Diego Ruiz LópezUNIDAD DE CUIDADOS PALIATIVOSFUNDACIÓN INSTITUTO SAN JOSÉ (MADRID). OHSJD.Madrid, 4 de junio de 2009.

XII Congreso de la Sociedad de Medicina Interna de Madrid - Castilla La Mancha (SOMIMACA)

Nuevas perspectivas en el manejo del dolor:Novedades en la analgesia del 3º escalón.

“Importas porque tú eres tú. Importas hasta el último momento de tu vida y haremos todo cuanto podamos no sólo para ayudarte a morir en paz sino también para vivir hasta que mueras”Cicely Saunders.

“Una persona sufre cuando acontece algo que percibe como una amenaza importante para su existencia, personal u orgánica, y al mismo tiempo cree que carece de recursos para hacerle frente”Ramón Bayés.

Aspectos sociales(burocracia, familia,

amigos)

Aspectos sociales(burocracia, familia,

amigos)

Aspectos económicos

Aspectos económicos

Aspectos físicos(tipo de dolor, otros síntomas)

Aspectos físicos(tipo de dolor, otros síntomas)

Aspectos espirituales

(o búsqueda de sentido)

Aspectos espirituales

(o búsqueda de sentido)

Aspectos emocionales (depresión, ansiedad, obsesión, desamores, percepción de indiferencia afectiva …)

Aspectos emocionales (depresión, ansiedad, obsesión, desamores, percepción de indiferencia afectiva …)

C. Saunders

Escalera Analgésica de la O.M.S. (clásica):

1º ESCALÓN: AINE ± Coadyuvantes

2º ESCALÓN: Opioidesmenores ± AINE ±

Coadyuvantes

3º ESCALÓN: Opioidesmayores ± AINE ±

Coadyuvantes

Escalera Analgésica de la O.M.S. (modificada):

1º ESCALÓN: AINE ± Coadyuvantes

2º ESCALÓN: Opioides menores ±AINE ± Coadyuvantes

3º ESCALÓN: Opioidesmayores ± AINE ±

Coadyuvantes

4º ESCALÓN: vía SC/IV

5º ESCALÓN:vía ESPINAL

Escalera Analgésica de la O.M.S. Cuidados Paliativos:

1º ESCALÓN: AINE ± Coadyuvantes

2º ESCALÓN: Opioides menores ±AINE ± Coadyuvantes

3º ESCALÓN: Opioidesmayores ± AINE ±

Coadyuvantes

¿Cómo subir los peldaños?

Método escalera:Se aumenta dosis 30-50 % del fármaco del mismo escalón.Al llegar a dosis máximas, se sube al siguiente escalón.

Método ascensor:Se elige el escalón y el fármaco en función de la características del dolor (en especial, la intensidad).

Características de los Receptores Opioides:

Receptor Características

µ •Analgesia supraespinal.•Depresión respiratoria.•Retraso peristaltismo.•Euforia.•Sedación moderada.•Miosis.

κ •Analgesia espinal.•Disforia.•Miosis.•Depresión respiratoria.•Hipertonía.•Efectos psicomiméticos.

δ •Analgesia.•Sedación.

Fármacos

Acción sobre el receptor

µ κ δAfinidad Actividad Afinidad Actividad Afinidad Actividad

AGONISTAS PUROS:•Morfina.•Metadona•Petidina•Fentanilo•Tramadol•Codeína•Oxicodona•Hidromorfona

+++ ++++ ++ +++ + +

AGONISTAS PARCIALES:•Buprenorfina

++++ ++ ++++ + + +

AGONISTAS / ANTAGONISTAS:•Pentazocina

+++ ++ +++ +++ +++ +++

ANTAGONISTAS PUROS:•Naloxona•Naltrexona

++++ 0 ++++ 0 + +

Tratado de Medicina Paliativa 2ª ed.: González Barón et al.

