Dr. Raúl Cano-Castellanos Dra. María A. Vélez-Ruelas...

© 2006 por la Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, A.C.ISBN 968-5480-68-0

Hematología: Actualización 2006 , es el libro que recopila la versión escrita del ProgramaEducativo del XLVII Congreso Anual de esta agrupación.Cualquiera parte de esta obra podrá reproducirse, otorgando los créditos correspondientes yrefiriéndola de acuerdo a los lineamientos del Comité Internacional de Revistas Médicas.

La Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, A.C., no asume ninguna responsa-bilidad por errores u omisiones potencialmente presentes en la información de los diferentescapítulos, ya que esta responsabilidad recae en los autores de los mismos.

Para cualquier asunto relacionado con esta obra, dirigirse a:Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, A.C.San Francisco 1626-406 Colonia del Valle 03100México, D.F., México.Tel. (55) 55241112, Fax: (55) 55341856Correo electrónico: [email protected]

Mesa Directiva 2005-2007

Dr. Julio Selva-PallaresPresidente

Dr. Raúl Cano-CastellanosVicepresidente

Dra. María A. Vélez-RuelasSecretaria

Dr. Antonio Luis-LópezTesorero

Dr. David Gómez-AlmaguerVocal de Actividades Científicas

Dr. Oscar Hernández-ZamudioVocal de Membresía

HEMATOLOGÍA: ACTUALIZACIÓN 2006

Programa Educativo del XLVII Congreso Anual de laAgrupación Mexicana para el

Estudio de la Hematología, A.C.Boca del Río, Veracruz, México.

3-7 de Mayo de 2006

Editor:Dr. Renán A. Góngora-Biachi

Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, A.C.Centro de Investigaciones Regionales “Dr. Hideyo Noguchi”

Universidad Autónoma de YucatánMérida, Yucatán, México.

COLABOLADORES.

Dr. Álvaro Aguayo-GonzálezInvestigador TitularDepartamento de Hematología y OncologíaInstituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”México, D.F., México.

QFB José Luis Alcaraz-LópezJefe de Sección del Área de InmunohematologíaBCS CMN Siglo XXI IMSS.México, D.F., México

Dr. Javier Altamirano-Ley.Jefe de la Unidad PET-CT.Hospital Ángeles. Lomas.Huixquilucan, Estado de México, Mé[email protected]

Dra. María de la Soledad Córdova-CaballeroEx Presidenta de la AMEH, A.C. Académico Titular de la Academia Nacional de Medicina,México. D.F., Mé[email protected]

Dr. José E. De Diego Flores-Chapa,Centro Médico Nacional “20 de Noviembre”, ISSSTEMéxico, D.F. México.

Dr. José Clemente Díaz-MaqueoAgrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, A.C.México, D.F., México.

Dr. Jaime García-ChávezClínica de Hemostasia y Trombosis,Centro Médico Nacional La Raza, IMSSMéxico, D.F., México

Dra. Miriam A. García-Ruiz EsparzaDepartamento de HematologíaHospital de Especialidades,Centro Médico La Raza. IMSSMéxico, D.F., México.

i

Dr. David Gómez-AlmaguerFacultad de Medicina y Hospital Universitario UANL,Monterrey Nuevo, León, Mé[email protected]

Dr. Renán A. Góngora-BiachiEx Presidente de la Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, A.C.Centro de Investigaciones Regionales “Dr. Hideyo Noguchi”Universidad Autónoma de YucatánMérida, Yucatán, México.

Dr. Oscar González-LlanoHospital UniversitarioMonterrey Nuevo León, México

Dr. Mario Gutiérrez-RomeroEx Presidente de la Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, A.C.Departamento de Hematología. Hospital General de México,México, D.F., Mé[email protected]

Dr. Juan R. Labardini-MéndezEx Presidente de la Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, A.C.Departamento de HematologíaInstituto Nacional de CancerologíaMéxico, D.F., México.

Dr. Eucario León-RodríguezDepartamento de Hematología y OncologíaInstituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador ZubiránMéxico, D.F., México.

Dr. Rubén Daniel Lobato-TolamaServicio de HematologíaHospital de Especialidades, UMAEPuebla, Puebla, México.

Dra. Carmen Lome-MaldonadoInstituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador ZubiránMéxico, D.F., México.

ii

Dr. Manuel Antonio López-HernándezCMN “20 DE Noviembre” ISSSTEMéxico, D.F., México.

Dr. Xavier López-KarpovitchJefe, Departamento de Hematología y Oncología.Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán.México, D.F., México.

Dra. Norma López-SantiagoInstituto Nacional de PediatríaMéxico, D.F., México.

Dr. Norman MaldonadoDepartamento de Hematología.Guaynabo, Puerto Rico.

Dr. Abraham Majluf-CruzServicio de HematologíaHospital Regional No. 1 Gabriel Mancera. IMSSMéxico, D.F., México.

Dr. Rafael Antonio Marín y LópezEx Presidente de la Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, A.C.Dirección General del Centro Nacional de la Transfusión SanguíneaMéxico D.F., Mé[email protected], www.salud.gob.mx/unidades/cnts,

EBC Julio César Martínez-Álvarez.Banco Central de Sangre,Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSSMéxico, D.F. México.

Dra. Malva Mejia-ArreguiCoordinador de Educación e Investigación en SaludBCS CMN Siglo XXI IMSS.México, D.F., México.

Dra. Angélica C. Monsiváis-OrozcoInstituto Nacional de PediatríaMéxico, D.F., México.

iii

Dr. Carlos Ortiz-HidalgoDepartamento de PatologíaHospital ABCMéxico, D.F., México.

Dra. Julia PalmaUniversidad de ChileSantiago, Chile

Dr. Rogelio Paredes-AguileraEx Presidente de la Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, A.C.Servicio de HematologíaInstituto Nacional de PediatríaMéxico, D.F., México.

Dra. Teresa Pompa-GarzaHosp. de Especialidades No. 25, IMSSMonterrey, Nuevo León, México.

Dra. Sandra Quintana-GonzálezBanco Central de SangreCentro Médico Nacional Siglo XXI. IMSSMéxico, D.F., México.

Dr. Guillermo J. Ruiz-ArgüellesEx Presidente de la Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, A.C.Centro de Hematología y Medicina Interna de Puebla,Laboratorios Clínicos de PueblaPuebla, Puebla, México.

Dr. Sergio Arturo Sánchez-GuerreroDepartamento de Hematología y OncologíaInstituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador ZubiránMéxico, D.F., México.

Dr. Miguel A. SanzHospital Universitario La Fe,Valencia, España.

Dr. Jorge Vela-OjedaJefe de Departamento de HematologíaHospital de Especialidades,Centro Médico La Raza. IMSSMéxico, D.F., México.

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v

Mensaje del Presidente47º Congreso Anual.

Todos sabemos que el programa educativo es el principal motivo de nuestro congreso anual y el libro

educacional -este año "Hematología. Actualización 2006"- ha venido a ser una parte integral del mismo.

Éste es y ha sido también una herramienta en la práctica de la Hematología y en la enseñanza de la misma.

Desde hace ya varios años se ha sostenido el esfuerzo para mantener una alta calidad en las

presentaciones que integran el programa educativo y la versión escrita sirve también como referencia de los

temas que se presentan en él.

Por tal motivo, el libro "Hematología. Actualización 2006" continúa el esfuerzo de la Agrupación

Mexicana para el Estudio de la Hematología , A.C., manteniendo la publicación como edición propia, teniendo

siempre la visión de que este libro educativo llene sus expectativas y muestre los adelantos en cada uno de los

campos en los que se ve involucrado día a día la práctica hematológica. Es la versión escrita del programa

educativo de nuestro 47º Congreso Anual realizado en la ciudad de Boca del Río-Veracruz del 3 al 7 de mayo

del año 2006.

Quiero expresar mi gratitud al editor, participantes, revisores y staff de la AMEH, quienes han hecho

importantes contribuciones para la creación de este volumen, con su altruismo, tiempo y esfuerzo. Deseo de

que cada año nuestro libro del programa educativo sea mejor, ya que la educación es el valor central de

nuestra sociedad y este volumen es uno de nuestros más visibles vehículos para alcanzar este objetivo.

Mayo de 2006.

Dr. Julio Edgar Selva Pallares

Presidente

Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, A.C.

ÍndiceCapítulo 1LA ENSEÑANZA DE LA HEMATOLOGÍA EN MÉXICO. 1

Capítulo 2CONTROVERSIAS EN HEMATOLOGÍA PEDIÁTRICA. 3INFECCIONES VIRALES Y MANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS. 3INMUNOSUPRESIÓN EN ANEMIA APLÁSICA. 5

Capítulo 3HEMOPATÍAS MALIGNAS EN PEDIATRÍA. 9TÓPICOS ACTUALES Y TENDENCIAS FUTURAS EN EL TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDALINFOBLÁSTICA EN NIÑOS. 10BASES MOLECULARES PARA EL TRATAMIENTO DE LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA EN NIÑOS. 12TRATAMIENTO DE LA LAM M-3 EN NIÑOS. 14

Capítulo 4LA SEGURIDAD TRANSFUSIONAL. 20ANÁLISIS DE LOS ENTORNOS. 20SEGURIDAD SANGUINEA EN MÉXICO. 21

Capítulo 5SÍNDROMES DE FALLA MEDULAR. 24SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS (SMD). 24NOVEDADES TERAPÉUTICAS EN LOS SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS. 26HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA: HEMÓLISIS INTRAVASCULAR CRÓNICA Y DEFICIENCIADE OXIDO NÍTRICO. UN NUEVO MECANISMO FISIOPATOGÉNICO. 28

Capítulo 6TÓPICOS EN HEMOSTASIA. 35ALARGAMIENTO DE LOS TIEMPOS DE COAGULACIÓN. 35EVALUACIÓN DEL PACIENTE CON INSUFICIENCIA HEPÁTICA. 41TRATAMIENTO DE LA HEMORRAGIA EN EL PACIENTE CON CÁNCER. 43ESTADOS DE TROMBOFILIA PRIMARIA EN MÉXICO. 46

Capítulo 7TERAPÉUTICA CON ANTICUERPOS MONOCLONALES EN HEMATOLOGÍA. 55ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS EN HEMATOLOGÍA. 55ALEMTUZUMAB. 56RITUXIMAB: ANTI-CD 20. 58

Capítulo 8LEUCEMIAS AGUDAS EN EL ADULTO. 61CRITERIOS ACTUALES DE DIAGNÓSTICO Y PRONÓSTICO EN LEUCEMIA AGUDA DEL ADULTO. 61LEUCEMIA AGUDA MIELOBLÁSTICA. TRATAMIENTO. 63PREVALENCIA DE LA LEUCEMIA PROMIELOCÍTICA AGUDA (LPA) EN LATINOAMÉRICA. 66MARCADORES MOLECULARES DE LA LEUCEMIA AGUDA PROMIELOCÍTICA EN LATINOAMÉRICA. 66

vi

PROTOCOLO AUSPICIADO POR LA AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY PARA EL TRATAMIENTODE LA LEUCEMIA PROMIELOCÍTICA AGUDA EN PAÍSES EN DESARROLLO. 67

Capítulo 9DIAGNÓSTICO PATOLÓGICO Y POR IMAGEN EN HEMATOLOGÍA. 73LINFOMAS NO HODGKIN ACTUALIDADES Y RELEVANCIA CLÍNICA DEL DIAGNÓSTICOHEMATOPATOLÓGICO. 73LA BIOPSIA DE MÉDULA ÓSEA. INFORME HISTOPATOLÓGICO BÁSICO. 79FUNDAMENTOS DE LA TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES Y TOMOGRAFÍA MULTICORTEEN HEMATO-ONCOLOGÍA. 82

Capítulo 10MIELOMA MÚLTIPLE. 87HISTORIA DEL MIELOMA MÚLTIPLE. 87LA RESPUESTA INMUNE EN PACIENTES CON MIELOMA MÚLTIPLE. 89

Capítulo 11EL BANCO DE SANGRE EN EL ESTUDIO DEL TRASPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORASHEMATOPOYÉTICAS. 93ESTUDIOS INMUNOHEMATOLÓGICOS EN TRASPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORASHEMATOPOYÉTICAS. 93ESTUDIOS DE HLA EN EL PACIENTE DE TRASPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORASHEMATOPOYÉTICAS. 95

Capítulo 12TRASPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS. 99AUTOTRASPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS EN CARDIOPATÍAISQUÉMICA. 99MÉDULA ÓSEA ESTIMULADA CON FACTOR ESTIMULADOR DE GRANULOCITOS COMO FUENTE DECÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS EN TRASPLANTE ALOGÉNICO. 101TRASPLANTE DE PRECURSORES HEMATOPOYÉTICOS EN NIÑOS CON SÍNDROMES HISTIOCÍTICOS. 103TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA PEDIÁTRICO EN EL SISTEMA PÚBLICO DE SALUD ENCHILE: OCTUBRE 1999-DICIEMBRE 2005. 104

vii

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Capítulo 1

Hematología: Actualización 2006

LA ENSEÑANZA DE LAHEMATOLOGÍA EN MÉXICO.

María de la Soledad Córdova-Caballero.

De común acuerdo fueron formuladas lascondiciones indispensables para el desarrollo delcurso de especialidad de hematología: 1. Comorequisito de admisión, ser médico titulado conmínimo dos años de medicina interna o pediatría;2. La duración del curso, dos años tiempocompleto y 3. El contenido, actividades clínicas60% y actividades académicas 40%.

Así mismo, fueron planteadas y aceptadaslas características obligadas del hematólogolatinoamericano: Ser capaz de dar atención integral a lospacientes con padecimientos hematológicos Saber indicar, interpretar y realizar las pruebasy procedimientos de hematología Aptitud para organizar, dirigir y administrarbancos de sangre Conocer la metodología de investigación enrelación a la especialidad

Estar preparado para participar en ladocencia de la hematología

Al término del trabajo cooperativo, el Grupode Docencia se comprometió dar seguimiento alos acuerdos sobre el programa aprobado parala enseñanza de la hematología, revisarlo,actualizarlo y, si fuese necesario, modificarlo. Coneste propósito se efectuaron tres reuniones detrabajo en México,1976, 1980 y 1984, cada unade ellas con objetivos específicos y agendas detrabajo, los profesores asistentes participaronactivamente y de las conclusiones logradas sederivaron las recomendaciones para optimizar elprograma de enseñanza de hematologíalatinoamericano.

