DIURETICOS1. Concepto y objetivo:

Son fármacos que estimulan la excreción renal de agua y electrólitos, como consecuencia de su acción perturbadora sobre el transporte iónico a lo largo de la nefrona.Esta interferencia puede llevarse a cabo en uno o varios sitios del recorrido tubular, pero la acción en un sitio más proximal puede ser compensada a nivel más distal o desencadenar mecanismos compensadores que contrarresten la acción inicial.Su objetivo fundamental es conseguir un balance negativo de agua, pero los diuréticos no actúan directamente sobre el agua, sino a través del sodio (diuréticos natriuréticos) o de la osmolaridad (diuréticos osmóticos).De acuerdo con ello, la finalidad principal de los diuréticos se dirige al tratamiento de los edemas. Sin embargo, directa o indirectamente pueden modificar otros iones y alterar otras funciones, de ahí que se utilicen también en otras enfermedades, como la hipertensión arterial, las hipercalcemias, la diabetes insípida, el glaucoma, las intoxicaciones, etc.Cada segmento de la nefrona posee en su epitelio mecanismos especializados en el transporte de determinados iones; por lo tanto, la acción del diurético en un segmento determinado provocará un patrón característico de eliminación de agua y electrólitos. Y, viceversa, a partir de un patrón de eliminación iónica se puede deducir, al menos de manera aproximada, el segmento donde el diuré- tico actúa. Por consiguiente, la comprensión de la acción fisiológica de los diuréticos exige el conocimiento de las funciones específicas de cada segmento tubular. Aunque el análisis último de los mecanismos de acción de los diuréticos exige técnicas complejas de manipulación in vitro, se consigue suficiente aproximación in vivo mediante el análisis combinado de los mecanismos de dilución y concentración de agua, y del patrón iónico preferentemente eliminado. Ello ha permitido conjuntar la clasificación fisiológica de los diuréticos, basada en el sitio de acción, con la clasificación terapéutica o práctica, basada en la eficacia.

2. Mecanismo Tubular de Transporte:2.1. Túbulo Proximal

Unos dos tercios del líquido filtrado en el glomérulo se reabsorben en el túbulo proximal de forma isosmótica; esto se debe a la gran capacidad de reabsorción de cloruro sódico y bicarbonato sódico y a la gran permeabilidad de este epitelio para el agua. Al mismo tiempo existe abundante reabsorción de glucosa, aminoácidos y otros solutos orgánicos (fig. 47-1). La riqueza de transporte a este nivel exige la existencia de múltiples bombas iónicas y canales de difusión pasiva y facilitada, a través de las células y a través de las laxas uniones intercelulares.

Figura: Movimiento de iones, urea y agua en el riñón durante la producción de orina concentrada al máximo (1.200 mOsm/kg de H2O). Los números dentro de las elipses representan osmolalidad en mOsm/kg de H2O. Los números de los recuadros son las cantidades relativas de agua presente en cada segmento. Las flechas continuas indican transporte activo y las flechas de puntos, movimiento pasivo. (De Rhoades y Tanner, 1997; con autorización.)

Figura: Transportes de electrólitos y agua en las células de los diversos segmentos del túbulo renal. A) Células del túbulo proximal. B) Células del segmento grueso de la rama ascendente

del asa de Henle. Acción de la ATPasaNa+ /K+ en la membrana basolateral y del cotransportador Na+-K+-2Cl– en la membrana luminal. La difusión de K+ hacia la luz y la del Cl– hacia el intersticio generan voltaje positivo en la luz que impulsa la reabsorción de Na+ por una vía paracelular. C) Células del túbulo contorneado distal. El cotransportador Na+-Cl– es distinto del Na+-K+ -2Cl– del asa de Henle. La membrana luminal posee también un cotransportador Cl–-K+. D) Células del tubo colector cortical, primaria (superior) e intercalar (inferior). Véase explicación en el texto. La fosforilación por PKA provoca la instalación de acuoporinas en la membrana luminal que permiten el paso de agua desde la luz tubular. Círculo con ATP: ATPasa-Na+ /K+ ; círculo vacío: mecanismos realizados mediante transportadores; flechas: difusión a través de canales o poros; AC: anhidrasa carbónica; ADH: hormona antidiurética; PKA: proteín-cinasa dependiente de AMPc.

