado 340 genes relacionados de alguna forma con el desarrollo de algún tipo de cáncer.

MUTACIONES, AMPLIFICACÍONES, DELECCIONES O TRASLOCACIONES son responsables del desarrollo de tumores.

En un alto porcentaje de tumores se detecta mutación en el gen P53.

SITIOS FRAGILES, traslocación.Linfoma de Burkitt

ACTIVACIÓN DE ONCOGENESLos oncógenos, normalmente presentes en el genoma humano y activos durante la vida embrionaria y el crecimiento, se inactivan cuando el organismo ha logrado su desarrollo completo. Sin embargo, esta inactividad puede ser reversible y entrar nuevamente el oncógeno a estimular el crecimiento y reproducción celular, lo que puede llevar al desarrollo de un tumor.

Tipos de mecanismos de activación:CuantitativosCualitativos

Inactivación de los “genes supresores” de tumores

•Molécula p53: su deficiencia induce a apariciones de diversos cánceres.

•9:q23: perteneciente al cromosoma 10. Característico de glioblastomas, cáncer prostático y del endometrio.

•La del PTEN que se inactiva para conducir a cánceres de mama.

•El gen P16 del cromosoma 9, frena la mitosis anárquica.

•Otro es el incremento de la expresión de la proteína PRB para estimular el ciclo de división celular en osteosarcoma y de cáncer pulmonar.

Activación del gen de la telomerasaSe da en el 90% de las células malignas

Caracterizado por la activación de enzimas telomerasas que con su acción hacen perdurar a células mediantes divisiones progresivas e ininterrumpidas tras la regeneración de nuevos telómeros.

Activación de genes angiogénicos:

Genes produciendo diferentes factores necesarios para la formación de nuevos vasos (neovasos)

Adecuada nutrición sanguínea del tumor

Microorganismos y Cáncer

•Virus de Epstein-Barr, afecta a más del 90% del total de la población mundial. Trae consecuencia el desarrollo del linfoma de Burkitt, carcinoma nasofaríngeo y algunos linfomas.

•Virus HTVL-1, induce la aparición de de leucemias de Ls T

•Virus de la hepatitis C, induce proliferación policlonal y algunos monoclonal de LsB , esto conllevaría al desarrollo de linfomas.

•Herpes virus 8, es el responsable del sarcoma de Kaposi.

BACTERIAS: Helicobacter pylori, induce la aparición de cáncer gástrico

Inflamación y Cáncer

•Tumo de cólon¸ complicación de la colitis ulcerativa y de la enfermedad de Crohn

•Cáncer de la vejiga urinaria, frecuente en infección por Eschistosoma.

•Cáncer del esófago, consecuencia de una esofagitis de reflujo prolongado.

•Cáncer de páncreas, puede aparecer durante una pancreatitis crónica.

•Cáncer gástrico¸ surge de una infección prolongada por cepas de Helicobacter pylori

•Cáncer hepático, consecuencia de un proceso inflamatorio crónico genreado por los virus de la hepatitis B y C.

Mecanismos de Metástasis

•Pérdida o carencia de expresión de caderinas por las células tumorales

•Ausencia de genes inhibidores de metástasis

•Crecimiento de neovasos

•Interacción de la célula maligna con la matriz extracelular. Interacción dada por las caderinas, ICAMs, receptores de hialuromanan, CD44 e integrinas.

Interacción entre tumores y sistema inmune

Antígenos tumorales:

Son aquellas estructuras antigénicas que se expresan en la membrana celular de las células malignas. Las estructuras son identificadas por el sistema inmune como extrañas y dan origen a reacciones inmunes contra los tumores.

Los Ags embrionarios o fetal:

Se encuentran normalmente en tejido embrionarios que va a ir desapareciendo conforme la edad avance

Ag carcinoembrionario, encontrado en la superficie de células del colon y tras su descamación pasa al torrente sanguíneo.

Ag tumorales

HOM-RCC-3,1,3 canceres de Riñón

HOM-HD-21 Enf. de Hodgkin

MGA-3 melanomas.

NY-ES-1 varios tumores

Ag HLA

Carecen de Ag HLA-I, expresan Ag HLA-II y moléculas de ICAM-1metástasis

HLA-G inactivan a las NK.

Ag virales

Tumores Virus

Cáncer hepático Hepatitis B

Cáncer cuello uterino Papilomavirus

Linfoma de Buriatt y otros linfomas Virus de Epstein Barr

Cáncer nasofaríngeo Virus de Epstein Barr

Leucemia de células T del adulto Virus de la Leucemia T humana (HTLV  I)

MECANISMOS INMUNES CONTRA LAS CÉLULAS

TUMORALES

NK

Linfocito T citotóxico

Linfocitos T -Macrófago

Evasión Tumoral de la Respuesta Inmune

Mecanismos tumorales de Evasión

1. Pérdida de Ags de Superficie2. Acs de Bloqueo3. Escape del Ataque de las NKs4. Producción de IL 105. Producción de VEGF6. Bloqueo de STAT37. Producción de Moléculas Inmunodepresoras8. Autofagia9. Inducción de Apoptosis de LFs T10.Galectina

FORTALECIMIENTO DE LA INMUNIDADACTIVACIÓN DE DIFERENTES CÉLULAS:

Expansión in vitro de la población de NKs y son activadas con IL-2.