En la última reunión, el Grupo de Docencia

El Curso de Especialidad de Hematología seinicia en 1952, seguidamente de los cursos deGastroenterología y Endocrinología, conreconocimiento de la Universidad NacionalAutónoma de México, en el Hospital de Nutrición.

El programa de enseñanza de la hematologíade posgrado, desde un principio mostró ser unmodelo académico sólido para la formación dehematólogos con aptitudes clínicas y dominio detécnicas y procedimientos; capaces de serfactores multiplicadores de servicios dehematología y maestros de nuevas generaciones.Es así como, a través de los primeros egresadosse instalan servicios de hematología en diferentesinstituciones de salud y mediante las residenciasmédicas se insertan en el sistema de educaciónde posgrado universitario, formando hematólogoscon un mismo programa en las diferentes sedes.

Como parte del Programa de Intercambio deHematólogos Latinoamericanos, organizadopor el Maestro Luis Sánchez Medal, se realizóla I Jornada Latinoamericana de TrabajosCooperat ivos de Hematología en Cuba,durante 1973; con el propósito de integrargrupos de trabajo, entre ellos el de docencia.

El Grupo de Docencia se formó con losprofesores de aquellos países que en 1973,actuaban en la enseñanza de hematología deposgrado: Argentina, Brasil, Costa Rica, Cuba,México, Panamá y Venezuela. Después deevaluar los programas de enseñanza fueseleccionado el de México por su contenido yexperiencia docente. Y, se acordó el objetivo deltrabajo cooperativo: “Unificar la enseñanza de laespecialidad de hematología en Latinoamérica “

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después de evaluar los avances alcanzadosmanifestó la aspiración de formar hematólogoscapaces de:

Enfrentar nuevos retos de servicio Propiciar cambios con la articulación deconocimientos y destrezas

Ser investigador y docenteEn el lapso de 1985 al 2006, se ha reformado

el programa de enseñanza de hematología deMéxico acorde al avance de la ciencia y latecnología, de lo cual es responsable el Comitéde hematología. La Dirección de Estudios dePosgrado de la Universidad Nacional Autónomade México, instauró Comités integrados porprofesores a cargo de las di ferentesespecialidades médicas, entre ellos el Comité dehematología, con la intención de comprometerlosdel cumplimiento de los programas de enseñanzay su actualización. El Curso de HematologíaPediátrica logró el aval universitario en las cincosedes adonde se imparte. Disponibles dosdiplomados, con un año de duración cada uno,sobre trasplante de médula ósea y medicinatransfusional. El programa de hematologíavigente, amplió su duración a tres años, refieretemas obligados como la citogenética, losestudios de la trombofilia y de inmunofenotipo,entre otros, que requieren del tiempo suficientepara su comprensión e interpretación. Convendríaincluir lo referente a control de calidad,acreditación y certificación.

Diversos países, entre ellos Cuba, iniciaronla Educación por Competencias, aprendizajebasado en resultados, con la finalidad la formarrecursos humanos para las exigencias del futuro,un sistema que puede aplicarse a la especialidadde hematología de México. En este momento,debemos los hematólogos del presente serejemplo de las nuevas generaciones ycomprometernos a garantizar mejorescondiciones de atención y asistencia, fomentarla investigación; incrementar las publicaciones;divulgar la especialidad y promover la formaciónde grupos de trabajo cooperativo multicéntricos.

BIBLIOGRAFÍA.

1.- Arends T. y col. Las primeras JornadasLatinoamericanas de Trabajos Cooperativos enHematología. Sangre 19: 111,1974.

2.- Ruíz Reyes G. Apuntes para la historia de laHematología en Iberoamérica: México. EnciclopediaIberoamericana de Hematología. Ed. Universidad deSalamanca. Vol. V:730,1992.

3.- Viniegra Velásquez L. Aprender-Enseñar. Losintereses académicos de la educación médica.Academia Nacional de Medicina. Vox MédicaNúm.5:2,2000. Núm. 2:2,2001 y Núm.3:3,2.

3


C O N T R O V E R S I A S E NH E M A T O L O G Í APEDIÁTRICA.

El papel que juega la inmunosupresión en elmanejo de la anemia aplásica es importante, sinembargo su administración en la niñez escontrovertido (7).

INFECCIONES VIRALES Y MANIFESTA-CIONES HEMATOLÓGICAS.

T. Pompa-Garza.

Hay dos tipos de virus que pueden afectar alos linfocitos:los virus linfotrópicos de las célulasT humanas conocidos como VIH y dos miembrosdel grupo herpesvirus: el virus de Epstein-Barr yel citomegalovirus.

Los virus VIH son virus RNA que infectan alos linfocitos T4 maduros y una vez dentro deestos usan una enzima llamada transcriptasainversa para copiar la información genética delDNA que se integra después al DNA de la célula.El segundo grupo de virus, el virus de Epstein-Barr(EB) y el citomegalovirus son virus DNA.

Como en la mayoría de las infeccionescrónicas, la infección por VIH se asocia asupresión de la médula ósea la cual es mayoren enfermedad avanzada,siendo la anemia lamas común de las citopenias perofrecuentemente están afectadas otras líneascelulares. La asociación de anemia ytrombocitopenia se observa en menos de50%de los pacientes y la de neutropenia y

Capítulo 2

José E. De Diego Flores-Chapa, Teresa Pompa-Garza, Angélica C. Monsiváis-Orozco.

INTRODUCCIÓN.

J.E. De Diego Flores-Chapa.

Si bien la cantidad de enfermedadeshematológicas en la infancia es menor a laobservada en la edad adulta y que un númeroimportante de ellas pueden y son tratadas por elPediatra, existen un grupo de ellas, que causancontroversia en su estudio y manejo; entre éstasencontramos principalmente la púrpuratrombocitopénica inmune, especialmente lacrónica, al persistir o reincidir la trombocitopeniadespués de 6 meses del diagnóstico y a pesarde tratamiento, ya que en un pequeño número deniños no se consigue su control y si en muchasocasiones las secuelas del tratamiento nofavorecen la vida normal del pequeño. Laesplenectomía es un arma terapéutica indicadaal fracaso a los mismos. El contar con los nuevosesquemas de vacunación, este procedimiento sepudiese plantear a partir del año de evolución, yaque al parecer el dilatarlo puede disminuir lastasas de respuesta, sin embargo la conductaexpectante, no existiendo manifestacioneshemorrágicas, debe ser considerada (1-5).

Las infecciones virales suelen condicionaralteraciones en la sangre periférica, médula óseay la hemostasia (6), que en ocasiones sonconfundidas con enfermedades hematológicas ypotencialmente mortales, el diagnóstico adecuadodisminuye la morbimortalidad.

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trombocitopenia en una tercera parte.Mecanismo de la anemia en la

infección por VIH:Infección de médula ósea por VIH :Disminución de producción de EPOAnemia hemolítica:Destrucción inmuneMicoangiopatía trombóticaSíndrome hemofagocíticoDéficit de B12:Disminución de la producción de factor íntrisecoEnteropatía por infección VIHDéficit de ácido fólico:Enteropatiía por VIHInfecciones intestinalesFármacos como cotrimoxasol y pirimetaminaDéficit de hierro:Disminución en el aporte dietéticoReducción de la absorción intestinalHemorragiasFármacos antirretrovirales:Zidovudina, ddC,d4T, rivabirina, foscarnet, etc.Infecciones de la médula ósea:Citomegalovirus, parvovirus B19, Mycobacteriumtuberculosis, Pneumocystiis carinii, etc.

Otros de los factores que contribuyen a laanemia son la elevación de factor de necrosistumoral-alfa, interleucina I beta e interferon gama.

El problema nutricional también forma partede la causa de anemia ya sea por que en fasesavanzadas de la enfermedad hay poca ingesta yhay bajos niveles de vitamina B12 sin embargoesta no es útil en el tratamiento ya que hay mala-bsorción de esta vitamina y hay anormalidadesen las proteínas de unión de la vitamina B12.

La anemia hemolítica autonimune es raraen Sida excepto en los pacientes con altosrequerimientos transfusionales. A diferencia delo que ocurre en las anemias hemolíticasautoinmunes en cualquier otra persona, en laspersonas con Sida no hay respuestareticuloctoitaria por la anemia crónicaconcomitante.

La trombocitopenia que puede presentarseen los individuos infectados con el virus deinmunodeficiencia humana es mas común enpersonas de edad avanzada y con cuentas masbajas de linfocitos CD4.

La incidencia de trombocitopenia en estapatología se considera ocurre en un 20% de loscasos sintomáticos y un 9% de los positivos nosintomáticos. La fisiopatología incluye destrucciónplaquetaria mediada por mecanismo inmune y undefecto en la producción plaquetaria. Tambiénpuede deberse a efecto mielosupresor de algunasde las drogas utilizadas en la terapia.

Esta última causa es la principal etiologíade la neutropenia encontrada en los pacientesinfectados con el VIH. La neutropenia. Los prin-cipales medicamentos involucrados incluyenganciclovir, sulfametoxasol/trimetoprim, zidovu-dina, siendo este medicamento antirrretroviral elfármaco que produce más frecuentemente ane-mias mediante la inhibición de la síntesis de DNAen las células progenitoras de la médula óseaya que es un análogo de la timidina e impide laincorporación de las bases pirimídicas en el DNA.Esta anemia es macrocítica. Los inhibidores delas proteasas no tienen toxicidad hematológica.

Los factores estimulantes de colonias degranulocitos pueden usarse para disminuír elriesgo de infecciones oportunistas. La interleucina3 (IL-3) a dosis de 0.5 a 5 mg/kg/día incrementala cuenta de neutrófilos.

En cuanto a anormalidades de coagulaciónpuede haber trombosis en los pacientes VIHpositivos secundario a una deficiencia de proteínaS, la cual se observa en un 73% de los pacientes.

Otras infecciones virales asociadascitopenias por afectación de la hematopoyesisdestacan las producidas por citomegalovirus,parvovirus B19 y virus de Epstein-Barr.

La infección causada por el parvovirus B19,el cual es el único parvovirus patógeno para elser humano puede manifestarse de diferentesmaneras según el estado inmunológico delindividuo.

El parvovirus B19 tiene predilección por lascélulas de crecimiento rápido particularmente losprecursores de células rojas en la médula óseamediante un receptor para el sistema P y por lotanto causan eritroblastopenia transitoriaprincipalmente en personas que tiene un trastornohemolítico concomitante.

Asimismo puede producir trombocitopenia,neutropenia y síndrome hemofagocítico lo cual en

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pacientes inmunocomprometidos pueden resultaren aplasia prolongada.

También puede haber plaquetopenia por elparvovirus B19 hasta en un 13% de los niños conPTI aguda.VIRUS DEL EPSTEIN-BARR:

Se asocia con las siguientes manifestacio-nes hematológicas:• Linfocitos atípicos• Anemia hemolítica autoinmune adquirida• Agranulocitosis• Anemia aplástica• Linfadenopatía y esplenomegalia• Trombocitopenia inmune• Síndromehemofagocítico• Linfomas

Otros virus como el virus influenza A H5N1,causante de la llamada fiebre aviar, que en for-ma reciente está infectando a seres humanos,también puede causar alteraciones hematológi-cas principalmente linfopenia con disminucióndel índice linfocito/neutrófilo y también puede oca-sionar anemia.

INMUNOSUPRESIÓN EN ANEMIA APLÁSICA.

A. C. Monsiváis-Orozco.

La anemia aplásica (AA) se presenta con unaincidencia anual estimada de 2-6 por millón. Laevaluación de pacientes pediátricos requiereexcluir una insuficiencia medular hereditaria. Unavez diagnosticada se clasifica como grave, muygrave o no grave de acuerdo a los criterios deCamita. Existe una correlación entre la gravedady el pronóstico.

Tratamiento.El tratamiento de elección para pacientes

con AA grave (AAG) con un hermano HLA idénticoes el trasplante de células progenitorashematopoyéticas (TCPH) con una posibilidad decuración entre 70-90%. El hallazgo de unarecuperación hematopoyética autóloga enpacientes con falla de injerto en TCPH llevó a lautilización de tratamiento inmunosupresor (TIS)en pacientes con AAG.

Se ha reportado una supervivencia de 61%en pacientes tratados con globulina antitimocito(GAT), el tratamiento combinado de GAT oglobulina antilinfocito (GAL) con ciclosporina(CSP) incrementa la tasa de respuesta a 75%-90% y disminuye el tiempo de respuesta y lafrecuencia de recurrencia. La respuesta a CSPcomo agente único es inferior que GAT o GAL.

Se utiliza GAT o GAL a una dosis de 40 mg/kg día por 4 días y CSP para mantener nivelesséricos entre 200-300 ng/ml por al menos 6meses. Se administran esteroides por 2 semanaspara prevenir enfermedad del suero.

Característicamente, la respuesta al TIS eslenta y con frecuencia incompleta, se haobservado en pacientes pediátricos unarespuesta completa a los 3, 6 y 12 meses de 13%,39% y 55% con una respuesta global (completamás parcial) en 61%, 74% y 80% de los pacientesrespectivamente, las cuentas celulares puedendisminuir con la suspensión y/o reducción de ladosis de CSP e incrementan al reiniciar oaumentar la dosis de CSP. Se observa recurrenciaen hasta 36% de los pacientes tratados con GATmás CSP pudiendo disminuir esta incidencia a10% si se prolonga el periodo de reducción deCSP. Algunos pacientes son dependientes decursos prolongados de CSP y vivirán con unaenfermedad crónica, en ocasiones con citopeniasgraves que pongan en peligro la vida. Lasupervivencia a 5 años es similar que enpacientes trasplantados sin embargo la respuestafrecuentemente es incompleta.

Los reportes del TIS en niños han sidocontroversiales, algunos autores han reportadomejor respuesta en niños > 5 años que en < 5años mientras que otros muestran lo contrario.Se ha reportado una respuesta al TIS en < 5 añosde 11% recomendándose la búsqueda tempranade un donador no relacionado en esté grupoetáreo.

Existe controversia en cuanto a laadministración de FEC-G, en algunos estudios sereporta mejoría en la supervivencia, mientras queen otros se reporta ausencia de respuesta ó seobserva sólo un incremento transitorio en losneutrófilos, sin mejoría en la supervivencia, conasociación a alteraciones clonales.

