DILI. Avances en el diagnóstico, diagnóstico diferencial y

tratamiento.

Dra. Miren García Cortés

Hospital Universitario Virgen de la Victoria, Málaga

CASO CLINICO

Mujer de 54 años. Sin antecedentes familiares de interés. AP: No alergias medicamentosas conocidas.No hábitos tóxicosHTADéficit de B12DepresiónTratamiento: Clomipramine, vitamina B12, candesartan y lorazepam.

Motivo de consulta: Astenia, malestar general e ictericia.

CASO CLINICO

suspensión

AST 644 U/L , ALT 1522 U/LFA 437 U/LTB 4 mg/dL

ECO de abdomen: colelitiasis

14 días ¿DILI?

Hospitalización

CLOMIPRAMINA

vitamina B12, candesartan y lorazepamAños de tratamiento

IDIOSINCRASICA• Poco frecuente e imprevista• Periodo de latencia variable• Patología variable • Baja incidencia en humanos • No reproducible a nivel experimental

HepatotoxicidadDrug Induced Liver Injury: DILI

DIRECTA (INTRÍNSECA)• Dosis dependiente• Predecible• Periodo de latencia corto• Patología distintiva• Reproducible

INDIRECTA • Acción del fármaco• Inducción de nueva enfermedad

hepática: inmunomediada• Reactivación de enfermedad hepática

preexistente: VHB.Hoofnagle JH, Björnsson ES. New Eng J Med 2019.

EPIDEMIOLOGÍA Islandia 19.1/100.000

Francia 14/100.000

Andrade RJ. Sem Liv Dis 2018.Sgro et al. Hepatology 2002.Suk KT, et al. Am J Gastroenterol 2012.Björnsson et al Gastroenterology 2013.Vega, M. et al. Drug Saf 2017.

Delaware 2.7/100.000

Corea 12/100.000

Andrade RJ, et al. Nature Reviews 2019.

DILI: PATOGENIA

DILI

FACTORES DEL HUESPEDFactores inmunológicos

Factores genéticosFactores metabólicos

FACTORES MIXTOSRaza

Edad y SexoAlcohol: INH, MTX y halotanoSdr metabólico: DAFLD TAM y

MTX.HCB y HCC DILI x anti-HIV y

anti-TBC

FACTORES DEPENDIENTES DEL TRATAMIENTO> Lipofilicidad

> DosisMetabolismo hepáticoMetabolitos reactivosToxicidad mitocondrial

Inducción de estrés oxidativoInhibición BSEP

DILI: FACTORES DE RIESGO

DILI: FORMAS DE PRESENTACIÓN

ALT ≥ 5 x LSNFA ≥ 2X LSN

ALT ≥ 3X LSN y Br 2X LSN

R: (ALT/LSN ALT)/(FA/LSN FA)nR: (ALT o AST/LSN ALT o AST)

/(FA/LSN FA)

R≤2: daño colestásicoR=2-5 : daño mixto

R≥5: daño hepatocelular

Aithal et al Clin Pharm Ther 2011Medina-Cáliz et al J Hepatol 2016Robles-Diaz M et al. Liver Int 2015

Criterios bioquímicos para cálculo del patrón

del daño hepático

AgudaHepatitis aguda.Hepatitis colestásica. Colestasis simple.

Criterios bioquímicos de definición de daño hepático tóxico agudo Internacional Drug-Induced Liver Disease Consortium (IDILIC)

DILI Crónico: > 12 meses.

HEPATOCELULAR Viral hepatitis likeDILI autoinmune

DILI inmunomediadoDAFLD

Esteatosis agudaHepatitis granulomatosa

DAÑO VASCULAR SOS

Hiperplasia nodular regenerativa

Peliosis hepatis

CELULAS ESTRELLADAS

FibrosisCirrosis

COLESTASISColestasis aguda

DuctupeniaCES

DILI

OTROS Formas mixtas

Tumores

EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol 2019.

