DISTRIBUCIÓN ALÉLICA DE APOLIPOPROTEÍNA E EN POBLACIÓN

ANCIANA DE CASTILLA Y LEÓN

Martín-Gil FJ1, Ramos-Sánchez MC1*, Cerón-Fernández AI2, Arranz-Peña ML1

1Servicio de Análisis Clínicos y 2Unidad de Valoración Geriátrica, Hospital Universitario

Rio Hortega, Valladolid, España

Resumen:

Objetivo: aportar evidencia experimental sobre el efecto antagónico que cumplen los

alelos Є2 y Є4 de la apolipoproteína E en la salud de los ancianos en aspectos de

longevidad y riesgos cardiovascular y por deterioro cognitivo.

Sujetos y métodos: 197 ancianos (85 ± 16 años) que incluyen 46 pacientes con

enfermedad de Alzheimer, 106 con deterioro cognitivo y 45 controles; el estudio de

genotipado sido realizado por PCR-RFLP y el de riesgo coronario, mediante la

determinación del índice de Castelli (CHOL T/C-HDL).

Resultados y conclusión: se destacan los efectos favorables que conlleva ser portador

del genotipo E3/2 sobre el riesgo cardiovascular (menor índice de riesgo que otros

genotipos) y la longevidad (este genotipo está presente en el 30% de los pacientes

centenarios de nuestro medio geográfico y en el 23% de los nonagenarios); y los efectos

desfavorables de los genotipos E4/4 y E4/3, de mayor incidencia en el Alzheimer. De

especial interés es el hallazgo de ausencia de casos de portadores del alelo Є4 en

nonagenarios y centenarios.

Palabras clave: Alzheimer; apolipoproteína E; longevidad; deterioro cognitivo; riesgo

cardiovascular.

APOLIPOPROTEIN E ALLELE DISTRIBUTION IN ELDERLY POPULATION FROM

CASTILLA Y LEÓN

Abstract

Aim: the purpose of this study is to provide experimental evidence on antagonistic effect

that the Є4 and Є2 allele of apolipoprotein E meet in the elderly health, both in longevity

and in cardiovascular risk and cognitive impairment aspects.

Patients and methods: 197 elderly patients (85 ± 16 years old) including 46 suffering from

Azheimer´s disease, 106 with cognitive impairment and 45 controls. Genotyping study

was carried out by PCR-RFLP and Castelli's ratio (CHOL-T/C-HLD) was used for the

analysis of coronary risk.

Results: we can highlight the positive effects that come with being a carrier of genotype

E3/2 on the cardiovascular risk (lower than other genotypes) and longevity (this genotype

is present in 30% of centenarians and 23% of the nonagenarians from of our

geographical environment) and the adverse effects of the genotypes E4/4 and E4/3, more

prevalent in Alzheimer disease. Of particular interest is the finding of no cases of allele Є4

in nonagenarians and centenarians.

Key words: Alzheimer; apoliprotein E; cardiovascular risk; cognitive impairment;

longevity.

Introducción

El objetivo de este trabajo es aportar información sobre la población anciana de Castilla y

León en aspectos de longevidad y riesgos cardiovascular y por deterioro cognitivo a

través de la asociación de estas características con las frecuencias de los alelos Є4 y Є2

del gen de la apolipoproteína E (apoE). Toda vez que la frecuencia del alelo Є4 ha sido

relacionada con la aterosclerosis prematura y la enfermedad de Alzheimer (EA), y la del

alelo Є2 a los tipos III y IV de hiperlipidemia y a la longevidad [1-4], resulta idóneo revisar

el estado de conocimiento de estas asociaciones para luego discutir los resultados para

nuestra población.

El polimorfismo del gen apoE en suero humano fue descubierto en 1977 por Utermann et

al [5]. En 1981, Zannis y colaboradores identificaron mediante isoelectroenfoque las tres

isoformas mayoritarias de apoE (apoE2, apoE3 y apoE4) y concluyeron que un único

locus con tres alelos (Є2, Є3 y Є4) era el responsable de este modelo [6]. Las isoformas

apoE2, apoE3 y apoE4 difieren en los residuos 112 y 158 de su secuencia de

aminoácidos. En la figura 1 se pueden ver los fenotipos homozigóticos de apoE y sus

residuos de aminoácidos). Estos alelos codifican seis fenotipos: E2/2, E3/3, E4/4, E2/3,

E2/4 e E3/4 [7-10].