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Retratamiento.Los pacientes refractarios al tratamiento

inicial o que recaen después de una respuestainicial se pueden beneficiar al recibir un segundocurso de TIS, idéntico o diferente, que serecomienda a los 3-6 meses del curso inicial. Seha reportado una respuesta en el 63% que essimilar en la enfermedad refractaria y en la recaída,sin embargo la supervivencia es diferente siendode 75% para los pacientes con recaída, 55% paralos refractarios iniciales y de 29% para los que norespondieron a un segundo curso de TIS.

En el mercado existe GAT de ratón (GATr) ode caballo (GATc). Algunos estudios demuestranque dar cursos adicionales de GAT no parecemejorar la tasa de respuesta independientementedel tipo de globulina que se utilice, otros autoresreportan respuestas de hasta 30% en pacientesque fueron tratados con GATc y que fueronretratados con GATr o viceversa.

Supervivencia.La mortalidad en pacientes con AA tiene una

distribución bimodal, la mayoría de las muertesse presentan dentro de los primeros 6 meses porhemorragia o infección ó puede haber muertestardías por recaídas, evolución clonal omalignidad. Se consideran factores pronósticosfavorables la respuesta al tratamiento inicial,menor edad o citopenias menos graves, laevolución clonal o malignización predicen un malpronóstico. La supervivencia en adultos con unseguimiento a 7-11 años es de 55-58%. Enpacientes pediátricos es de 80% en 3 estudiosindependientes pero el seguimiento promedio esde 4 años por lo que puede estar subestimada lamortalidad por complicaciones clonales tardías.

Complicaciones tardías.Las más graves son los trastornos hemato-

poyéticos clonales, [Síndrome mielodisplásico(SMD) o Hemoglobinuria paroxística nocturna(HPN)]. No está bien determinado si estos refle-jan la historia natural de pacientes con AAG o sonsecundarios al TIS. Se cree que la célula tallodañada es genéticamente inestable y adquiere eldefecto por una mutación somática, las clonasresultantes pueden ser resistentes a la supervi-

sión inmune o al daño mediado por Fas y expan-dirse. El SMD o LAM se presenta en 10-20% delos pacientes después del TIS.

Se pueden observar alteraciones citogené-ticas al diagnóstico que pueden desaparecer es-pontáneamente o con el TIS sin que afecten elpronóstico. La aparición de alteraciones citoge-néticas de novo después del TIS se ha asociadocon un pronóstico adverso. Pacientes con triso-mía 8 son frecuentemente dependientes de tra-tamiento prolongado con CSP pero tienen un pro-nóstico relativamente bueno. La trisomía 6 seha considerado como un marcador de refracta-riedad al TIS. La presencia de monosomía 7 esun presagio de pancitopenia refractaria y alta pro-babilidad de trasformación leucémica. La triso-mía 6 es más frecuente al diagnóstico, mientrasque la monosomía 7 es más frecuente despuésdel tratamiento.

Existen estudios controversiales que hanasociado la utilización de FEC-G al desarrollo demonosomía 7 y SMD en niños, siendo losprincipales factores de riesgo la falta de respuestaal TIS y el tratamiento con FEC-G, por lo que serecomienda su uso racional, basado en criteriosde respuesta y las dosis recomendadas. Su usorutinario en AA no grave no está recomendado.

Otras modalidades terapéuticas.Los pacientes que no tienen respuesta a un

curso de TIS deben ser considerados para unTCPH de donador no familiar HLA compatible ode un familiar parcialmente compatible, lasupervivencia es menor del 50%, la toxicidadrelacionada al trasplante puede reducirse ymantenerse el injerto al combinar, ciclofosfamida(CFM), GAT y dosis no mieloablativas (200-600cGy) de irradiación corporal total

Se han utilizado esteroides androgénicosque tienen un efecto predominante en la eritropo-yesis que pueden tener mejoría en la hemoglobi-na y en los requerimentos transfusionales. A pe-sar de respuesta en 75% de los pacientes, nohay mejoría en la supervivencia y los efectos ad-versos son considerables.

Se ha utilizado CFM como un agenteinmunosupresor. Brodsky y colaboradoresreportaron una respuesta favorable al utilizarla a

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dosis elevadas (50mg/kg por 4 días), Laposibilidad de tener cuentas celulares normalesfue de 65% a 50 meses, sin embargo la respuestafue muy lenta y se observó respuesta completaen menos del 10% de los pacientes al año y de25% en 2 años. Otros estudios han tenido unaelevada mortalidad temprana por toxicidadexcesiva.

Algunas series de casos han reportado lautilización de micofenolato de mofetilo en com-binación con otros agentes inmunosupresores,anti IL-2, sirolimus, tacrolimus, rapamicina y es-plenectomia.

Conclusiones.Se debe buscar un balance entre morbilidad,

complicaciones a largo plazo del TIS con latoxicidad a corto plazo del régimen deacondicionamiento. Se debe realizar el TCPH enniños con AAG que tengan un hermano HLAcompatible, en caso de no contar con un hermanocompatible el tratamiento de elección es GAT oGAL con CSP.

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HEMOPATÍAS MALIGNAS ENPEDIATRÍA.

cas particulares que estadifican sin duda algunala estirpe celular y el grado de maduración, datosque son aplicables como factores de valor pro-nóstico y permiten predecir la respuesta al trata-miento y el desarrollo actual de terapias estirpeespecífica.

Las alteraciones genéticas que originalmentese observaron como un hallazgo y posteriormentese asociaron al pronóstico, actualmente es bienconocida su relación con genes que controlan losprocesos de replicación, maduración y muertecelular, los protooncogenes, cuyo funcionamientonormal está regido por una estricta regulacióngénica celular. Sin embargo son susceptibles aser alterados sufriendo diferentes tipos demodificaciones en su estructura: a) mutacionespuntuales, b) translocaciones, c) amplificacionesgénicas, que los transforma en oncogenescapaces de producir proteínas quiméricas conpropiedades diferentes a las originales, y queactúan potenciando transcripción, inhibiendoapoptosis, aumentando replicación, inhibiendo lasupresión de tumor, etc. Las alteraciones no solose presentan por cambios en la estructura génica,también se observan alteraciones en el númerode cromosomas que al igual que las anteriorespueden modificar la evolución de la enfermedady modificar la respuesta al tratamiento.

Algo similar ha sucedido con el tratamiento,inicialmente con la identificación de drogas quepodían suprimir la replicación de las célulasleucémicas, y retardar el desenlace fatal, hasta

Capítulo 3

Norma López-Santiago, Rogelio Paredes-Aguilera , Rubén D. Lobato-Tolama.

INTRODUCCIÓN.

N. López-Santiago.

En los últimos años la epidemiología de lapatología infantil ha cambiado en forma sustancial.Hasta hace quince años las principales causasde mortalidad infantil estaban en estrecha relacióncon procesos infecciosos agudos, con mayorincidencia de gastroenteritis y bronconeumonía;en la actualidad el cáncer infantil representa lasegunda causa de mortalidad en menores de 15años, lo que refleja claramente este cambio,obviamente este cambio epidemiológico no esexclusivo de la infancia, pero representa el 5% delos padecimientos malignos de la poblacióngeneral que se ha calculado en aproximadamente122 nuevos casos diagnosticados anualmente pormillón de habitantes

La leucemia aguda representa el padeci-miento hematooncológico más frecuente a nivelmundial, con una incidencia de 25% de todas lasneoplasias malignas, lo que representa una fre-cuencia de 3-4 por 100,000 menores de 18 años.La leucemia aguda linfoblástica (LAL) se presen-ta en el 75%, mientras que a la leucemia agudamieloblástica (LAM) corresponde aproximada-mente 25%.

Paralelamente se han desarrollado estrate-gias diagnósticas que permiten conocer no sola-mente las características morfológicas de lascélulas leucémicas, sino establecer característi-

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el desarrollo de terapias con citotóxicos múltiplescombinados con lo que se ha logrado hasta un80% de supervivencia a largo plazo. A pesar deestos logros, la ignorancia del mecanismobiológico involucrado en el desarrollo de laenfermedad lleva a que los tratamientos seaninespecíficos, es decir, aunque su meta eseliminar a las células en división rápida omalignas, estas terapias citotóxicas no soncapaces de distinguir entre una célula maligna yuna célula normal de replicación rápida, comolas epiteliales o del sistema hemopoyético, conla consecuente citotoxicidad sistémica asociaday las complicaciones concomitantes.

Las fallas en la respuesta al tratamiento y elmayor conocimiento de la biología molecular delas leucemias han despertado inquietudes parael desarrollo de terapias biológicas, dirigidas ainhibición en la síntesis de proteínas denominadas“blanco”, o receptores de inductores de lamaduración. Tal es el caso del mesilato de imatinibutilizado inicialmente en la leucemia mieloidecrónica, y que actualmente se ha iniciado su usoen leucemia aguda linfoblástica cromosomaFiladelfia positivo, con resultados aún por analizar,pero que han abierto la visión hacia otras drogas“blanco específicas”.

Otro ejemplo es el ácido all-trans retinoico(ATRA) que induce la maduración de promielo-citos en la LAM-M3 y por lo tanto induce la remi-sión de la enfermedad, sin embargo hasta el mo-mento no se ha demostrado que sea capaz decurar la enfermedad, y solo la asociación deATRA con citotóxicos ha logrado en el momentoactual la disminución de las complicaciones dela coagulación asociadas, mejoría en la obten-ción de la remisión y como reflejo lógico mejoríaen la supervivencia a largo plazo y eventualmentela curación de la enfermedad.

Los avances en el diagnóstico y lasupervivencia llevan de la mano el desarrollo deestrategias encaminadas a mejorar la calidad devida en el paciente con leucemia. Uno de ellos esla utilización de catéteres a permanencia quedisminuye el trauma de canalización venosa,facilitando la administración de citotóxicos yalgunas otras medidas terapéuticas necesarias.Esto ha llevado a la aparición de otras

complicaciones aunado a algunas drogas que hanmodificado la morbilidad en niños con leucemia,favoreciendo el desarrollo de trombosis venosasy sus complicaciones como los eventostromboembólicos asociados, que previamenteaparecían en forma esporádica.

Los avances tecnológicos continúan apa-reciendo a pasos agigantados de tal manera quelo que ayer pensábamos un sueño difícil de lo-grar, ahora lo vemos cada vez más cercano ycon posibilidades reales de aplicarse a nuestrospacientes. En las siguientes páginas desarrolla-remos solo algunas de las opciones actualmen-te disponibles y el potencial de posibilidades apli-cables en un futuro cercano.

TÓPICOS ACTUALES Y TENDENCIASFUTURAS EN EL TRATAMIENTO DE LALEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA ENNIÑOS.

R. Paredes-Aguilera.

En los últimos 40 años ha habido una mejoríaimpresionante en el tratamiento de la leucemiaaguda linfoblástica (LAL) en niños. Es importanteconocer las razones de un resultado terapéuticotan extraordinario, porque muchas de lasestrategias que se emplean en otros tipos decáncer, probablemente provinieron de las basesconceptuales del tratamiento de la LAL en niños,entre los que se incluían conceptos comoquimioterapia de combinación, tratamientoprofiláctico al sistema nervioso central y medidasde sostén con componentes sanguíneos yhemoderivados (1).

Otros factores que permitieron los progresosen épocas pasadas fueron la clasificaciónmorfológica, inmunológica y citogenética, laestratificación de los pacientes en grupos deriesgo, definido por los rasgos clínicos,hematológicos y biológicos de presentación y lavelocidad de respuesta al tratamiento, laselección, combinación y dosis de las drogas, laadaptación del tratamiento de acuerdo a losdiversos grupos de riesgo, el tratamiento estirpeespecífico, la duración del tratamiento, los

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métodos para prevenir la recaída meníngea ytesticular, el control de los procesos infecciosos,el enfoque psicoterapéutico y social y los intentospor reducir la morbi-mortalidad asociada con eltratamiento (2).

El potencial de la quimioterapia sistémicapara controlar y curar la leucemia aguda, estáconstituido por seis etapas o fases de tratamientofundamentales: inducción a la remisión a basede quimioterapia intensiva con tres o cuatroagentes para reducir rápidamente la cargatumoral inicial, consolidación o intensificacióndespués de la obtención de la remisión completa,algún método de tratamiento profiláctico al SNC,una fase de reinducción-reconsolidación, una fasede mantenimiento de la remisión (citorreducciónprogresiva) con una duración de 24 a 30 mesesy la etapa de cese electivo de la quimioterapia(3). Por otra parte se han explorado métodosalternativos de tratamiento como la inmunoterapiay el trasplante de médula ósea (4-6). Sin duda, elindicador más importante de la efectividad deltratamiento es la tasa de curación. El criterio decuración implica una evolución en remisióncompleta continua después de la suspensión dela quimioterapia y en donde el riesgo de recaídaes mínimo o prácticamente nulo. Para la mayoríade los niños este punto parece estar situado sieteaños después del diagnóstico y cuatro añosdespués del cese electivo de la quimioterapia (2,7).

La importancia del tratamiento con fines decuración, está directamente en relación con ladisponibilidad y acceso al mismo, de todo niñoque lo requiera. Se ha calculado en promedio210,000 casos de cáncer de diagnóstico recientecada año en el mundo entero, de los cuales másdel 80% ocurren en países en vías de desarrollo,que carecen de los recursos para proporcionarel tratamiento. Se ha estimado también que encifras absolutas la leucemia aguda y el cáncer sepresentan cinco veces más frecuentemente enpaíses en desarrollo que en nacionesdesarrolladas y de que el número de niños conestos padecimientos está aumentandodesproporcionadamente en los países endesarrollo. Muy pocas naciones en desarrollo soncapaces de proporcionar atención subsidiada o

gratuita a los niños con esta enfermedad, lo cualhace recaer el costo total del tratamiento en elpaciente individual y su familia (8 9).

En el pasado reciente, algunas organizacio-nes no gubernamentales han surgido para res-ponder a estas necesidades, las cuales han con-tribuido de manera significativa al manejo integralde los pacientes, no sólo aportando el financia-miento completo del tratamiento médico y de latransportación terrestre, sino creando tambiénalbergues, para hospedaje, alimentación, apoyopsicológico, emocional y social de los pacientesforáneos y del familiar que le acompaña (8, 9).