ALGORITMO DIAGNÓSTICO

Opinión de expertos

Estructurado Noestructurado

Instrumentos

Algoritmos/Escalas

MétodoProbabilístico

/Bayesiano

Maria&Victorino

RUCAM/CIOMS NaranjoDILIN

METODOS DE EVALUACIÓN DE CAUSALIDAD

No validación externaNo disponible en práctica clínica

Util para nuevos DILIDisponible en práctica clínica

Type of liver injury Score

Hepatocellular Cholestatic/mixed

Time of onset of the event:From drug intake until reaction onset

From drug withdrawal until reaction onset

First treat5-90 days<5 or >90 days< or = 15 days

2nd treat1-15 days>15 days< or = 15 days

First treat5-90 days<5 or >90 days< or = 30 days

2nd treat1-90 days>90 days< or = 30 days

+2+1+1

Course of the reaction >50% improvement 8 days.>50% improvement 30 days

Lack of information or no improvementWorsening or <50% improvement 30 days

>50% improvement 180 d<50% improvement 180 dLack of information or no improvement

+3+2+10

-1

Risk Factors Alcohol Age > or = 55 years

Alcohol or pregnancyAge > or = 55 years

+1+1

Concomitant therapy -3 to 0

Exclusion of non-drug related causes -3 to +2

Previous information on hepatotoxicity 0 to +2

Re-challenge -2 to +3

Results: > 8 points definite; 6-8 points probable; 3-5 points possible; 1-2 points unlikely; < 0 points excluded

Council for International Organizations of Medical Sciences CIOMS/RUCAM SCALE

Danan J, et al. Clin Epidemiol 1993

Algunos criterios obsoletosRequiere actualización

DILI: BIOMARCADORES

Andrade et al. Nature Rev Dis Primers 2019

DILI: BIOMARCADORES GENETICOS (GWAS)• HLA

• NO HLACirulli et al, Gastroenterology 2019

Polimorfismo del Gen 22 de la proteina tirosin fosfatasa (PTPN22), rs2476601 OR 1.44

Test: HLA type % positive in DILI cases % + in ‘normal’ population

DRB1*15:01 57%-67% (Amoxicillin-clavulanate) 15%-20%B*57:01 84%-87% (Flucloxacillin) 6%A*31:01 17% (Carbamazepine) 2%DRB1*16:01-DQB1*05:02

25% (Flupirtine) 1%

A*33:01

80% (Ticlopidine)50% (Methyldopa)50% (Enalapril)43% (Fenofibrate)43% (Terbinafine)40% (Sertraline)20% (Erythromycin)

1%

B*35:02 16% (Minocycline) 0.6%

Amoxicilina-

clavulánico

Flucloxacilina

HLA A*33:01

EASL CPG: Drug-induced liver injury. J Hepatol 2019.

Polimedicación

La ausencia de un alelo HLA de riesgo para un determinado fármaco

tiene alto VPN para descartarlo como causa

Autoanticuerpos +Elevación Igs

Presencia de HLA de riesgo para un fármaco

apoya diagnóstico de DILI

Presencia de HLA asociado a HAI :

HLA DRB1*03:01 o 04:01

Prevención

Abacavir HLA-B*57:01VPP 48% reacciones de

hipersensibilidad cutanea

DILI: BIOMARCADORES GENETICOSHLA

Stephens C, et al. Clin Liv Dis 2020

DILI: PRONOSTICO

"Ley de Hy”: Lesión hepatocelular +ictericia: 10% mortalidad.

R>5 + Br > 2 LSN mayor riesgo de desarrollar una lesión hepática severa.

Zimmerman, H. J. (Lippincott Williams and Wilkins, 1999)

Robles-Díaz M et al Gastroenterology 2014

Factores riesgo FHF: Bilirrubina AST/ALT Hepatocelular Sexo femenino

7.6% mortalidad por DILIFactores de riesgo :• Bilirrubina• Coagulopatía• Leucocitosis• Trombopenia

Hayashi et al. Hepatology 2017

nR Hy´s law(ALT o AST/LSN ALT o AST)/(FA/LSN FA) >5

Medida principal: Diagnóstico precoz y suspensión del agente causal. Tratamiento específico excepcional:

NAC en DILI por paracetamol.L-carnitina en DILI por ácido valpróico.Colestiramina en DILI por Leflunomida.Colestiramina+Antihistamínicos DILI por terbinafina.