El análisis de la distribución alélica en diversas poblaciones muestra que el alelo Є3 es el

de más frecuencia relativa en cualquier grupo humano (0,72 de la población) y que el

alelo Є2 es el menos frecuente (fluctúa entre 0,145 y 0,02) [5,7]. En poblaciones blancas

adultas, las frecuencias estimadas de los alelos Є2, Є3 y Є4 son, respectivamente, 0,08,

0,78 y 0,14 [8,12]. En poblaciones del área mediterránea y en particular en poblaciones

dedicadas a la agricultura la frecuencia del alelo Є3 es un 9% más alto, entre 0,849 y

0,898. El alelo Є4 está más extendido en poblaciones africanas y asiáticas [1].

Datos de la bibliografía muestran una contribución del 4 al 15% del polimorfismo de la

apoE en la variación de los niveles de colesterol en la población general [2,7,13]. Los

individuos portadores del alelo Є4 presentan niveles más elevados de colesterol total y C-

LDL, mientras los portadores del alelo Є3 presentan niveles intermedios y los portadores

del alelo Є2 niveles menores. El alelo Є2 ha sido relacionado también con aumento de

los niveles séricos de triglicéridos [7-8, 11, 14-16].

La asociación entre el alelo Є4 y los casos de EA esporádicos y familiares de inicio tardío

(senil) ha sido demostrada en diversos trabajos. Uno de los primeros y de mayor

importancia es el realizado en 1993 por Corder et al [17] en el que se describe que el

efecto de Є4 es “aditivo”: el riesgo de padecer la EA aumenta de 20 a 90% y la media de

edad de inicio disminuye de 84 a 68 años cuando hay dos alelos Є4. Estas

observaciones han llevado a pensar que el efecto primario de Є4 es el cambio en la edad

de inicio de la EA. El alelo Є4 más bien es un factor de riesgo que un causante definitivo

de la EA.

Los estudios EURODEM señalan diferencias geográficas regionales en la incidencia de

demencia en Europa con índices más altos en los países del noroeste que en los del sur

[18]. En los países occidentales del continente europeo la frecuencia del alelo apoE Є4

disminuye en sentido norte-sur [19]. En España, la frecuencia de este alelo es semejante

en Cataluña, Madrid y Asturias aunque es mayor en Cantabria [20].

Estudios realizados específicamente con personas de edad avanzada (nonagenarios y

centenarios) han mostrado que el alelo Є4, promotor de ateroesclerosis prematura y

asociado a EA, es menos frecuente que en controles mientras la frecuencia del alelo Є2,

asociado a los tipos III y IV de hiperlipidemia se encuentra aumentada de forma

significativa. En base a estos resultados se ha sugerido que el alelo Є4 esté relacionado

con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular [21] y el alelo Є2 con la longevidad

[1-4,12].

Sujetos y métodos

El estudio de genotipado ha sido llevado a cabo sobre muestras de sangre completa de

197 ancianos castellano-leoneses atendidos en la Unidad de Valoración Geriátrica del

Hospital Universitario Río Hortega de Valladolid, de los cuales 45 han sido considerados

controles, 46 estaban diagnosticados clínica y neuropatológicamente de EA (utilizando

criterios del National Institute on Aging y la Alzheimer's Association) y 106 estaban

afectados de deterioro cognitivo en diversos grados. Las medias de edad de los tres

grupos han sido: 85 (±6) años para controles, 82 (±3) años para enfermos con EA y 85

(±9) años para enfermos de deterioro cognitivo. La distribución por sexos, favorable a

mujeres respecto a varones en todos los grupos, ha sido: 1,9:1 para el grupo control

(acorde con los datos del padrón provincial 2009 para octogenarios); 2,3:1 para EA y

2,2:1 para deterioro cognitivo.

El estudio de genotipado, externalizado a Reference Laboratory SA (Barcelona, España),

ha sido realizado en el DNA de los pacientes (extraído de sangre periférica) por PCR-

RFLP (acrónimo de Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length

Polymorphism) que es un método que utiliza la amplificación de la región variable de 267

pb de la apoE y el corte con la endonucleasa de restricción Hhan I de los productos

amplificados por PCR para generar distintos patrones de fragmentos. Los fragmentos

son separados por electroforesis en un gel de agarosa, sumergidos en bromuro de etidio

y visualizados con un transiluminador UV.