ACTIVACIÓN SELECTIVA DE Ls CTXs:

empleo de alfa-galactosilceramida

TRANSFERENCIA ADAPTATIVA DE CÉLULAS

Ls que se infiltran en un tumor

ACTIVACIÓN DE LOS Ls Ganma y delta.

Se logra con el empleo de compuestos de difosfanatos.

ADMINISTRACIÓN DE ADYUVANTES DENTRO DEL TEJIDO TUMORAL.

Si se incorporan lipopolisacáridos en el tejido tumoral.

EMPLEO DE BCG (Bacilo de Calmette-Guerin)

Tiene utilidad en tratamiento de cáncer de vejiga y de algunos tipos de melanoma

INCREMENTO DE AFLUJO DE CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE.

Introducción de genes de quimioquinas a las células tumorales

INCREMENTAR EL NÚMERO DE APCs SIN INDUCIR INFLAMACIÓN.

Expresión de ligandos para una molécula

ADMINISTRACIÓN SISTÉMICA DE AGONISTAS DE LOS TLRs.

Con este método se logra incremento de la actividad de las Dcs.

ESTIMULO DE LAS CÉLULAS DENDRITICAS.

Con AcsMcs que activan la molécula CD40

INDUCCIÓN A LA APOPTOSIS

ACS BIOESPECÍFICOS.

Acs que reconocen simultáneamente Ags tumorales

INCREMENTO DE LA INMUNIDAD CELULAR.

Producción de vacunas contra Ags tumorales

TERAPIA DE DIFERENCIACIÓN

Empleo de ácido Trans-retinoico ha sido posible obtener remisiones completas de leucemia promielobásticas agudas.

LEVAMISOL.

Activa en forma no específica macrófagos y Linfocitos.

DINITROCLOROBENCENO

Tiene la capacidad de inducir la transformación de Ls

EMPLEO DE CITOQUINAS.

IFN Ganma.

IFN alfa.

TNF alfa

IL-1.

IL-2 .

IL-3.

IL-7.

IL-12.

G-CSF, GM-CSF

DESARROLLO DE ACs DISEÑADOS CON ACTIVIDAD ESPECÍFICA. El desarrollo de Acs terapéuticos especialmente diseñados, es hoy uno de los campos de investigación más activos en la industria farmacéutica. Son muy costosos y necesitan ser evaluados por más tiempo. ACsMCs ANTIANGIOGÉNICOS Este tipo de Acs están para frenar la neoformación de vasos en el tejido tumoral, y solos o en asocio de quimioterapia destruyen el tumor por desnutrición. Los principales son: Becisumab que es un Ac Mc humanizado dirigido contra el factor de crecimiento endotelial, VEGF. Esta indicado como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal. Sunitib y Sorefenib, son útiles en el manejo de cáncer renal.

Inhibidores de kinasas de tirosina

Imatinib BCR-ABL› Leucemia Mieloide Crónica y para algunos

tumores gástricos Nilotinib

› Función: frenar a la kinasa de tirosina › Es útil para el manejo de los pacientes que

desarrollaron resistencia al Imatinib Trastuzumab HERZ/ErbB2

› Se incrementa en tumores invasivos de seno

Anticuerpos monoclonales “armados”

El empleo de AcsMcs producidos por hibridomas ha tenido buenos resultados en experimentos en el tratamiento de tumores, por lo que pueden actuar acoplándose a moléculas toxinas vegetales (resina, abrina, gelonina toxina diftérica), drogas citotóxicas o sustancias radiactivas.

En una inyección intravenosa, los anticuerpos armados buscan al antígeno tumoral concentrando en ese mismo lugar su carga tóxica.

Inmunoterapia activa Terapia Génica:

› Puede inducir expresión de Antígenos inmunogénicos en células tumorales

› Transferir genes productor de citoquinas que induzcan suicidio en la célula maligna

› Reducir el p53› Inducir apoptosis › Revertir la resistencia a medicamentos› Inducir en la célula maligna moléculas B7 para

permitir la acción de los linfocitos citotóxicos › Por último, evitar o suprimir la expresión en la

célula maligna de antígenos del Complejo Mayor de Histocompatibilidad para facilitar la acción de las asesinas naturales.

Control del proteosoma El bortezomib actúa con un gran potencial

en casos de mieloma resistentes a otras terapias, pues inhibe el proteosoma e induce apoptosis de las células del mieloma.

Protección de la molécula P53 Nutlins es un medicamento que evita la

acción del gen MDM2 y libera por lo tanto el efecto reparador del DNA que tiene el p53.

Inmunodiagnóstico

Es posible dosificarlos en el suero. Entre ellos se destaca:A).- Antígeno carcino embrionario

› Es una glicoproteína de 2000 kD de peso molecular› Se presenta en la membrana de las células tumorales de

cáncer de colon, intestino delgado, estómago y páncreasB).-Alfa- feto proteína

› Para el diagnóstico precoz de hematoma se usa la dosificación en pacientes positivos, para el Ag HBs de la hepatitis B

C).- Antígeno de neuroblastomas› Se originan en neuronas periféricas del sistema autónomo.

Para facilitar el diagnóstico y tratamiento de la entidad se basan en la producción de anticuerpos monoclonales contra algunos de los marcadores de estas células

D).-Antígeno del carcinoma ovario epitelial› Para establecer la presencia de metástasis y una

evaluación progresiva de los resultados de un determinado tratamiento se emplea una AcMc llamado OC25

GRACIAS!