2.2. Asa de Henle: Las modificaciones en la osmolaridad del líquido que recorre el asa de Henle están condicionadas por: a) La disposición estructural del asa en forma de horquilla, así como de los vasa recta que la acompañan y b) la diferente capacidad de transporte de ambas ramas: mientras la descendente es permeable al agua y carece de sistemas de transporte activo, la ascendente es impermeable al agua y reabsorbe cloro y sodio por transporte activo (25 % del sodio filtrado). Como consecuencia, el asa actúa como un sistema multiplicador contracorriente y los vasa recta que la acompañan se comportan como un sistema de intercambio contracorriente. Ello determina la producción de un ambiente hipertónico homogéneamente creciente en el espacio intersticial, a medida que se avanza desde la corteza hacia la médula renal. La hipertonía de la porción más interna de la médula está asegurada por el movimiento de urea desde el tubo colector hacia las dos ramas del asa.

2.3. Túbulo contorneado distal y tubo colector: Modelos del cotransportador renal Na+ -Cl– sensible a tiazidas (A) y del cotransportador renal Na+ -K+ -Cl– sensible a bumetanida (B). Obsérvense los 12 segmentos transmembrana de esta familia de proteínas y los sitios de fosforilación por PKA (---) o PKC (---).

En el túbulo contorneado distal y tubo colector, la reabsorción de sodio alcanza el 5-10 % del sodio filtrado. Las células epiteliales del túbulo distal poseen en su membrana luminal un cotransportador Na+-Cl– que, al igual que su homólogo de la rama gruesa ascendente (el Na+-K+-2Cl–), utiliza la energía originada por la bomba de Na+ de la membrana basolateral, que es la que crea el gradiente electroquímico para el Na+. De este modo entra el Cl–

en la célula contra gradiente y sale después hacia el intersticio. Este cotransportador también ha sido clonado y muestra abundante homología estructural con el cotransportador Na+-K+-2Cl–, si bien, como se verá más adelante, ambos son inhibidos por fármacos distintos.

3. Localización del sitio de acción de los di8ureticos:3.1. En los segmentos diluyentes medular y cortical:

La inhibición del transporte de Na+ en la médula reducirá la hipertonía del espacio intersticial; en consecuencia, en situación de hidropenia (es decir, en presencia de ADH) no habrá reabsorción de agua en el tubo colector y, por lo tanto, disminuirá su capacidad de concentrar orina: disminuirá la Tc H2O. Además, en estado de diuresis acuosa (ausencia de ADH), como aumenta la cantidad de Na+ que llega al tubo colector, aumentará la osmolaridad y, por lo tanto, será menor la dilución de la orina: disminuirá la CH2O. En la práctica, los diuréticos que actúan en estos segmentos donde la reabsorción de Na+ alcanza el 25 % consiguen diuresis más copiosas, superando la fracción de extracción de Na+ el 15 %, es decir, eliminan más del 15 % del Na+

filtrado. A estos diuréticos se los suele denominar: diuréticos del asa.

3.2. En los segmentos diluyente cortical y primer segmento del tubulo distal:

La acción inhibidora de la reabsorción de Na+ en estos segmentos no repercute sobre la hipertonía de la masa renal medular. Por consiguiente, no influye sobre los mecanismos de concentración de orina en presencia de ADH, de ahí que no modifique la producción negativa de agua libre o Tc H2O. En cambio, la inhibición de la reabsorción de Na+ eleva la osmolaridad de la orina que llega al tubo colector y, por lo tanto, reduce la CH2O medida en ausencia de ADH. Los diuréticos que actúan en este sitio producen diuresis moderadas, confracciones de extracción de Na+ entre el 5 y el 10 %.

3.3. Segmento final tubulo contorneado distal-tubo colector:

La repercusión de la inhibición de reabsorción de Na+ en este segmento sobre la producción de agua libre es escasa humana casa; de hecho, las diuresis obtenidas son de escasa cuantía, siendo las fracciones de extracción de sodio inferiores al 5%. Destaca, en cambio, su capacidad de modificar el intercambio Na+

/K+ y por lo tanto se aprecia una inhibición en la eliminación urinaria de K+.

3.4. En el tubulo contorneado proximal: Teóricamente los inhibidores de la reabsorción de Na+ en este segmento elevarán la cantidad total de Na+ y agua que llega a los segmentos diluyentes del asa de Henle. Como estos segmentos tienen capacidad para reabsorber buena parte del Na+ que les llega, al recibir más cantidad, aumentará más la hipertonía provocada en el espacio intersticial. Por consiguiente, en presencia de ADH se incrementará la capacidad reabsortiva de agua en el tubo colector y aumentará la Tc H2O. Al mismo tiempo que llega más Na+, llega también más agua a la porción cortical y al tubo colector. Por lo tanto, en ausencia de ADH aumentará la CH2O. Sin embargo, como se ha indicado anteriormente, los diuréticos que actúan en este segmento ven contrarrestada su acción por mecanismos compensadores, de ahí que la diuresis que ocasionan sea escasa, con extracciones de Na+ inferiores al 5%.