El año pasado el Gobierno Federal creó elSeguro Popular en nuestro país, para darcobertura a los pacientes con enfermedades queocasionan gastos catastróficos, entre las cualesestán incluidos padecimientos como lasleucemias agudas, sin tomar en cuenta que lamayoría de las Instituciones no contaba con lainfraestructura necesaria, encabezada porpersonal médico de especialistas en hemato-oncología con amplia experiencia en el tratamientode leucemias, personal médico de otrassubespecialidades expertos en su campo paramanejar las complicaciones del tratamiento,especialistas en enfermería pediátrica ytrabajadoras sociales, integrados en verdaderosequipos multidisciplinarios de manejo,laboratorios de hematología, microbiología ygenética con tecnología de punta, para laclasificación inmunológica, citogenética y laidentificación de germen responsable en losprocesos infecciosos, un área de terapiaambulatoria donde aplicar la quimioterapia y llevara cabo los complejos tratamientos actuales,bancos de sangre autosuficientes paraproporcionar terapia de sostén con componentessanguíneos o hemoderivados y servicios para elapoyo psicológico, emocional y social. Aún si elprograma fuera capaz de dotar a las Institucionesde la infraestructura necesaria y proporcionar elfinanciamiento de las pruebas diagnósticas y eltratamiento médico, tampoco tomó enconsideración en sus inicios, la falta deestructuración de los sistemas de salud, la faltade una conexión racional de los tres niveles deatención médica y los problemas geográficos y

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de comunicación.El costo de la transportación terrestre a los

centros de tratamiento casi inevitablementedistantes de los sitios de residencia y delhospedaje y alimentación del niño y sus familiaresdurante su estancia para las distintas fases detratamiento, generan desembolsos económicosque difícilmente pueden cubrir familias coningresos apenas suficientes para subsistir, lo querepresenta un obstáculo importante para el apegoal tratamiento y el seguimiento de las indicacionesmédicas, aspectos que no fueron consideradosen los gastos generados por la enfermedad.

Hay que subrayar, que la pérdida de ingresoeconómico y desintegración de la familia, loscambios en los roles de los miembros de lamisma, sobre todo cuando ambos padres sontrabajadores y proveedores del ingreso familiar,son algunos de los aspectos que ineludiblementedeberán analizarse en forma detallada cuando el`programa sea evaluado en años venideros.Todos estos aspectos indican que para curar aun niño con LAL se requiere que el médico decabecera posea pericia, sagacidad y una ampliaexperiencia, centros hospitalarios que dispongande todas las instalaciones pediátricas necesarias,para tratar las muchas complicacionespotenciales, utilización de un tratamiento costosoy técnicas y métodos de investigación clínica yde laboratorio.

En países desarrollados el costo para lacuración se ha estimado en 100,000 dólares porpaciente por año de tratamiento. En el programaInternacional de ayuda a países en desarrollo delSaint Jude Children`s Research Hospital, elsubsidio para el tratamiento de niños con leucemiaaguda en El Salvador es de sólo 15,000 dólarespor paciente por año. Esta cifra representa unacantidad similar a los 170,000 pesos parapacientes con LAL de riesgo habitual, aportadospor el Seguro Popular por paciente por año ennuestro país (8, 9). La tasa de curación (remisióncompleta continua 7 años después deldiagnóstico) y supervivencia global promedio paraniños con LAL varía entre 63 y 83% en paísesdesarrollados y entre 50 y 60% en nuestro país.Con terapia de salvamento para aquellos que hantenido una recaída, 80% o más de los pacientes

pueden curarse en la actualidad.En años recientes, el hecho de saber que

algunas características clínicas, hematológicas,y biológicas de las células leucémicas, evidentesen el momento del diagnóstico, ha permitidoasignar a los pacientes en grupos con pronósticosrelativamente favorables o desfavorables, lo queha modificado en forma impresionante, losmétodos terapéuticos para combatir laenfermedad. Muchas Instituciones utilizan en laactualidad protocolos terapéuticos diferentes y“adaptan” el tratamiento, específicamente deacuerdo a los diversos grupos de riesgo (1).Otros por el contrario piensan que las variacionesen las características biológicas entre los diversoslinajes de LAL, son reflejo de las diferencias enfijación, penetración, metabolismo y disponibilidadde los agentes antileucémicos, por lo querecomiendan seleccionar, combinar, programary dosificar las drogas, de acuerdo con la estirpeo linaje de las células leucémicas (2,10-13).

Algunos esfuerzos para mejorar la tasa decuración incluyen: refinamiento en la clasificaciónde riesgo, estudios de farmacogenómica yfarmacodinamia para optimizar la terapia,estudios de genética molecular de las célulasleucémicas y de farmacogenómica de las célulasnormales, para elucidar los mecanismospatogénicos involucrados en la leucemogénesisy resistencia a las drogas y el diseño de terapiasmás específicas (14).

BASES MOLECULARES PARA EL TRATA-MIENTO DE LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA ENNIÑOS.

R.D. Lobato-Tolama.

El diagnóstico de la patología maligna hema-tológica presenta un gran reto en la medida delconocimiento de la enfermedad misma. Los es-tados de diferenciación normal hematopoyéticosconllevan a un incremento en el número de dis-tintos cánceres en su comportamiento biológicocomo clínico. No solo las variantes heredadas enla secuencia del DNA son causa desencadenan-te, por el contrario causas adquiridas como son

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las translocaciones cromosómicas, mutacioneso deleciones juegan un papel de importancia. Eldiagnóstico de los procesos malignos hematoló-gicos es comúnmente basado en la evaluaciónmorfológica, inmunofenotipo, complementado porel análisis de unos cuantos marcadores molecu-lares. Sin embargo, en algunas categorías diag-nósticas establecidas por este método, la res-puesta al tratamiento es muy heterogénea, por loque se considera que puede haber distintas en-fermedades moleculares dentro de la misma ca-tegoría morfológica.

En el caso de la leucemia aguda linfoblástica,proceso maligno mas frecuente en pediatría, hamarcado avances en su tratamiento basado enla identificación de marcadores pronósticos y eldesarrollo de estrategias en el tratamientoadaptado a riesgos y con una sobrevida libre deevento del 63 - 83%. Sin embargo a pesar de ello25% de los pacientes posteriormente sufren fallaal tratamiento y otros cursan con toxicidadfarmacológica significante. Estrategias nuevaspara mejorar la respuesta terapéutica a través deestudios de farmacodinamia y farmacogenómicapara la optimización de recursos, estudiosgenéticos moleculares de células leucémicas quedeterminen los mecanismos desencadenantes dela enfermedad y la resistencia a la droga, hanpermitido el comportamiento de la célula blástica.La respuesta es evaluada por citomorfología enla etapa intermedia y final de la inducción a laremisión, o de forma molecular por la mediciónde enfermedad mínima residual.

El estudio de factores de riesgo como sonlas características clínicas (edad 1 a 9 años ysexo), estudios de laboratorio (cuenta de leuco-citos al diagnóstico > 50 x109/L, presencia o au-sencia de leucemia en líquido cerebral), caracte-rística de la célula blástica (inmunofenotipo, co-expresion de antígenos mieloides citogenética,diagnóstico molecular y respuesta al tratamien-to) han permitido establecer tratamientos espe-cíficos ajustados a estos factores. Por otro lado,mas reciente, con el análisis citogenético detalla-do en base al estudio de subtipos genéticos porel perfil de expresión han resultado en la identifi-cación de seis subtipos genéticamente distintosen pronóstico de la leucemia linfoblástica aguda,

que incluyen; en la rama B: t (9; 22) (BCR-ABL),t (1; 19) (E2A-PBX1), t (12; 21) (TEL-AML1),rearreglo del gen MLL sobre el cromosoma 11banda q23, cariotipo con hiperdiploidia de mas de50 cromosomas; y T-LLA con cuatro subgruposgenéticos: gen MLL-ENL, HOX11, activación deTAL1 o LYL1, subtipos que influyen en larespuesta a drogas citotóxicas. Adicionalmentela activación de HOX11L2 también aparece estarasociado con un sombrío resultado en LAL-T.

El descubrimiento en genes de puntos deruptura ha cercado la atención a las vías deregulación crítica en las células hematopoyéticasque pueden causar cáncer cuando ellas sonalteradas. En muchas leucemias agudas, lastranslocaciones unen genes que residen sobrelas dos formas cromosómicas, creando un genquimérico con nuevas propiedades oncogénicas.Las translocaciones cromosómicas han sidousadas a identificar pacientes con leucemia agudacon distintos resultados clínicos. Un tercio deblastos linfoides muestran translocación en laausencia en el número de cromosomas. Enleucemia aguda linfoblástica, por ejemplo la t (12;21) 25% de las leucemias agudas linfoblásticasde extirpe B se identifica con un curso de buenpronóstico, mientras la t (9; 22) esta asociada conun pobre pronóstico. Sin embargo ante esteconocimiento, en el estudio del perfil de expresióngenética existen variantes con un comportamientodiferente. Situación que se ha servido paraidentificar pacientes que pueden ser beneficiadoscon una intensificación en la dosis dequimioterapia.

A pesar del pronóstico y del éxito del trata-miento, las translocaciones cromosómicas sonun parte de la variedad clínica en el comporta-miento de leucemias agudas, ya que otras alte-raciones genéticas pueden ser funcionalmenteequivalente a una translocación, de este mododisminuye el pronóstico de la translocación a unasimple variante. Anormalidades oncogénicas adi-cionales pueden acumularse en una leucemiaque altera la respuesta terapéutica y la situaciónde que algunas leucemias agudas no tienen undefinida translocación y un definido comporta-miento.

El perfil de expresión genética es aplicado a

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mejorar y acelerar el desarrollo de nuevosagentes terapéuticos, a través de una clasificacióndel cáncer, el estudio de vías bioquímicas y laidentificación de potenciales blancos para nuevaspautas terapéuticas. En las leucemiaslinfoblásticas, características del perfil deexpresión genética han sido identificadas ycorrelacionada con seis tipos diferentes dealteración cromosómica, y que combinada conalgoritmos se puede predecir anormalidadescromosómicas en un 90 -100 % de seguridad.

Situación además de que el estudio permiteal tiempo del diagnóstico una información quepuede predecir que pacientes pueden recaer yquien puede continuar con completa remisión. Sinembargo, no todas las formas de perfil deexpresión genética han sido determinadas parapredecir recaída en todos los subtipos deleucemia.

Aunque estos predictores de resultadosclínicos puedan ser validados en pruebasindependientes, los hallazgos sugieren que eltratamiento estratificado basado en el perfil deexpresión genética puede ser iniciado al tiempodel diagnóstico inicial de leucemia agudalinfoblástica.

Establecer la situación de redefinir el diag-nóstico molecular del cáncer hematológico so-bre las bases de nuevos avances en el trata-miento y la eventual extensión del objetivo deestablecer terapias específicas para enfermeda-des moleculares definidas es posible a un plazocorto.

TRATAMIENTO DE LA LAM M-3 EN NIÑOS.

R. Paredes-Aguilera.

La leucemia premielocítica aguda (LPA), elsubtipo M-3 de la clasificación morfológica delgrupo colaborativo FAB, constituye entre 3-9% detodos los casos de leucemia aguda mieloide(LAM) en niños en población caucásica (1-5), quees mucho menor que lo reportado en algunosestudios recientes en población mestiza de origenlatino en los Estados Unidos de América (EUA),en Italia, España, en algunos países de Centro y

Sur América, y México, donde puede llegar arepresentar entre el 20-25% de los casos (6-13)o incluso llegar a ser tan alta como el 32% enalgunas regiones de China.

La enfermedad se caracteriza por lafrecuente asociación con diátesis hemorrágicaque puede ser mortal y coagulación intravasculardiseminada (CID), manifestaciones quegeneralmente se agravan con el inicio de laquimioterapia dando como resultado una tasaelevada de muerte en inducción.

En la mayoría de los casos de LPA seencuentra una anomalía citogenética específica,la translocación del brazo largo del cromosoma17 al brazo largo del cromosoma 15, t (15; 17)(q22; q21), que fusiona el gen del receptor á delácido retinoico (RARá) localizado en elcromosoma 17, al gen de la leucemiapremielocítica (PML) en el cromosoma 15 dandoorigen a la formación de dos genes de fusión, PML/RARá o RARá/PML, el primero de los cualesdesempeña un papel fundamental en laleucemogénesis. La proteína de fusión PML/RARá inhibe la diferenciación celular al producirun bloqueo en la maduración en la etapa depremielocito y además es capaz de ligar y reprimirconstitutivamente a los promotores de diana delácido retinoico (RA).

Antes de 1986 la LPA se tratabaexclusivamente con quimioterapia citotóxicaintensiva. Aunque los reportes iniciales hacíanénfasis en el pronóstico desfavorable con lostratamientos entonces en boga, la introducciónde análogos de la pirimidina, particularmente lacitarabina (Ara-C), representó el primer avanceimportante en el tratamiento de las LAM (14 ,15) yestudios subsecuentes demostraron que suadministración a pacientes con LPA, produjo unatasa de remisión completa similar o aún superiora la alcanzada en otros tipos de LAM, fenómenoque también se observó después de laintroducción de las antraciclinas. Con dosis altasde antraciclinas en la etapa de inducción de laremisión, la tasa de remisión completa se elevóa 60-68 %, pero lo más importante fue que lasupervivencia promedio y la duración de laremisión completa se incrementó a 25 y 13meses respectivamente a mediados de la década

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de 1990 (16,17). El bloqueo en el proceso dediferenciación característico de los procesosleucémicos conduce a una hematopoyesisineficaz lo que se traduce en anemias de magnitudvariable, infecciones y hemorragias, que son lascausas más frecuentes del fracaso terapéuticoen estos enfermos.

Una de las desventajas de la quimioterapiaen la inducción de la remisión, es lamielosupresión profunda que suele agravar lascomplicaciones anteriormente expuestas, debidoa una insuficiencia medular transitoria que esseguida de una reconstitución hematopoyéticanormal. Con los adelantos en la terapia de sosténa base de componentes sanguíneos yhemoderivados y un mejor diseño de losesquemas terapéuticos, el pronóstico mejorótodavía más.