El estudio lipídico, solo programado para el grupo control y los pacientes con EA, se ha

llevado a cabo en los propios laboratorios del Hospital Universitario Río Hortega y ha

comprendido la determinación de los niveles séricos de triglicéridos (TG), colesterol total

(CHOL-T), colesterol HDL (C-HDL), colesterol LDL (C-LDL) y el cálculo del índice de

riesgo de Castelli (IR) a través del cociente CHOL-T/C-HDL.

Para los cálculos de tipo estadístico se ha utilizado el programa SPSS, v.15.

Resultados

Tanto en el estudio publicado en 1997 en Salamanca [22] como en el actual (tabla 1)

existe coincidencia en la observación de que frecuencia alélica para Є3 es

significativamente inferior en pacientes con Alzheimer que en controles (p <0.005). En

nuestro estudio, los ancianos con deterioro cognitivo presentan una frecuencia de este

alelo intermedia entre las que exhiben enfermos de Alzheimer y controles. Las

frecuencias alélicas para Є2, en torno a 0,055, son bajas en todos los estudios y muy

bajas en el grupo de pacientes de Alzheimer referido por E. Cacho et al [22]. Las

frecuencias alélicas para Є4 oscilan entre 0,08 y 0,12 para controles ancianos y entre

0,30 y 0,41 para pacientes con Alzheimer, siendo las diferencias entre ambos grupos

significativas (p <0.01).

La relativamente alta frecuencia del alelo Є4 en pacientes con Alzheimer se debe a la

significativa contribución de los genotipos E4/3 y E4/4 en el polimorfismo de estos

pacientes: el 63%, en nuestro estudio y el 57% en población salmantina (tabla 2). A título

comparativo, ambos genotipos solo representan el 7% del polimorfismo en los pacientes

control. Cuando se cuantifica la intensidad de la relación entre la presencia del alelo Є4 y

la EA de comienzo tardío, se observa que en los individuos de la muestra estudiada con

un alelo Є4 el riesgo de padecer la enfermedad se incrementa en 7,6 veces (OR = 7,58;

IC 95% = 1,8/23,9). Este resultado es similar al referido en el estudio salmantino: 8,2

veces (OR = 9,17; IC 95% = 1,95/24,28) [22].

Concerniente al alelo Є2, observamos que conlleva un cierto efecto protector: el riesgo

asociado a EA es muy bajo (OR = 0,12; IC 95% = 0,1- 0,6) y aún cuando no ha sido

calculado para los genotipos E2/2 y E3/2, se estima sean próximos a los descritos en la

bibliografía (OR = 0.9; IC 95% = 0.3–2.8, para E2/E2 [24] y OR = 0,2; IC 95% = 0,1-0,7,

para E3/2 [25]). La relativa alta frecuencia del alelo Є2 en el grupo vallisoletano con

deterioro cognitivo (8%) se encuentra asociada a la inclusión en este grupo de 11

individuos (7 nonagenarios y 4 centenarios) con ligera afectación cognitiva y genotipo

E3/E2.

El genotipo apoE se encuentra asociado (p = 0,01) con las concentraciones de colesterol

ligado a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) (123, 135 y 170 mg/dL, para los

genotipos E3/2, E3/3 y E3/4 del alelo Є3). Los portadores de los genotipos E4/3 y E4/4,

de mayor incidencia en el Alzheimer, presentan mayores niveles de CHOL-T (pero

también de C-HDL) que los otros genotipos, con lo que los índices de riesgo resultan

similares. El menor índice de riesgo se obtiene para pacientes con el genotipo E3/2

(tabla 3).

El genotipo E3/2 cobra interés adicional cuando se observa que está presente en el 30%

de los pacientes centenarios de nuestro medio geográfico y en el 23% de los

nonagenarios (tabla 4). También resulta significativa la ausencia de casos de portadores

del alelo Є4 en los segmentos de población más longevos (los únicos portadores de los

genotipos E4/4 y E4/3 son los octogenarios y septuagenarios). Adicionalmente, para

octogenarios, no se registra caso alguno portador del alelo Є2 (tablas 4 y 5).

Discusión

Influencia del polimorfismo apoE sobre el cambio cognitivo en los adultos más

ancianos

El aumento observado en la frecuencia del alelo Є4 para población anciana con EA y

deterioro cognitivo en relación con la población control (0,41 y 0,18 vs 0,08) es un

resultado acorde con los referidos en dos estudios de meta-análisis [24,26] y compatible

con la conclusión, en ellos alcanzada, de que los genotipos E4/4 y E4/3 están asociados

con riesgos de EA entre 13 y 3,6 veces mayor que los E3/3.