Corticoesteroides: HAI , hipersensibilidad y DILI inmunomediado. Prurito: colestiramina, rifampicina, MARS. En pacientes con daño hepatocelular severo: Medidas de soporte.

Valoración THO.N-acetil cisteina: NAC 58% versus placebo 27% (OR 0.27 95% CI= 0.076 a 0.942).

HEPATOTOXICIDAD: TRATAMIENTO

EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol 2019Lee WM et al. Gastroenterology 2009

CASO CLINICO

suspensión

AST 644 U/L , ALT 1522 U/LFA 437 U/LTB 4 mg/dL

R 10 Daño hepatocelular

14 díasDILI

Hospitalización

CLOMIPRAMINA

vitamina B12, candesartan y lorazepanAños de tratamiento

Normalización 4 semanas

15

644

242110 28

AST

30

1522

934

444

631º

29/12/20142º

09/02/20153º

11/02/20154º

18/02/20155º

11/03/2015

ALT

58

437

238

86

1º29/12/2014

3º11/02/2015

4º18/02/2015

5º11/03/2015

ALP

4

1 1

0

2

4

6

3º 11/02/20154º 18/02/20155º 11/03/2015

TB

CASO CLINICO

• HBsAg• HCV-RNA• Anti-HEV IgM e IgG• Anti-EBV IgM• Anti-CMV IgM e IgG• PCR HEV

• Anti-EVB IgG• Anti-HCV

CASO CLINICO

negativo

•No hipotensión, bradicardia o sepsis.•Autoinmunidad negativa. Ig normales.•Ceruloplasmina normal.

positivo Clasificación de probabilidad: D (causa rara de daño hepático clínicamente evidente).

Type of liver injury Score

Hepatocellular Cholestatic/mixed

Time of onset of the event:From drug intake until reaction onset

From drug withdrawal until reaction onset

First treat5-90 days<5 or >90 days< or = 15 days

2nd treat1-15 days>15 days< or = 15 days

First treat5-90 days<5 or >90 days< or = 30 days

2nd treat1-90 days>90 days< or = 30 days

+2+1+1

Course of the reaction >50% improvement 8 days.>50% improvement 30 days

Lack of information or no improvementWorsening or <50% improvement 30 days

>50% improvement 180 d<50% improvement 180 dLack of information or no improvement

+3+2+10

-1

Risk Factors Alcohol Age > or = 55 years

Alcohol or pregnancyAge > or = 55 years

+1+1

Concomitant therapy -3 to 0

Exclusion of non-drug related causes -3 to +2

Previous information on hepatotoxicity 0 to +2

Re-challenge -2 to +3

Results: > 8 points definite; 6-8 points probable; 3-5 points possible; 1-2 points unlikely; < 0 points excluded

Council for International Organizations of Medical Sciences CIOMS/RUCAM SCALE

Danan J, et al. Clin Epidemiol 1993

Datos a favor de diagnóstico de DILI en el caso clínico:– Temporalidad compatible

• Pº latencia: 2 semanas.• Mejoría y normalización tras retirada del fármaco: 4 semanas.

– Se han descartado otras causas de daño hepático.– Fenotipo compatible. – CIOMS: Altamente probable

CASO CLINICO

CONCLUSIONES

DILI puede simular cualquier enfermedad hepática.

Ausencia de marcadores específicos.

El diagnóstico se basa en un proceso estructurado, donde la temporalidad y la

exclusión de otras etiologías es crucial.

Métodos de evaluación de causalidad: CIOMS/RUCAM.

HLA: varios fármacos implicados o para diagnóstico diferencial con HAI.

No existe tratamiento específico salvo la retirada temprana del agente causal.

Gracias por su atención