En las décadas de los años setenta yochenta, a partir de estudios realizados in vitrocon derivados de las vitaminas A y D, se demostróla posibilidad de inducir diferenciación terminal invitro trabajando con líneas celulares de leucemiamieloide, principalmente HL60 (18). El RA unode los agentes de diferenciación más estudiadosy potentes, es un derivado natural de la vitaminaA y juega un papel fundamental en la diferenciacióntisular específica. La concentración plasmáticade RA es de 10-6 M aproximadamente y el RApuede inhibir la proliferación celular e inducir ladiferenciación de células normales y leucémicasin vitro. Se requieren concentraciones más altaspara inducir diferenciación granulocítica in vivo oen líneas celulares de leucemia mieloide, talescomo la HL60 ó PLB985. El ácido all-transretinoico (ATRA) y el ácido 13-cis retinoico(13-cis RA), dos isómeros del RA, inhiben laproliferación clonal de células KG1 y ambosagentes inducen diferenciación de las célulasHL60 y U-937. La concentración plasmática deATRA de origen natural es de 10-8 M y laconcentración fisiológica intracelular es de 10-9 Maproximadamente. En ausencia del ligando (RA),el receptor á del RA (RARá) se encuentrafirmemente asociado con correpresoresnucleares haciendo al DNA inaccesible alcomplejo transcripcional de la RNA polimerasa IIen los promotores, lo que conduce a una represión

transcripcional. En condiciones normales, duranteel proceso de diferenciación mieloide,concentraciones fisiológicas de ATRA inducen elrelajamiento del complejo correpresor y de lahistona desacetilasa C (HDAC) del RARá, y elenrolamiento de coactivadores con actividad deacetilación histónica, como la enzima histonaacetil transferasa (HAT), aumentando laacetilación, remodelando la cromatina ycausando activación transcripcional.

En las últimas décadas, a partir deldescubrimiento del mecanismo de acción del RAen la LPA se han establecido las basesmoleculares para construir un modelo de terapiade diferenciación. Esta terapia, mediante eldesbloqueo del mecanismo de la diferenciacióncelular, induce la diferenciación terminal de lacélula leucémica evitando así la aplasia medular.Este descubrimiento constituyó un hito en laterapia contra el cáncer, pues por primera vez selograba atacar de forma directa el “blanco” o“diana” responsable de la patogénesis de laenfermedad.

La condensación del DNA en una estructurade cromatina ordenada, permite a la célularesolver problemas topológicos asociados con elalmacenamiento de enormes moléculas de DNAcromosómico en el núcleo. El DNA de loscromosomas de una sola célula diploide humanatendría una longitud total de unos 2 m si todo elDNA estuviera estirado como doble hélice, perola longitud total real de los 46 cromosomas es detan solo 200 ìm aproximadamente. Estecompacto empaquetamiento del DNA encomplejos de proteína-DNA, repetidos yordenados se denominan nucleosomas ypermiten una considerable condensación de lasmoléculas de DNA. Cada nucleosoma consistede aproximadamente 146 pares de bases de unadoble hélice de DNA, en los que la cadena de DNAse enrolla 1.8 veces alrededor de un núcleo de 8moléculas de histona. El complejo histonas-DNAestá constituido por un tetrámero de histonas, conun par de moléculas cada una denominadas H2A,H2B, H3 y H4, dispuestas en heterodímeros,alrededor de los cuales se enrolla el DNA.Segmentos de DNA de 100 pares de basesseparan los nucleosomas adyacentes. Para que

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los factores de transcripción tengan acceso alDNA deben producirse cambios conformacionalesen los nucleosomas.

Se han propuesto varios mecanismos quecontribuyen a la remodelación de la cromatina,desde aquellos que alteran la interacción histo-nas-DNA, a los que producen desestabilizacióndel tetrámero de histonas o los que producen di-sociación física del complejo histona-DNA en for-ma activa dependiente de ATP. Dos de estosmecanismos son particularmente relevantes es-pecialmente por su asociación con las proteínasde fusión descritas en leucemias: la acetilaciónde histonas y la disociación de histona-DNA. Lahabilidad para modular la acetilación de histonasde una manera gen específica representa un retopara las células. El estado de acetilación de his-tonas está determinado por un equilibrio entreactividades enzimáticas competitivas, constituí-das por acetiltransferasas-histona acetil transfe-rasa (HAT) y desacetilasas-histona desacetilasaC (HDAC). La acetilación de histonas (HAT) pro-duce cambios conformacionales del nucleosoma,lo que permite que los factores de transcripcióntengan acceso al DNA, mientras que la remociónde los grupos acetilo de la cromatina producidapor las histonas desacetilasas (HDAC), inducencambios electrostáticos causados por la pérdidade grupos acetil hidrófobos, lo que produce unaestrecha unión entre el DNA y las histonas, lo quepropicia mantener una estructura de la cromati-na transcripcionalmente reprimida, que se tradu-ce en un bloqueo de la diferenciación celular ysilenciamiento génico19. El paradigma para la re-modelación de la cromatina local a través delreclutamiento gen específico de actividad histo-na acetil transferasa (HAT), es el receptor delácido retinoico alfa (RARá).

El RAR es un activador de la transcripcióndependiente de ligando. A través de su dominiodedo de Zinc (Zn), se fija como un heterodímerocon una proteína relacionada, RXR, a unasecuencia consenso de DNA bien definida, quese halla en los promotores de los genes queresponden al AR (RARE). Los retinoides ejercensu acción a través de dos clases de receptoresnucleares, los receptores del ácido retinoico(RAR) y los receptores de retinoides X (RXR). En

ausencia de ligando (AR), el heterodímero RXR/RAR se fija al DNA y activamente reprime latranscripción.

El ejemplo de la acetilación de histonasanormal mejor estudiado es el asociado con laLPA, en el cual la proteína PML/RARá es capazde ligar y reprimir constitutivamente a lospromotores de genes diana del RA. Esta inhibiciónse produce como consecuencia de una mayorafinidad por parte de PML/RARá, de un complejoinhibidor que incluye diversas subunidades comoN-CoR (Nuclear Receptor Corepressor), SMRT(Silencing Mediator of Retinoid and ThyroidReceptors), Sin3A e histonas desacetilasas (19).También es probable que la elevada expresión dela proteína de fusión PML/RARá pueda secuestrarfuncionalmente a cofactores del RARá o fijarse agenes críticos en lugar del RARá. En presenciade dosis farmacológicas de ATRA, la proteína defusión PML/RARá libera los correpresores yestimula la transcripción de genes diana, quepermiten la regulación del desarrollo normalmieloide. Por otra parte, la proteína de fusión esdegradada y se incrementa la expresión delRARá silvestre lo que restablece las vías deseñalización de los retinoides y pone fin alsecuestro de los cofactores del RARá (20, 21).

La introducción de ATRA en 1987 comoagente de diferenciación (22) y compuestos dearsénico en 1992 como inductores dediferenciación y apoptosis (23), produjo no sólotasas de remisión completa más altas debido auna disminución rápida de las hemorragias queponen en peligro la vida del paciente, sino tambiénuna mayor duración de la remisión completacontinua cuando se combinaba con quimioterapia.De hecho uno de los primeros signos derespuesta al ATRA en LPA, es la disminución enlas manifestaciones hemorrágicas y la correcciónde los parámetros de laboratorio durante elmonitoreo seriado. La dosis total diaria de ATRAes generalmente 45 mg/m2 dividido en tres dosisiguales. El tiempo requerido para inducir laremisión completa es de 30-40 días, aunque tasassimilares de remisión (80-92 %) se han obtenidocon dosis más bajas del medicamento, 20-25 mg/m2 y no se observó diferencia estadísticamentesignificativa en los días requeridos para alcanzar

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la remisión completa, cuando se comparó elgrupo de dosis bajas vs dosis convencional (34.4+/- 10.6 días vs 37.4 +/- 12.1 díasrespectivamente) (24, 25). Como han demostradodiversos estudios multicentro, entre los quedestacan los del grupo francoeuropeo, españole italiano, los mejores resultados se obtienen conla administración simultánea de ATRA yquimioterapia desde el momento del diagnóstico,con lo que se logran tasas de supervivencia a largoplazo (y probablemente curación) en el 70% delos enfermos aproximadamente (26-30).

En la actualidad se ha llegado a un consensoen cuanto a la conveniencia de combinar ATRA yquimioterapia en forma simultánea durante lainducción de la remisión y nuevamente en cicloscortos de dos semanas de duración cada tresmeses, asociado a quimioterapia continua a dosisbajas con metotrexate y 6-mercaptopurina.

Estudios in vitro demostraron que el trióxidode arsénico (AS2O3) es efectivo contra la líneacelular NB4 de LPA y células frescas de LPA,porque induce no sólo diferenciación sino tambiénapoptosis, como puede constatarse por unadisminución en la viabilidad de las células,morfología típica de apoptosis, incremento en lafracción G1 del ciclo celular en el análisis delcontenido de DNA por citometría de flujo y elincremento en la expresión de anexina V en lasuperficie de la membrana. Estudios in vivo handemostrado que este agente es capaz de inducirdiferenciación parcial y apoptosis en LPA, inclusoen pacientes resistentes al ATRA. Algunos de lostemas controversiales que se encuentranactualmente en investigación, destacan laintensidad y el tipo de consolidación, el papel delAra-C y el de nuevos derivados del RA (ATRAliposomal, ácido 9-cis retinoico (9-cis RA) yderivados sintéticos). En algunos estudiosrecientes, se han utilizado el 9-cis RA y el derivadosintético Am80 para el tratamiento de las recaídasinformándose cierta eficacia. La tricostatina A(TSA) y los derivados del ácido butírico actúaninhibiendo las histonas desacetilasas (HDAC),cuya eficacia ha sido probada en el tratamientode la LPA y posiblemente representan unaherramienta farmacológica prometedora en eltratamiento de otras LAM.

En conclusión, la terapia de diferenciaciónde las leucemias, es uno de los tópicos masatractivos y fascinantes de la investigación clínicay de laboratorio, y los resultados obtenidos en laúltima década con este tipo de terapia, han tenidoun impacto considerable en el pensamientoclínico. Cabe esperar que un mayor conocimientoy comprensión del proceso de remodelación dela cromatina en asociación con diversas proteínasde fusión y la incorporación de nuevos agentesque alteran la interacción histonas-DNA, o queproducen desestabilización del tetrámero dehistonas o que producen disociación física delcomplejo histona-DNA, permita una aplicaciónmás amplia de la terapia de diferenciación.


TÓPICOS ACTUALES Y TENDENCIAS FUTURAS ENEL TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDALINFOBLÁSTICA EN NIÑOS.

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LA SEGURIDAD TRANSFUSIONAL.

20 años se fueron implantando técnicas para ladeterminación de marcadores infecciosos en lasunidades de sangre. La evolución de las pruebaspor imunoensayo enzimático (ELISA) en genera-ciones cada vez con mayor sensibilidad y espe-cificidad, la prueba de Ag p24, la reacción en ca-dena de la polimerasa (PCR) y hasta la pruebade amplificación de ácidos nucléicos (NAT), hanlogrado que la incidencia disminuya hasta1:2’000,000 de unidades.(4) Específicamentepodemos hablar de una incidencia actual de 1 en1.4x106 a 2.4x106 para VIH, y 1 en 0.87x106 a1.7x106 para VHC; la hepatitis B tiene una inci-dencia mayor que la hepatitis C pero ambas conuna significativa morbi-mortalidad (5,6). Con laevolución de la tecnología en la determinación delos marcadores, en la década pasada se dismi-nuyó considerablemente la incidencia y, conse-cuentemente, la seguridad sanguínea aumentó (6-9). Se cree que actualmente, con la implantaciónde NAT en unidades individuales, se podría teneruna incidencia tan baja como 1:5’000,000 unida-des (9).

EL ENTORNO NACIONAL.En lo que respecta a la seguridad

transfusional en México, desde 1993 a los bancosde sangre se les exige efectuar el tamizaje paradetectar VIH, VHC y VHB en todos los candidatosa donar sangre que acuden a los más de 500bancos de sangre existentes en el país (10).Asimismo, se emplea la historia clínica como unaherramienta para incrementar la seguridadtransfusional (11). La normatividad vigente noobliga a los bancos de sangre a realizar las

Capítulo 4

Sergio Arturo Sánchez-Guerrero, Rafael Antonio Marín y López.

ANÁLISIS DE LOS ENTORNOS.

S.A. Sánchez-Guerrero.

EL ENTORNO INTERNACIONAL.

En la actualidad, se estima que más de 75millones de unidades de sangre son donadas enel mundo, cada año (1). Lamentablemente, en lospaíses en vías de desarrollo solamente, 82 (43%)de los 191 países miembros de la OrganizaciónMundial de la Salud (OMS) informan que realizande manera rutinaria el escrutinio de todos losdonantes de sangre para detectar infecciones porel virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), elvirus B de la hepatitis (VHB) y el virus C de lahepatitis (VHC). Esto trae como consecuenciaque, aproximadamente, 13 millones de unidadesno sean sometidas a las pruebas de deteccióncorrespondientes cada año, de tal forma que secalcula que se estén transmitiendo, por la víatransfusional, entre 8 y 16 millones de infeccionespor el VHB, entre 2.3 y 4.7 millones de infeccionespor el VHC y entre 80,000 y 160,000 infeccionespor el VIH, anualmente, en el mundo (1). Más aún,sólo nueve de los diecinueve países de AméricaLatina estudian el 100% de la sangre transfundidapara la detección del VIH y los virus de la hepatitisB y C (2)

Por el contrario, en los países industrializa-dos como los Estados Unidos de América a prin-cipios de la década de los ochenta la incidenciade la transmisión del VIH, VHC y VHB era extre-madamente alta de 1:100 a 1:1,000 unidadestransfundidas (3). Sin embargo, en los últimos

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mayor de presentar un marcador serológicopositivo que cuando se les compara con losdonantes altruistas de repetición (16,17).

5.- La implantación de un programa dehemovigilancia definido como el conjunto deprocedimientos que componen a la totalidad dela cadena transfusional (es decir, desde ladonación de la sangre y hasta el seguimiento delos receptores de los productos sanguíneos) conel fin de recabar y analizar la informaciónconcerniente con los efectos indeseables einesperados y, así, poder prevenir la ocurrencia ola recurrencia de tales incidentes (18).

6.- Considerar la implantación de las pruebasde NAT con el fin de reducir el período de ventanaen la detección de la infección por VIH, VHB y VHC.

7.- Realizar el escrutinio universal de losdonantes para detectar la enfermedad de Chagas(trypanosomiasis americana), pues se hademostrado su transmisión a través de latransfusión sanguínea, así como una elevadaprevalencia en las diferentes poblacionesestudiadas (19).

8.- Estar preparados ante el eventual arribode las denominadas enfermedades emergentes,susceptibles de transmitirse a través de latransfusión sanguínea (20).

SEGURIDAD SANGUÍNEA EN MÉXICO.

R. A. Marín y López.

La prioridad nacional en sangre, sin duda esla seguridad sanguínea y el acceso equitativo dela sangre. La obtención de la sangre de donantesvoluntarios, no remunerados es fundamental paragarantizar la seguridad, calidad, disponibilidad yaccesibilidad de los productos sanguíneos.