TABLA DE EQUIVALENCIA ANALGTABLA DE EQUIVALENCIA ANALGÉÉSICA DE OPIOIDES:SICA DE OPIOIDES:

Fármaco Dosis V.O. Índice VO:SC/IV Dosis SC/IVMorfina 10 mg 2:1 a 3:1 3 a 5 mgMetadona 1-10 mg 1:1 a 2:1 0,5 a 5 mgOxicodona 5-10 mg -- --Hidromorfona 2 mg 2:1 a 5:1 1 mgFentanilo **

Fentanilo CFTO 1000 mcg

Codeína 100 mg 2:1 50 mg*Dihidrocodeina 120 mg

Tramadol 75-100 mg 1:1 75-100 mg

Modificada de Pereira J, Bruera E. Manual de C.P. de Edmonton, 1997** Equivalencia Morfina oral (mg/día): Fentanilo TTS (µg/h) = 60/25 a 50/25(Por ejemplo, 120 mg de morfina oral corresponderían a un parche de 50 µg/h)

Dolor irruptivo o episódico (breakthrough pain):Exacerbación transitoria del dolor de intensidad alta a moderada sobre un dolor basal continuo que se controla de forma estable.Tipos:

Dolor incidental (depende de algún factor).Dolor espontáneo.Dolor de final de dosis.

Nuevas vías de administración:

¿QUÉ TENÍAMOS ANTES?

Morfina:• Es el opioide de referencia.• Alcaloide natural.• Agonista puro: receptores µ y menos sobre κ y δ.• BD: 33%.• Inicio 20-30´ y duración 3-6 horas.• Absorción en duodeno y primeras porciones del yeyuno.• Metabolización hepática:

• M3G: inactivo, responsable de los efectos secundarios.• M6G: más potente, toxicidad renal

• Excreción renal: 2-10%.• Atraviesa la BHE.• Precisa ajuste de dosis en la encefalopatía hepática, insuficiencia

renal y la edad avanzada.

Fentanilo:Opioide sintético.Actúa sobre los receptores µ.Extremadamente lipofílico.Vida media: 3-12 horas.La eliminación después de la administración TD es de 13-25 horas (semivida). No precisa ajuste de dosis en la insuficiencia renal, no tiene metabolitos activos.BD: 92%.

Se metaboliza a norfentanilo.Los metabolitos no poseen actividad analgésica.Ventajas frente a otros:

Útil en pacientes que no tragan.Pacientes con prurito o urticaria en relación a opioides (menor liberación de histamina).Más seguro en insuficiencia renal (ausencia de metabolitos activos).

Fentanilo TTS:

Reservoriodel fármaco

Adhesivo

Microcirculacióncutánea

Circulaciónsistémica

Cubierta superior del parche

Membrana conmicroporos

Estrato córneo

Tejido subcutáneo

CFTO:Indicado para el dolor irruptivo.25% del fármaco es absorbido a través de la mucosa bucal hacia la circulación sanguínea →respuesta a los 5-10´ y máximo 20-40´. 25% absorción gastrointestinal y 50% restante se pierde.Dosis: 200, 400, 600, 800, 1200 y 1600 µg.

Morfina IV vs. CFOT:Morfina IV y CFOT fueron igual de eficaces para el control de episodios de dolor irruptivo, aunque el efecto de la morfina fue más rápido.Los efectos adversos fueron similares.

Mercadante S et al. British Journal of Cancer 2007;96(12): 1828-33.

Oxicodona:Farmacocinética muy similar a morfina, salvo BD: 80% vs. 30%.Metabolito activo: oximorfona.Evidencia de uso en la analgesia del dolor neuropático 1,2,3.Más eficaz que otros adyuvantes en el dolor neuropático 4:

ATC: NNT 3.3.Gabapentina y CBZ: NNT 4.2.NMDA antagonistas: NNT 7.6.Oxicodona: NNT 2.6.

Pendiente de comercializar una asociación con naloxona.

1 Watson CPN et al. Pain 2003;105:71-8.2 Hanna M et al. Eur J Pain 2008.

3 Nuñez Olarte JM. Oncology 2008;74 (suppl 1):83-90.

4 Finnerup NB et al. Pain 2005;118(3):289-305.

BUPRENORFINA:Agonista parcial de los receptores µ (efecto techo).Mala BD oral, 50% TD.

METADONA:Agonista opioide sintético. Receptores µ y δ.Cinética impredecible, vida media puede ser desde 4 a 130 horas.BD 41-97%.Puede acumularse y dar lugar a efectos tóxicos, riesgo de depresión respiratoria.

MEPERIDINA:Para controlar el dolor crónico oncológico, se necesitan dosis > 300 mg./día, con gran toxicidad (efectos cardiovasculares + metabolitos activos que pueden producir delirium, convulsiones...).