De especial interés es nuestro hallazgo de que el aumento de la frecuencia del alelo Є4

en la población castellano-leonesa estudiada se produce solo para los individuos

octogenarios y septuagenarios (altamente afectados de EA) ya que no se ha encontrado

caso alguno de portadores de este alelo entre los nonagenarios y centenarios (afectados

de deterioro cognitivo leve o nulo). En el presente estudio, los individuos más longevos

(portadores del genotipo E3/2) son los que exhiben mejor estado mental, en excelente

acuerdo con el meta-análisis de Farrer et al [24], que propugna para los genotipos E3/2 y

E2/2 un efecto protector frente a la demencia.

Influencia del polimorfismo apoE sobre el trasporte lipídico en ancianos afectados

de EA

Los resultados de nuestro estudio lipídico no son suficientemente significativos para ser

contrastados con otros tomados de la bibliografía o ser alineados con teoría alguna a la

cual contribuir. Los individuos estudiados portadores de los genotipos E4/3 y E4/4, de

mayor incidencia en el Alzheimer, presentan mayores niveles de CHOL-T pero también

de C-HDL que los otros genotipos, con lo que los índices de riesgo resultan similares.

Ciertamente, el menor índice de riesgo de Castelli ha sido obtenido para pacientes con el

genotipo E3/2 pero sin la significatividad deseable.

El polimorfismo genético apoE, codificado en el cromosoma 19, tiene efectos tanto sobre

el trasporte lipídico como sobre el sistema inmunitario, aparte del papel que desempeña

en la reparación del sistema nervioso central. Así, el alelo Є4 ha sido involucrado en la

desmielinización a través del aumento de la activación microglial, mediante daño por

radicales libres en la vía del óxido nítrico, supresión de la activación de linfocitos o

inhibición de la secreción glial de TNF-alfa. Otro es el caso del alelo Є2, descrito como

protector y poco frecuente en la EA y cuya actividad específica antioxidante puede ser

vinculada al alto número de cisteínas que contiene: el alelo Є2 contiene dos cisteínas; el

alelo Є3, una sola cisteína; y el alelo Є4, factor de riesgo de la EA, ninguna [27]. Una

posibilidad que implica a apoE en las anomalías mitocondriales sería que las proteínas

de apoE que tuviesen cisteínas transportasen equivalentes reductores desde

mitocondrias dañadas a otros compartimentos celulares, permitiendo a aquellas

mantener su función metabólica. ApoE Є4 no participaría en este transporte al no

contener ninguna cisteína y por lo tanto no podría prevenir la alteración del metabolismo.

Polimorfismo apoE y condiciones ambientales

La población objeto del presente estudio está constituida, mayoritariamente, por

ancianos naturales de las comarcas agrícolas en torno a la ciudad de Valladolid y con

residencia en pequeñas poblaciones del ámbito rural. Su actividad ha estado enmarcada

en el sector primario productivo y su alimentación ha venido siendo la dieta

mediterránea. Resulta, pues, un grupo bastante homogéneo y próximo en cuanto

factores ambientales al estudiado en 1998 sobre población salmantina [22]. Los

resultados de frecuencia del alelo Є3 para ambos grupos se encuentran dentro de los

esperados para las poblaciones de la cuenca mediterránea aunque algo más elevados

en población vallisoletana. Con relación al alelo Є4 (el alelo ancestral precursor de los

alelos Є2 y Є3, significativamente presente en poblaciones con una economía de

subsistencia o una alimentación escasa y relacionado en el Mundo con la latitud [28, 29])

se han observado frecuencias más bajas que en Cantabria y más altas que en Madrid.

Un análisis cuidadoso de las diferencias de polimorfismo apoE entre ambos colectivos

castellano-leoneses ha llevado a identificar en el colectivo vallisoletano la influencia de

11 miembros de una familia de nonagenarios y centenarios portadores del genotipo

E2/E3 vía paterna [30]. Esta familia, los Villarragut o Vilaragut, se encuentra asentada

desde el s. XVII en Tierra de Campos pero posee antepasados residentes en el

Mediterráneo español (ss. XIII a XVII) y con origen en Hungría (llegaron en la comitiva

nupcial de la esposa de Jaime eI Conquistador) [30]. Curiosamente, en la revisión

realizada en 2006 por Calvert et al [31] sobre demencia en centenarios de 14 países, el

grupo de centenarios húngaros estudiado en 1989 por Beregei et al [32] fue el que

proporcionó la más baja frecuencia de varones afectados: solo el 26%.