En este contexto, México cuenta con 547bancos de sangre distribuidos en el país, queoperan con una infraestructura deficiente. Poraño, se captan en promedio un total de 1´300,000unidades de sangre, cifra que está por debajo del

pruebas de biología molecular para la detecciónde agentes infecciosos en los donantes (10).Cabe señalar también que, desde el año 2003,es la Comisión Federal para la Protección contralos Riesgos Sanitarios (COFEPRIS) la encargadade realizar la vigilancia sanitaria de los bancos desangre (12).

Si bien es justo reconocer los avances queen materia de la seguridad transfusional se handado en nuestro país durante las últimas dosdécadas, tales como la prohibición de la donaciónremunerada (10), la creación del CNTS y de losCETS (2), así como la publicación de la NOM (10),seguimos teniendo un riesgo transfusionalelevado cuando nos comparamos con los paísesindustrializados (13). Por lo tanto, exhortamos alequipo multidisciplinario de la medicinatransfusional a elevar dicha seguridad. De talforma que sugerimos adoptar una serie demedidas encaminadas a lograrlo y acorde con lasposibilidades de nuestro país, tales como:

1.- Omitir la realización de las pruebasserológicas a través de la técnica de HAI ysuplantarla por la de ELISA, en toda la RepúblicaMexicana, para la realización del tamizajeuniversal en las unidades de sangre pues,definitivamente, la prueba de ELISA es más eficazque la de HAI como método para detectar lapresencia de anticuerpos contra los virusestudiados (VIH, VHB y VHC). (13)

2.- La elaboración de una buena historiaclínica por el personal médico ha mostrado seruna herramienta útil para aumentar la seguridadsanguínea (11).

3.- Abatir la sobretransfusión, ya que se hapublicado que entre un 45% y hasta un 96.2% delos productos sanguíneos llegan a sertransfundidos de manera injustificada (14,15).

4.- Fomentar e impulsar la donación altruistade repetición a fin de eliminar la donación dereposición familiar, pues está demostrado que losdonantes de primera vez (como es el caso de lagran mayoría de los donantes de reposiciónfamiliar), tienen una probabilidad 3 a 4 veces

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2% de la población del país, que de acuerdo conestimaciones de la Organización Mundial de laSalud (OMS) son necesarias para lograr laautosuficiencia en productos sanguíneos. Laobtención de la sangre es fundamentalmente pordonación de reposición, y la donación voluntaria,se encuentra por debajo del 4% del total captado.El tamizaje se realiza en el 100% de las unidadesde sangre captadas para VIH, VBsAg, VHC, Sífilis,y en un 30% para Tripanosoma cruzi. Del totalcaptado, se fracciona el 88% en concentradoseritrocitarios y plasma, 32% en concentradosplaquetarios. Y el 8% a crioprecipitados.

Se ha observado que la cantidad de unidadescaptadas al año influye en la capacidad decontrolar la calidad de las unidades de sangredurante su procesamiento, significando quebancos que en promedio procesan mas de 10mil unidades anuales, no emiten resultados falsosnegativos, e incrementan los falsos positivos.

También los aspectos de calidad tecnológicarepresentada por la pruebas de biologíamolecular, favorecen la detección temprana delagente infeccioso disminuyendo los periodos deventana, incrementando la seguridad sanguíneade 1:900 mil unidades trasnfundidas.

Respecto del plasma obtenido, el 45% setransfunde, y sólo el 5% fue industrializado,obteniéndose predominantemente albúmina, portratarse de plasma denominado envejecido, el cualha perdido gran parte de su contenido proteico.El 50% restante se desecha.

Hoy en día, el 100% de los hemoderivadosde uso clínico son importados por el Sector Salud,por lo que industrializar el plasma mexicano,representa un área de oportunidad para suobtención y abastecimiento.

En conclusión, México opera los servicios desangre a través de un modelo atomizado, lo queimplica costos más altos para garantizar un nivelde seguridad y accesibilidad de los productossanguíneos.

Por ello que con base en la iniciativa de laOMS se pretende instalar en el país una red deservicios de sangre que opere en formacentralizada con bancos de sangre que capten yprocesen más de 15,000 unidades de sangre poraño, y utilice reactivos que reducen los periodos

de ventana con lo que se logrará eficientar el usode los recursos, mejorando sustancialmente lacobertura nacional, con una tercera parte de losrecursos actualmente utilizados.


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SÍNDROMES DE FALLAMEDULAR.

ción de histonas y activación de oncogenes.La historia natural de los SMD va de un curso

crónico que puede prolongarse por varios años auna evolución rápida y fatal por progresión a LMA.Sin embargo, la mayoría de las muertes se debena las citopenias y no a progresión leucémica. Estaimbricación entre SMD y LMA ha hecho quealgunos autores consideren a los SMD comohemopatías malignas. En base a los hallazgoscitogenéticos, los SMD y las LMA se hanclasificado en casos con a) cariotipo normal, b)anormalidades cromosómicas balanceadas queconllevan a la generación de oncogenes de fusióny c) cariotipos complejos (CC; >3 anormalidadescromosómicas). Del 30 % al 50 % de losenfermos con SMD de novo presentananormalidades cromosómicas y en SMDsecundario la frecuencia es del 80 %. En SMDde novo la frecuencia de CC es del 30 % y seasocia con mayor propensión al desarrollo deLMA. Las anormalidades cromosómicaspredominantes en SMD corresponden adeleciones (-5, 5q-, -7, 7q-, 11q-, 20q-, -Y) lo quesugiere un mecanismo patogénico basado enpérdida de genes supresores de tumores ohaploinsuficiencia de genes indispensables en lahemopoyesis. Otra anormalidad cromosómicafrecuente en SMD es la trisomia 8. De maneraimportante, las anormalidades cromosómicascorrelacionan con el pronóstico, v.gr., contratamiento el 60% de los enfermos con cariotiponormal alcanzan remisión completa (RC; medianade duración 16 meses) mientras que aquellos condeleciones de los cromosomas 5 y 7 o CC tuvieron

Capítulo 5

Xavier López-Karpovitch, Alvaro Aguayo-González, Renán A. Góngora-Biachi.

SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS (SMD).

X. López-Karpovitch.

Los SMD son un problema de salud en paí-ses desarrollados y emergentes. La incidenciaanual de SMD supera en casi el doble a la inci-dencia de leucemia mieloide aguda (LMA; 4.1casos vs 2.1 casos por 100,000) y la frecuen-cia de SMD aumenta en forma exponencial conla edad afectando a 1 de 500 personas >60años. Los SMD incluyen un grupo heterogéneode padecimientos clonales que emergen de al-teraciones tanto de las células tallo hemopoyé-ticas como de los progenitores eritroides, granu-lomonocíticos y megacariocíticos. El cuadro he-matológico al diagnóstico se caracteriza porgrados variables y combinaciones de anemia,neutropenia y trombocitopenia y cerca del 90 %de los pacientes presentan médula ósea (MO)normocelular o hipercelular. La hemopoyesisineficaz, es decir las citopenias en sangre y laproliferación celular exagerada en MO, se ex-plica por un incremento de la apoptosis fenó-meno que se ha demostrado hasta en el 75 %de los casos de SMD. Existen evidencias queapoyan que la patogenia en los SMD es multi-factorial, v.gr.: sobreproducción de citocinas in-hibidoras del crecimiento celular, defectos enla traducción de señales citocina-receptor, des-regulación inmune, producción y/o liberacióndisminuida de citocinas hemopoyéticas, angio-génesis aumentada e hipermetilación del ADNcon la consecuente disminución de la acetila-

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una tasa de RC del 20% (mediana de duración 4a 5 meses).

En la actualidad se cuenta con laclasificación del grupo Franco-Americano-Británico (FAB) y la de la Organización Mundialde la Salud (OMS) para categorizar a los SMD.Ambas clasificaciones toman en cuenta laproporción de blastos en MO y sangre, presenciade cuerpos de Auer, el número de sideroblastosen anillo, así como los hallazgos citomorfológicosde displasia. La FAB incluye además el númeroabsoluto de monocitos, para el diagnóstico deleucemia mielomonocítica crónica (LMMC) y laOMS la citogenética. En la clasificación de la OMSdesaparece la LMMC y la anemia refractaria conexcesos de blastos en transformación (AREB-t);la primera se incluye en una nueva categoría deSMD/mieloproliferativo y la AREB-t se clasificacomo LMA y, se reconocen las siguientesenfermedades: citopenia refractaria con displasiade multilinaje (CRDM) sin y con sideroblastos enanillo, AREB-1 (blastos entre 5% y 9%), AREB-2(blastos entre 10% y 19%), SMD asociado adel(5q) y deja lugar para los SMD inclasificables.

En 1997, un grupo de expertos publicó unaescala pronostica denominada IPSS (InternationalPrognostic Scoring System) que divide a los SMDen riesgo bajo, intermedio-1, intermedio-2 yriesgo alto de acuerdo a la proporción de blastos,hallazgos citogenéticos y número de citopeniasen sangre. Esta escala reproducible y validadapor distintos grupos permite predecir lasupervivencia (SV) y la probabilidad de desarrolloLMA. La OMS por su parte propone dividir a losSMD en riesgo bajo (anemia refractaria [AR],anemia refractaria con sideroblastos en anillo[ARSA] y SMD 5q-) y riesgo alto (CRDM yAREB). Sin embargo esta escala pronostica aúnno se ha validado.

El pronóstico en los adultos con SMDcontinúa siendo pobre ya que sólo el 6 % de ellospermanecen vivos y en RC a los 7 años deestablecido el diagnóstico. La decisión de cómomanejar la morbilidad de la enfermedadcomparada con los beneficios y toxicidades deltratamiento dependerá de la edad, desempeñofísico y preferencias personales del enfermo. Engeneral se acepta que la meta en pacientes con

SMD de riesgo bajo e intermedio-1 es mejorar lacalidad de vida, mientras que en aquellos conriesgo intermedio-2 y alto es mejorar la SV.

En el cuadro 1 se muestra las alternativasde tratamiento basadas en el mecanismo deacción farmacológico. La eritropoyetina (EPO) yel factor estimulante de colonias de granulocitos(FEC-G) promueven el crecimiento ydiferenciación de los progenitores hemopoyéticose inhiben su apoptosis. En fecha reciente se haencontrado que los eritroblastos de enfermos conSMD de riesgo bajo, en particular de aquellos conARSA, liberan al citosol la proteína pro-apoptóticamitocondrial citocromo-c y acumulan una formaaberrante de ferritina mitocondrial. Varios estudioshan demostrado que la adición de dosis bajas deFEC-G mejoran la respuesta eritropoyéticamediada por EPO exógena. La respuesta atratamiento con EPO+FEC-G se puede predeciren base al requerimiento transfusional de paqueteglobular y a la concentración de EPO en suero.El tratamiento con inmunosupresores como laglobulina antitimocito (GAT) y ciclosporina A (CSA)ha mostrado ser de utilidad en pacientes con SMDde riesgo bajo en especial en aquellos con AR.La respuesta favorable a GAT se asocia con elfenotipo HLA-DR15 y con edad <60 años. Alparecer la magnitud de las respuestas es superiorcon GAT que con CSA. El razonamiento parael uso terapéutico de inmunomoduladores comotalidomida y lenalidomida se basa en laevidencia de disfunción del microambientehematológico, así como del efecto inhibidor dela hemopoyesis mediado por el factor denecrosis tumoral (FNT)-α. Cerca del 20 % delos enfermos con SMD de riesgo bajo quereciben talidomida muestran mejoría en Hb y demanera interesante los respondedores fueron losmás jóvenes, con AR y aquellos que fallaron atratamiento con EPO. La limitante terapéutica dela talidomida radica en sus efectos adversoscomo fatiga, estreñimiento y neuropatía. Lalenalidomida, un potente análogo de la talidomidaque carece de efectos neurotóxicos yteratogénicos, indujo respuesta en el 57 % de losenfermos con SMD y cariotipo normal, mientrasque en pacientes con cariotipo anormal larespuesta fue marginal (12%). La lenalidomida

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parece ser de gran utilidad en enfermos condel(5q) quienes alcanzaron 75 % de respuestascitogenéticas completas. Sin embargo, laneutropenia (65%) y la trombocitopenia (74%) sonfrecuentes con lenalidomida. La formación denuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) en MOes un fenómeno frecuente en SMD. Hasta elmomento, la experiencia obtenida con el empleode inhibidores de la angiogénesis (anticuerposcontra FNT-α y moléculas inhibidoras del receptorde cinasa de tirosina del factor de crecimientoendotelial vascular [VEGF]) es limitada. Se conoceque la metilación aberrante del ADN es relevanteen la patogenia de los SMD. La azacitidina y ladecitabina, fármacos hipometiladores del ADN,permiten la desrepresión de genes normales. Unestudio aleatorizado y controlado en el que secomparó azacitidina vs medidas de apoyo enpacientes con diferentes tipos de SMD demostró,de manera estadísticamente significativa, índicesde respuesta mayores, mejor calidad de vida,menor riesgo de transformación leucémica ymayor SV en los casos tratados con azacitidina.La decitabina también ha mostrado utilidadterapéutica ya que incrementó significativamentela cifra de Hb, neutrófilos y plaquetas en >50 %de enfermos con diferentes tipos de SMD. Elestado de acetilación de las histonas desempeñaun papel importante en la regulación de latranscripción génica y guarda relación con lametilación del ADN. La disminución de laacetilación de histonas debida a incremento en laactividad de la desacetilasa de histonas (HDAC;del inglés histone deacetylase activity) puedeocasionar silenciamiento de los genessupresores de tumores. El ácido valproico y otroscompuestos inhibidores de HDAC están siendoevaluados en pacientes con SMD. Los inhibidoresde la farnesilación inhiben el crecimiento tumoralmediado por RAS. Un estudio aleatorizado mostróque el tipifarnib, inhibidor de la farnesil transferasa,administrado por vía oral produjo respuestas enun tercio de los enfermos con SMD de riesgo alto.

El trasplante de células hemopoyéticas(TCH), alogénico, es una estrategia terapéuticapotencialmente curativa en los SMD. Sin embargoel médico tratante deberá analizar las ventajas yriesgos del TCH de acuerdo a: riesgo del SMD

(bajo e intermedio-1 vs intermedio-2 y alto),análisis cromosómico (CC sí vs no), desempeñofísico, presencia de enfermedades subyacentesy requerimiento transfusional de su paciente. Enbase a la edad del enfermo (< o >60 años), seelegirá el esquema de acondicionamiento(mieloablativo vs de intensidad reducida) y lafuente de células hemopoyéticas a trasplantar(sangre vs MO).