¿QUÉ ES LO NUEVO?

Solución oral de morfina:

• 2 concentraciones: 2 mg/ml y 20 mg/ml.• Útil en pacientes con sondas enterales.

Anderson R et al. J Pain Symp Management 2001;21(5):397-406.

Fentanilo matricial:

Fentanilo bucal dispersable(OraVescent®):

En contacto con la saliva, se combina el ácido de la mucosa y el bicarbonato del fármaco.Se libera CO2.Disminuye el pH y se favorece la disolución del fármaco.Después va aumentando y se favorece la permeabilidad membranosa.Dosis: 100, 200, 400, 600 y 800 µg.Se disuelve en 15´.

Slatkin NE et al. J Sup Oncology 2007;5(7):327-34.

Fentanilo intranasal PecSys®:Ventajas vía nasal:

Gran superficie con alta permeabilidad y vascularización.Evita el 1º paso hepático, aumenta Bd.Aceptable.Algunos fármacos BD semejante a la vía IV.

Inconvenientes vía nasal:Algunos fármacos son:

Hidrofílicos (p.e. morfina).Poco solubles (p.e. clorpromacina).Alto Pm (proteínas/vacunas).La cavidad nasal limita el volumen.Formulaciones en polvo pueden presentar problemas para ser dosificadas.Formulaciones líquidas pueden ser de difícil posología.

Ensayos clínicos: Morfina, diamorfina, oxicodona, hidromorfona, fentanilo, sufentanilo, alfentanilo.De momento no existen datos que contraindiquen su uso en pacientes con patología nasal previa.

Ensayos Clínicos en marcha con Fentanilo nasal:

Watts P et al. Expert Opin Drug Deliv 2009;6(5):543-552.

Fentanilo sublingual:Otra alternativa para el dolor irruptivo.La formulación se administra sublingual mediante un spray oral.Recientemente comercializado en Europa con numerosos ensayos clínicos en marcha.

Feigal EG et al. J Clin Oncol 2008:26(suppl).

BD Inicio acción

Máximo efecto

CFTO 47 % 15´ 30´Nasal 89 % 10´ 30´Bucal dispersable

65 % 10´ 47´

Sublingual 61 % 15´ 45´

Zeppetella G. EJPC 2009;16(3) suppl.

Hidromorfona:Agonista más selectivo de los receptores µ.Administración cada 24 horas.5 veces más potente que la morfina.Preparados: 4, 8, 16 y 32 mg.Reciente comercialización en España.Dispositivo OROS®.

Mark S et al. J Pain Symp Man 2007;33(2S):25-32.

1 mg hidromorfona 5 mg de morfina

1 mg hidromorfona 2.5 mg oxicodona

8 mg de hidromorfona 25 µg/h fentanilo TD

8 mg de hidromorfona 35 µg/h buprenorfina TD

Metilnaltrexona:Antagonista de los receptores opioides.Indicación para el estreñimiento inducido por opioides.Sin efecto analgésico al no atravesar la BHE.Posología: inyección SC cada 48 horas.Dosis recomendada: 0.15 mg/kg.Comercialización en España en los próximos meses.

Thomas J et al. N Engl J Med 2008;358:2332-43.

Vía SUBCUTÁNEA y opioides:Indicaciones:

Dificultad / imposibilidad V.O.Nauseas / vómitos.Odinofagia.Disfagia.Fístula entero-bronquial.Alteración o abolición de la conciencia.Debilidad extrema.Aversión V.O.

Otros:Fístulas entero-cutáneas.Efecto bolus.Opción cuasi-única.Fármaco únicamente SC.Deficiente control de síntomas por otra vía.

Opioides 3º escalón utilizados por vía SC:

Morfina.Hidromorfona.Metadona.Meperidina.

Llimós A et al. Med Pal (Madrid) 1999;6(3):121-7.

Conclusiones:La morfina continúa siendo el “gold estándar” para el tratamiento del dolor con opioides mayores.La escalera analgésica de la O.M.S. es el protocolo de elección en el abordaje del dolor.Las nuevas formulaciones de fentanilo de acción inmediata nos facilitan nuevas posibilidades para controlar el dolor irruptivo, gracias a su rapidez y eficacia clínica.Las nuevas galénicas de los opioides mayores mejoran el cumplimiento terapéutico gracias a la comodidad posológica.

“El grito” de Edvard Munch