4. Clasificación de los diuréticos:La clasificación que predomina actualmente es la que combina, en lo posible, la eficacia diurética, con el sitio de acción y con la estructura química.a) Diuréticos de máxima eficacia. Actúan en los segmentos diluyentes; la fracción de eliminación de Na+ es superior al 15 %. Los más importantes son los sulfamoilbenzoatos furosemida, bumetanida y piretanida, el derivado de la sulfonilurea torasemida (torsemida), el derivado del ácido fenoxiacético ácido etacrínico y la tiazolidona etozolina.

b) Diuréticos de eficacia mediana. Actúan en la porción final del segmento diluyente cortical y en el primer segmento del túbulo distal; la fracción de eliminación de Na+ es del 5-10 %. Pertenecen a este grupo las benzotiadiazinas (tiazidas e hidrotiazidas): hidroclorotiazida, altizida, bendroflumetiazida y mebutizida; sus derivados son clopamida, clortalidona, indapamida, xipamida y quinetazona.c) Diuréticos de eficacia ligera. La fracción de eliminación de Na+ es inferior al 5 %. Su sitio de acción es variable:

a) Ahorradores de K+: Actuán en el último segmento del túbulo distal por inhibición de la aldosterona: espironolactona y canrenoato de potasio, o con independencia de la aldosterona: amilorida y triamtereno.b) Inhibidores de la anhidrasa carbónica: acetazolamida y diclorfenamida.c) Agentes osmóticos: actúan en el túbulo proximal: manitol e isosorbida.

DIURETICOS SEGMENTOS DILUYENTES1. Características químicas Como se acaba de exponer, son ya varias las familias químicas con capacidad de actuar en el segmento diluyente del asa de Henle. Entre todas ellas, las mejor estudiadas y más utilizadas son los sulfamoilbenzoatos, cuyo representante más característico es la furosemida, y los derivados fenoxiacéticos, especialmente el ácido etacrí- nico (fig. 47-4). La furosemida, la bumetanida y la piretanida tienen el grupo sulfamoilo en posición 5 y el COOH en posición 1. El ácido etacrínico es un derivado del ácido fenoxiacé- tico, radical ya presente en el mercurial mersalil; se obtuvo en un intento de conseguir productos no mercuriales que, manteniendo la eficacia de éstos al inhibir enzimas renales con grupos -SH, no tuvieran tanta toxicidad, pero no es esta posibilidad de unirse a grupos -SH lo que confiere actividad diurética al ácido etacrínico y sus congéneres. Los mercuriales fueron diuréticos de marcada eficacia, pero bastante tóxicos, cuyo uso fue retirado finalmente.2. Sitio y mecanismo de acción Son diuréticos que producen una diuresis copiosa y, en general, de corta duración. Su sitio crítico de acción es el segmento diluyente medular y cortical, y concretamente el epitelio de la porción o segmento grueso de la rama ascendente del asa de Henle, razón por la cual frecuentemente son denominados diuréticos del asa. Al inhibir la reabsorción de sal, reducen la CH2O en ausencia de ADH y la Tc H2O en presencia de ADH. Actúan desde la luz tubular sobre la membrana tubular, para lo cual tienen que ser segregados previamente en el túbulo proximal, bien por el sistema de transporte activo para ácidos orgánicos, bien por difusión pasiva si poseen elevada lipofilia (caso de la bumetanida y la muzolimina). La furosemida, la bumetanida y, con menor certeza, el ácido etacrínico inhiben también el transporte de Na+ en el túbulo contorneado proximal, pero las consecuencias de esta acción sobre el efecto diurético final son dudosas, porque el enlentecimiento del avance de la columna líquida y la mayor superficie del túbulo proximal permiten una mayor capacidad intrínseca de reabsorción

por parte del epitelio tubular. La furosemida y demás diuréticos del asa se fijan a la proteína cotransportadora Na+ -K+ -2Cl– situada en la membrana luminal del segmento grueso de la rama ascendente del asa de Henle (fig. 47-2 B) y la inhiben; en consecuencia impiden este importante transporte de iones. Es posible que los fármacos se asocien al sitio en que se fija el Cl– dentro del cotransportador. Ciertamente, no afectan en modo alguno la bomba de Na+ (ATPasaNa+ /K+ ) de la membrana basolateral. Los diuréticos del asa inhiben también la reabsorción de Ca2+ y Mg2+ en la rama gruesa ascendente, con lo que incrementan su eliminación; esto se debe a que suprimen la diferencia de potencial transepitelial que normalmente existe entre la luz del túbulo y el espacio intersticial, la cual provoca la reabsorción de estos iones.