En México se cuenta con experiencia en TCHy desafortunadamente con un arsenal terapéuticolimitado que incluye: EPO, FEC-G, GAT (enocasiones), CSA, talidomida y ácido valproico. Engeneral estas estrategias de tratamiento soncostosas y por tanto poco accesibles a la mayoríade nuestros pacientes.

Cuadro 1. Tratamiento en SMD.

Mecanismo de Acción Compuesto Terapéutico

Inhibición de apoptosis EPO, FEC-GInmunosupresión GAT, CSAInmunomodulación Talidomida, lenalidomidaInhibición de angiogénesis Inhibidores del VEGFHipometilación ADN Azacitidina, decitabinaInhibición desacetilación Ácido valproicode histonasDesactivación de Inhibidores farnesil transferasaoncogenes

NOVEDADES TERAPÉUTICAS EN LOSSÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS.

A. Aguayo-González.

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) sonun grupo heterogéneo de enfermedadesoriginadas en las células hematopoyéticas de lamédula ósea (MO) caracterizados clínicamentepor citopenias en sangre periférica, una MO normoo hipercelular y displasia de los elementossanguíneos. Ésta diferencia está dada poranormalidades en la proliferación, diferenciación,y apoptósis de las células hematopoyéticas. Laenfermedad puede evolucionar, en mayor o menorgrado, a leucemia aguda mieloide (LAM), pero lamayoría de los pacientes mueren por citopeniasprolongadas y sus complicaciones (sangrado einfecciones) sin haber progresado nunca a LAM.

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La primera clasificación formal de los SMDfue la del grupo franco-americano-británico (FAB)quien los clasificó en 5 grupos basados encaracterísticas morfológicas, porcentaje deblastos en sangre y MO, presencia desideroblastos y porcentaje de monocitos ensangre periférica.

Recientemente la Organización Mundial dela Salud (OMS) propuso una nueva clasificaciónbasada en citogenética, genética molecular,historia de tratamiento antineoplásico ymielodisplasia previa. En resumen:

- El porcentaje de blastos que definenleucemia aguda es ahora > 20%.

- Se elimina la AREB-T.- Presencia de displasia en 2 o más líneas

celulares se cataloga como citopenia refractariacon displasia multilinaje.

- El síndrome 5q- es considerado un entidadseparada dentro de los SMD.

- Se agrega la categoría de SMD noclasificable.

- La LMMC se cataloga como una entidadseparada de los SMD.

Las anormalidades citogenéticas encontra-das en los SMD juegan un papel primordial en labiología de la enfermedad, su clasificación y pro-nóstico.

Los genes responsables de la transformaciónmaligna incluyen alteraciones en la familia degenes Ras en 20 a 40%, principalmente N-ras.Otras anormalidades incluyen alteraciones en losgenes NF1, FMS, p53, TEL, EVI, AXL, TEC, HCK,y c-mpl. Las alteraciones estructurales,numéricas y epigenéticas (silenciamientoselectivo de genes dependiente de metilación) deestos genes lleva al desarreglo y modificación defactores de trascripción y citoquinas reguladorasde proliferación y apoptósis incluyendo factor denecrosis tumoral alfa (TNF-α) responsables delas alteraciones clínicas de los SMD.

En años recientes se ha avanzado en elconocimiento de la fisiopatología de los SMD. Laangiogénesis o la neoformación de vasossanguíneos a partir de una red vascular pre-existente es un proceso que en condicionespatológicas se ha considerado como uncomponente importante en la formación,

crecimiento, progresión y metástasis en tumoressólidos.

Las sustancias pro-angiogénicas másactivas y mejor conocidas son el factor decrecimiento del endotelio vascular (VEGF por sussiglas en inglés) y el factor básico de crecimientode fibroblastos (bFGF).

Las estrategias de tratamiento actualesincluyen: factor de estimulante de crecimiento decolonias de granulocitos, factor estimulante decrecimiento de colonias de granulocitos ymacrófagos, eritropoyetina, globulina antitimocito,ciclosporina A, andrógenos, amifostina yquimioterapia. Ninguna de éstas modalidades haalterado de manera significativa la historia naturalde los SMD por lo que el tratamiento estándar esapoyo transfusiones y antibióticos. El trasplanteallogeneico de médula ósea es el únicotratamiento con potencial de curación pero es unaopción en no más de 5% de los pacientes conSMD.

La metilación del ADN permite a las célulasde los mamíferos modificar la expresión genética.Dicho proceso ocurre cuando la metiltransferasade ADN agrega covalentemente un grupo metiloen la posición 5 de los residuos de citosina. Lahipermetilación de los promotores es la alteraciónepigenética más frecuente en el cáncer humanoincluyendo a los SMD. Éste acontecimientoproduce un “silenciamiento” e inactivación de losgenes supresores por represión transcripcional.

El Grupo B de Cáncer y Leucemia (CALGB)reportó los resultados de un estudio aleatorizadodel agente hipometilante 5-Azacitidina (75 mg/m2/d x 7 días, s.c., cada 28 días por 4 ciclos) contraobservación en 191 pacientes con SMD y unamediana de edad de 68 años. Las respuestas seobservaron en 63% de los pacientes con 5-Azacitidina vs. 7% en los pacientes que recibieronmedidas de sostén (P=0.0001). Los pacientes enel grupo de estudio tuvieron un mayor tiempomedio de progresión a leucemia aguda (22 mesesvs 12 meses, P=0.0034) y menor probabilidad detransformación a leucemia (11% vs 31%,P=0.003). La calidad de vida fue mejor en grupode estudio comparado con el grupo deobservación. Esto llevó a la aprobación del primermedicamento para el tratamiento de SMD en

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adultos mayores.La angiogénesis y las citocinas promotoras

de angiogénesis han sido recientementeestudiadas en síndromes mielodisplásicos y hayevidencia que apoya que éste proceso juega unpapel primordial en la fisiopatología de éstaentidad.

La talidomida es un agente con actividad anti-angiogénica, inmunomoduladora y antineoplási-cos al inhibir varias moléculas involucradas en latransformación neoplásica incluyendo TNF-α, in-terleucina 6 (IL-6), IL-10, IL-8 e IL-12. En neopla-sias hematológicas la talidomida como agenteúnico y en combinación con dexametasona hasido agentes muy activos, y ahora consideradosde primera línea en el tratamiento de pacientescon mieloma múltiple.

Recientemente se han reportado una seriede estudios pequeños con talidomida y susderivados con resultados alentadores y, enresumen, parece haber actividad con eltratamiento y mejoría de las citopenias en los SMDincluso revirtiendo la anemia, disminuyendo y, enalgunos casos, eliminando la necesidad detransfusiones (cuadro 2).

El problema asociado con el uso detalidomida ha sido su perfil tóxico (neuropatía) queha limitado su uso en pacientes con estado físicodeteriorado y otras enfermedades asociadas. Lalenalidomida (inicialmente llamado CC5013) esun derivado de la talidomida que posee la mismaeficacia pero con un mejor perfil tóxico. Un estudioreciente reportó un 56% de respuestas en 43pacientes con SMD dependiente de transfusionesy que fueron tratados con lenalidomida.Interesantemente las respuestas fueron mayoresen pacientes con la deleción intersticial delcromosoma 5q31.1 (83% vs 57%, p=0.007) y seobservaron respuestas citogenéticas en al menos50% de los pacientes, incluyendo 10 pacientescon respuestas citogenéticas completas. LAprincipal limitante de la lenalidomida es laneutropenia y trombocitopenia asociada (65% y75% respectivamente) que llevaron a lainterrupción del medicamento en 58% de lospacientes. Estos resultados han llevado a lareciente aprobación de éste fármaco por parte dela Administración de Fármacos y Alimentos de los

EUA (FDA) para este subgrupo de pacientes.Otros agentes como dosis bajas de citarabina

más mesilato de imatinib, inhibidores de lafarnesyl transferasa (tipifarnib), trióxido dearsénico e inhibidores de metaloproteinasas handado resultados modestos en grupos pequeñosde pacientes.

Cuadro 2. Eficacia de la talidomida en SMD.

Autor Año No. de Población Talidomida Respuesta pacientes

Raza 2001 83 SMD 100-400mg Mala tolerancia ax 12 sem ↑dosis de Talidomi-

da. 19% respuestaen IAT (16/33)31% respuesta enpts evaluables (16/51)

Moreno- 2002 73 SMD 200-1000mg Mala tolerancia aAspitia ↑dosis de Talidomida

1 RP con desapari-ción de –7, 24 Mejo-rías hematológicas

Bertolini 2001 34MM SMD, MM, 100-400mg Mala tolerancia a 5 SMD Histiocitosis ↑dosis de Talidomida 1Histiocitosis Respuesta clínica

en 2/5 SMD, dismi-nución deblastos enSP, ↑Hb y plaque--tas, independenciade transfusiones en1 pt.

Strupp 2002 34 SMD y Mediana Mala tolerancia aLMMC 400mg ↑dosis de Talidomida

19/34 respuesta clí-nica (56%).

IAT=intención de tratar, pts=pacientes, RP=respuesta parcial,Hb=hemoglobina, MM=mieloma multiple, LMMC=Leucemia mielomonocíticacrónica (Modificada según Referencia 24)

HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICANOCTURNA: HEMÓLISIS INTRAVASCULARCRÓNICA Y DEFICIENCIA DE OXIDONÍTRICO. UN NUEVO MECANISMOFISIOPATOGÉNICO.

R.A. Góngora-Biachi.

Introducción.La Hemoglobinuria Paroxística Nocturna

(HPN) es un padecimiento clonal adquirido deltejido hematopoyético, que se caracteriza por laproducción de células sanguíneas y precursoresmedulares que presentan mayor sensibilidad alefecto citolítico del complemento (C). Este defectoes secundario a la pérdida parcial o total deproteínas ligadas al glucosilfosfatidil inositol (GPI),que regulan la actividad biológica del C y su

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PIG-A (por la clase A de fosfatidilinositolglican) eidentificaron el DNA complementario. Encontraronque éste participaba en la síntesis del primercompuesto intermedio del GPI. Asimismo Takeday su grupo pudieron demostrar que el DNAcomplementario del gen PIG-A, corregía el fenotipodefectuoso de las células HPN e identificaron unamutación somática que ocasionaba la pérdida dela función del gen PIG-A. Este gen ha sido ubicadopor este grupo en la porción p22.1 del cromosomaX, lo que lo define como un gen haploide en lascélulas somáticas de hombres, así como de lasmujeres por el fenómeno de la inactivación delcromosoma X. Se han descrito que lasmutaciones del gen PIG-A en pacientes con HPNy de diferentes grupos étnicos son similares.

En los GR-HPN hay una disminucióncuantitativa del DAF. Esta disminución es relativaen los GR-HPN II (que son de 3 a 5 veces mássensibles a la acción del C), mientras que en losGR-HPN III (que son de 15 a 25 veces mássensibles a la acción del c), la deficiencia es total).Por otro lado, los GR-HPN III tienen una marcadadeficiencia de CD59. En los GR-HPN II la actividaddel CD59 es parcialmente deficiente.Los patrones clínicos en la HPN.

Clínicamente, la HPN se caracteriza porhematopoyesis ineficaz, hemólisis intravasculary en algunos grupos raciales (anglosajones) estápresente con mayor frecuencia el fenómenotrombótico como evento inicial. Basados en elanálisis de 164 pacientes mexicanos con HPN,diagnosticados a través de sistemas de hemólisisespecíficos, es decir con clona HPN presente en≥ 5% de los eritrocitos, hemos propuesta unaclasificación de la enfermedad considerando lasmanifestaciones iniciales (35). Así, los pacientespueden agruparse en cuatro clases (figura 1):

Clase I (Grupo Aplásico/hipoplásico):pacientes con médula ósea (MO) hipocelular oaplásica, con o sin hemoglobinuria y/o hemólisis.(n=72, 44%).

Clase II (Grupo Mielodisplásico): pacientescon MO normo celular o hipercelular, sin expresiónclínica de hemólisis o hemoglobinuria y concitopenia (n=41, 25%).

Clase III (Grupo Hemolítico): pacientes conMO normo celular o hipercelular, con o sin

expresión se traduce en hemólisis intravascular.Otra característica de la HPN es hematopoyesisineficaz y, en algunos casos, fenómenostrombóticos.El glucosilfosfatidil inositol y la HPN.

La deficiencia de la acetilcolinesterasareportada en los glóbulos rojos con defecto HPN(GR- HPN) y que no se ha relacionado como factorcausante de la hemólisis, fue identificadatempranamente como una expresión más deldefecto de membrana de los GR-HPN. Laidentificación de otras proteínas con expresióndeficiente en estos GR (antígeno 3 relacionadocon la función linfocitaria, el CD14 (proteína fijadoray receptora de endotoxina), CD24 (activador decélulas B) y el receptor IIIa del FC, entre otras)sugerían que el defecto debería estar en un origencomún. El detalle común de estas proteínas,radica en que todas ellas se encuentran ancladasa la superficie de las células, a través de unaestructura de GPI. Dos proteínas más, ancladasal GPI, participan importantemente en laregulación de la actividad biológica del C,protegiendo al GR de una destrucción segura alactivarse este sistema orgánico de defensa, quees muy eficiente. Estas proteínas son el factorque acelera la degradación de las convertasasdel C fijadas a la membrana (DAF = "decayaccelerating factor", o CD55) y la proteínareguladora de la fracción citolítica C5b-9, elinhibidor de membrana de la lisis reactiva o CD59.Otra proteína reguladora del C y que también seancla al GPI es el y HRF65/HRF-C8bp o factorhomólogo de restricción ("homologous restrictionfactor").

En 1992, Mahoney y col. y Hirose y su grupodemostraron que en la HPN la síntesis del GPIera defectuosa, lo que en su turno impedía seanclaran las proteínas antes descritas. Estasobservaciones otorgaron por vez primera elconocimiento del trastorno molecular de la HPN.Estudios realizados por Takeda y col., en laUniversidad de Osaka Japón, y publicados en1993, demostraron que las líneas celulares dedos pacientes con HPN y líneas celularesmutantes deficientes en GPI tenían el mismo gendefectuoso. Este mismo grupo de investigadores,logró clonar este gen en 1993 y lo denominó gen

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leucopenia y/o trombocitopenia y con hemólisisclínica y/o hemoglobinuria. (n=47%, 29%).