Conclusión

Los resultados del estudio realizado permite advertir los efectos favorables que conlleva

ser portador del genotipo E3/2 sobre el riesgo cardiovascular (menor índice de riesgo

que otros genotipos) y la longevidad (este genotipo está presente en el 30% de los

pacientes centenarios de nuestro medio geográfico y en el 23% de los nonagenarios); y

los efectos desfavorables de los genotipos E4/4 y E4/3, de mayor incidencia en el

Alzheimer.

De especial interés es el hallazgo de ausencia de casos de portadores del alelo Є4 en

nonagenarios y centenarios, que justificaría en parte el declive de la prevalencia de la

demencia en los muy mayores frente a los ancianos jóvenes, acorde con las

conclusiones alcanzadas en algunos estudios [33-36].

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Tabla 1. Polimorfismos de apoE en individuos de tercera edad procedentes de

Castilla y León: distribución de frecuencias de los alelos según patologías

Є2 Є3 Є4

Este estudio (N = 197) - Valladolid Controles (N = 45) 0,05 0,87 0,08

Pacientes con Alzheimer (N = 46) 0,05 0,54 0,41 Deterioro cognitivo (N = 106) 0,08 0,74 0,18

J. Cacho et al, 1997 (N = 50) – Salamanca [22]

Controles (N = 17) 0,056 0,82 0,12 Pacientes con Alzheimer (N = 33) 0,015 0,68 0,30

J. V. Sorlí et al., 2002 - Población general Mediterráneo español [21]

J. Palacios-Espichan et al., 2010.

Población general española [23]

0,052

0,066

0,88

0,83

0,06

0,10

Tabla 2. Polimorfismos de apoE en individuos de tercera edad procedentes de

Castilla y León: distribución de número de casos y frecuencias de genotipos

según patologías

E2/2 E3/3 E4/4 E3/2 E4/3 E4/2

Este estudio (N = 197) - Valladolid

Controles (N = 45) 2 0,04

39 0,87

3 0,07

1 0,02

Pacientes con Alzheimer (N = 46) 13 0,28

7 0,15

2 0,04

22 0,48

2 0,04

Deterioro cognitivo (N = 106) 2 0,02

59 0,56

2 0,02

11 0,10

29 0,27

3 0,03

J Cacho et al, 1997 (N = 33) – Salamanca [22]

Pacientes con Alzheimer (N = 33) 13 0,39

1 0,03

1 0,03

18 0,54

J. Palacios-Espichan et al, 2010.

Población general española [23] 0,70 0,11 0,17

Tabla 3. Polimorfismos de apoE en individuos de tercera edad procedentes de

Castilla y León: genotipos e índices de Castelli (IR) en enfermos con Alzheimer y

en población control

Pacientes EA Genotipo Incidencia Edad TG CHOL-T C-HDL C-LDL IR

E3/3 0,28 82,5 134 211 49,5 135 4,6 E4/4 0,15 83 128 200 50,0 133 4,5 E3/2 0,04 85 118 191 44,0 123 4,3 E4/3 0,48 82 86 243 55,0 170 4,4

Población control

85

106

210

51,0

142

4,1

Tabla 4. Polimorfismos de apoE en individuos de tercera edad procedentes de

Castilla y León: distribución de número de casos y frecuencias de genotipos por

décadas de edad

E2/2 E3/3 E4/4 E3/2 E4/3 E4/2

Este estudio, Valladolid

Centenarios (N = 13) 90,70

40,30

Nonagenarios (N = 39) 300,76

90,23

Octogenarios (N = 87) 50 0,57

8 0,09

29 0,34

Septuagenarios (N = 58) 4 0,07

32 0,55

4 0,07

12 0,21

60,10

Global (N = 197) 4 0,02

1210,61

120,06

13 0,07

41 0,21

6 0,03

Tabla 5. Polimorfismos de apoE en individuos de tercera edad procedentes de

Castilla y León: distribución de frecuencias de los alelos por décadas de edad

Є2 Є3 Є4

Este estudio, Valladolid Centenarios (N = 13) 0,15 0,85 0,00

Nonagenarios (N = 39) 0,13 0,87 0,00

Octogenarios (N = 87) 0,00 0,74 0,26 Septuagenarios (N = 58) 0,10 0,66 0,23

Global (N = 197) 0,07 0,75 0,18

Figura 1 Fenotipos homozigóticos de apoE y sus residuos aminoácido

(Adaptado de Mahley et al 7)