Clase IV (Grupo Trombótico): pacientes conMO normo celular o hipercelular, sin hemólisisclínica o hemoglobinuria y con trombosis (n=4,2%).

Las curvas de supervivencia actuarialdefinen el curso clínico de la enfermedad en cadaclase (figura 2). Así, el porcentaje estimado desupervivencia a 10 años fue de 67% en la Clase I,73% en la Clase II, 95% en la Clase III. Los pocoscasos de la Clase IV no comparar la supervivenciaactuarial de este grupo. La expresión de la HPNcomo enfermedad crónica es más evidente en elGrupo Hemolítico.

El curso clínico de la HPN es muy variable.Las muertes tempranas se relacionan con aplasia/hipoplasia medular y síndrome hemorrágico portrombocitopenia. Los fenómenos tromboembólicosse acompañan de alta letalidad en el transcursode esta enfermedad. En algunos sujetos, conexpresión sólo de citopenias o hemólisiscompensada, la evolución es más favorable ycrónica.

Algunas complicaciones asociadas con HPNson: infecciones bacterianas recurrentes,coagulación intravascular diseminada, insuficienciarenal aguda o crónica, hemocromatosis, crisisaplástica, desarrollo de anemia aplástica, trombosisy, en alrededor del 2% de los casos, anemiarefractaria con exceso de blastos y leucemia aguda.Los casos pertenecientes a las clases I y II presentancon frecuencia síndrome hemorrágico porplaquetopenia, que representa la principal causa

de defunción en estos pacientes.En general, la HPN en pacientes mexicanos,

puede considerarse como un padecimiento crónicoy se ha estimado una supervivencia actuarial a 10años de 71%, a 20 años de 57% y a 30 años de54%. La supervivencia más prolongada se observalos pacientes con clase III: 95% y 90% a 10 y 20años respectivamente. Además, en México,predomina un patrón clínico de HPN muy similar alos países asiáticos (alta incidencia de AnemiaAplástica y HPN tipo Síndrome Mielodisplásico, bajafrecuencia de trombosis).

Patogénesis de la hemólisis.Establecida la clona, gran parte de la

expresión clínica dependerá de su capacidadproliferante. El crecimiento lento o ineficaz puedeno ser compensatorio y permitir que sea evidenteuna mielodisplasia o una aplasia medular. Laproducción acelerada de células HPN, por suparte, haría evidente el fenómeno hemolítico(figura 3).

Este fenómeno hemolítico se explica por ladeficiencia de las proteínas que regulan la actividaddel C y que no pueden fijarse al GPI. (CD55 oDAF, el factor de restricción de la actividad delcomplemento (CD59 MIRL ("membrane inhibitorof reactive lysis"), y HRF65/HRF-C8bp("homologous restriction factor"). Esto trae comoresultado mayor fijación de C al GR y unaactividad biológica magnificada en estas células.

APLASIA MIELODIS HEMOLIT TROMBO

72 (44%)

41 (25%)

47 (29%)

4 (2%)

N= 164 pacientes mexicanos con HPN

Figura 1.- Clasificación de la Hemoglobinuria Paroxís-tica Nocturna, en un grupo de pacientes mexicanos.

Figura 2.- Supervivencia actuarial en un grupo de pa-cientes mexicanos con Hemoglobinuria ParoxísticaNocturna, de acuerdo a la clase clínica al diagnósticode la enfermedad.

Seguimiento: meses P = 0.05141 (Cox-Mantel)

S U P E R V I V E N C I A

31


Daño inmunológico al tejido hematopoyético

HEMOLISIS

Hematopoyesis ineficaz

Cuantitativa � APLASIA

Cualitativa � DISMIELOPOYESIS

Hematopoyesiscompensatoria

Emergencia/expansión

de la clona con mutacióndel PIG-A

(CLONA HPN) TROMBOSIS

Daño inmunológico al tejido hematopoyético

HEMOLISIS

Hematopoyesis ineficaz

Cuantitativa � APLASIA

Cualitativa � DISMIELOPOYESIS

Hematopoyesiscompensatoria

Emergencia/expansión

de la clona con mutacióndel PIG-A

(CLONA HPN) TROMBOSIS

Figura 3.- Modelo fisiopatogénico de la HemoglobinuriaParoxística Nocturna.

Se ha sugerido que la "hemoglobinuria nocturna"observada en la forma clásica de la HPN, se debea la activación del C por endotoxinas que sonabsorbidas del tubo digestivo y cuyo efecto puedeser magnificado por la ausencia en los GR de laproteína CD14 (proteína fijadora de endotoxina).

Aunque la hemólisis clínica o la hemoglobi-nuria -o ambas- como parte de las manifestacio-nes iniciales de la HPN, en nuestra serie, sólo es-tuvieron presentes en la tercera parte de estospacientes, las evidencias de hemólisis (hemoglo-bina libre en plasma y/o disminución de haptoglo-binas) se detectaron en 85% de los casos, inde-pendientemente de la clase clínica a la que perte-necían los pacientes. Los niveles incrementadosde hemoglobina libre se detectaron en 75/97 (77%),y no necesariamente asociados a eventos hemo-líticos clínicos (cuadro 3). Las crisis de hemólisisse asociaron con situaciones de alarma, aunqueen la mayoría de los enfermos este evento era cró-nico, persistente, de intensidad variable y depen-diente de la proporción de GR-HPN.La depleción de óxido nítrico en la HPN.

El óxido nítrico (ON) es un reguladorbiológico de gran importancia de homeostasisvascular, incluyendo la vasodilatación y lahemostasia. La interacción del ON con lahemoglobina es un campo de reciente interés porsus posibles consecuencias, en especial encondiciones asociadas a hemólisis crónica.

El ON tiene una alta capacidad de reacción

con la hemoglobina, que además de ser muyrápida (107 M-1 s-1) es irreversible.Hipotéticamente, la hemoglobina intravascular,contenida en su inmensa mayoría por los GR (16g/dL), si estuviera como hemoglobina libre,inactivaría a todo el ON producido por el endotelioe impediría su difusión paracrina hacia el músculoliso y hacia el torrente intravascular. Sin embargo,la habilidad del ON para reaccionar con lahemoglobina es limitada, porque los GR actúancomo "compartimientos" de hemoglobina eimpiden la interacción de ésta con el ON.

En consecuencia, la hemoglobina libre quese genera con la hemólisis fisiológica esinactivada a través de varios mecanismos. Lahemoglobina libre adopta forma de dímeros yrápidamente se fija a la proteína plasmáticahaptoglobina. El complejo haptoglobina-hemoglobina expone un epítope que es reconocidopor el receptor de "remoción" de la hemoglobina,el CD163 de los monocitos/macrófagos, que fijael complejo con gran afinidad y posterior aendocitosis se logra la degradación de lahemoglobina. Debido a que la haptoglobina no esreciclable, la formación de grandes cantidades ecomplejos haptoglobina-hemoglobina produceuna rápida depleción de haptoglobina, lo queexplica que sea indetectable en la mayoría de lasanemias hemolíticas con gran componenteintravascular, como es el caso de la HPN.

El heme ferroso (FeII), el componente de lahemoglobina que fija el oxígeno, puede seroxidado a heme férrico (FeIII), que es luegoliberado de la hemoglobina y se fija con granafinidad a la glicoproteína plasmática hemopexina.

Cuadro 3Niveles supranormales de hemoglobinalibre en un grupo de pacientes con HPN.

Clase clínica N / Total (%)

Aplásica 30/43 (69%)Mielodisplásica 17/24 (71%)Hemolítica 26/28 (93%)Trombótica 2/2 (100%)Total 75/97 (77%)

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El heme fijado a la hemopexina es degradadopor el hígado, a través de varios pasosenzimáticos. La oxigenasa de heme tipo 1 (HO-1) transforma, en pasos subsecuentes, al pro-oxidante y pro-inflamatorio heme en monóxidode carbono, biliverdina y hierro. El monóxido decarbono tiene propiedad vasodilatadores, antiproliferativas, anti inflamatorias y anti oxidante.La biliverdina es un anti oxidante, que esconvertido a bilirrubina por la enzima reductasade biliverdina, que en sí misma tiene propiedadcatalítica anti oxidante. El hierro es inactivado porla ferritina. Complementariamente a estosprocesos, la haptoglobina-hemoglobina fijada alCD163, induce a la formación de la IL-10 (conpropiedades anti inflamatorias) y HO-1.

En este contexto, los efectos anti-oxidantes, anti-coagulantes, anti-proliferativos yvasodilatadores del sistema CD163/HO-1/reductasa de biliverdina, parecen representar unsistema biológico compensador a los efectos dela hemoglobina, el heme y el hierro extracelulares(inactivación del ON, vasoconstricción, efectoproliferativo y pro-oxidante).

Cuando la capacidad de estos mecanismodepuradores de la hemoglobina libre y suscompuestos es saturado durante la hemólisisintravascular, los niveles de hemoglobina seincrementa en el plasma y en la orina. Lahemoglobina libre tiene la habilidad de inactivar alON, mientras que el heme posee múltiplespropiedades pro-inflamatorias y pro-oxidantes.Así, la hemólisis intravascular crónica, comoacontece en la HPN, condiciona a un estado dedeficiencia de ON.

Consecuencias clínicas de la deplecióndel ON en la HPN.

Una de las consecuencias de la deplecióndel ON se refleja en la disfunción del músculo lisode varios órganos. Esta depleción de ON serelaciona con el dolor abdominal, los espasmosesofágicos y la disfunción eréctil.

En nuestro grupo de pacientes (n=168), el35% de ellos manifestaban dolor abdominal du-rante las crisis de hemólisis clínica, la mayoríade ellos de la clase clínica III (grupo hemolítico).Sin embargo, el 54% de ellos, independiente-mente de la clase clínica, refirieron dolor abdo-

minal, aún en ausencia de crisis hemolíticas clí-nicamente evidentes. En estos casos se exclu-yó la posibilidad de trombosis de venas mesen-téricas como causa de dolor. Es decir, la hipóte-sis es que la deficiencia de ON causa distoníaintestinal y espasmo.

También es común en la HPN el espasmoesofágico y la disfagia, debidas a ondasperistálticas intensas. La incidencia en el grupode pacientes mexicanos es de alrededor del 25%.El grupo de pacientes que reportan mayorincidencia y severidad de estos eventos clínicos,son los pacientes con hemólisis clínica.

La disfunción eréctil es un tópico de recienteexploración en la HPN y se ha estimado queocurre en el 35% de los varones con estaenfermedad. Aunque la respuesta a inhibidor dePDE-5 es efectiva en estos pacientes, suefectividad es menor cuando existen crisis agudao crónicas de intensidad importante, lo que apoyael concepto de deficiencia de ON.

Aunque la trombosis no es un evento fre-cuente de presentación en los pacientes mexi-canos con HPN, el 9% de ellos presentan al-gún fenómeno trombótico durante la evoluciónde la enfermedad y representa el 15% comocausa de defunción. Entre las causas fisiopa-togénicas de este fenómeno se considera a ladisfunción plaquetaria como una de las másimportantes. Así, la deficiencia de ON puedecontribuir a este fenómeno al favorecer a laadhesión y agregación plaquetaria, además defavorecer a la activación del sistema de coagu-lación.

Recientemente, se han reportado 11pacientes con HPN tratados con el inhibidor deC, eculizumab, por 52 semanas. En este lapsohubo resolución de la hemólisis intravascular ylos síntomas asociados a las contracciones delos músculos lisos, así como la calidad de vida.Otro reporte de dos pacientes, tratados por dosaños, muestra resultados similares, incluyendola resolución de la disfunción eréctil.

Conclusiones.En la HPN la hemólisis intravascular

crónica es un evento común (77%). Lasconsecuencias de este fenómeno se traducen en

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incrementos de hemoglobina libre en plasma ydepleción de ON. La depleción del ON en la HPNes un evento fisiopatogénico que recientementese ha identificado y representa un nuevamecanismo de enfermedad humana: hemólisisintravascular asociad a distonía de músculo liso,a vasculopatía y disfunción endotelial. El delimpacto de exceso de moléculas de heme,aunado a la deficiencia de ON, deberáconsiderarse en los futuros enfoques de lainvestigación de la HPN.


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TÓPICOS EN HEMOSTASIA.

de darnos menos información.Cabe señalar, que la alteración en las prue-

bas de coagulación pueden reflejar resultados noválidos, por ejemplo, la forma de obtención de lamuestra, el almacenamiento de la misma, etc.,que se consideran factores críticos para obtenerresultados confiables, por tal motivo, cuando setiene prolongación de los tiempos de coagulaciónen un paciente sin hemorragia, se recomiendarepetir los estudios con atención a estos factoresconocidos como pre-analíticos. La mayoría de laspruebas de coagulación se realizan con citratode sodio como anticoagulante, el cual es recalci-ficado para la prueba.

Uno de los errores frecuentes es que la pro-porción entre el anticoagulante y la sangre no esla adecuada o incorrectamente se mezcla en lostubos de colección lo cual proporciona resulta-dos erróneos. La elevación del hematocrito(>55%) puede darnos falsos positivos por la dis-minución en la proporción del plasma con el anti-coagulante. Un resultado exacto se obtiene ajus-tando la cantidad de la solución de citrato de so-dio a la sangre en base a un volumen de plasma.

Tiempo de Protrombina (TP).El TP fue desarrollado por Quick y col. en

1935 y evalúa la vía extrínseca del sistema decoagulación; factor VII, y la vía común; incluyen-do al factor II (protrombina), V, y X, así como laformación del coágulo (1). El TP mide el tiempopara la formación del coágulo del plasma citrata-do después de la recalcificación y adición de trom-boplastina. La tromboplastina es una combina-ción de factor tisular (FT), que es el receptor demembrana para el factor VII, VIIa y fosfolípidos.

Capítulo 6

Sandra Quintana-González, Jaime García-Chávez, Abraham Majluf-Cruz, Guillermo J. Ruiz-Argüelles.

ALARGAMIENTO DE LOS TIEMPOS DECOAGULACIÓN.

S. Quintana-González.

INTRODUCCIÓN.Una de las interconsultas más frecuentes a

los servicios de hematología es el alargamientoen los tiempos de coagulación. Sin embargo, nodebemos olvidar que la historia clínica y la explo-ración física son componentes esenciales en laevaluación de un paciente con tiempos prolonga-dos de coagulación. Así mismo, estas herramien-tas son indispensables para evaluar principalmenteel riesgo de hemorragia en estos pacientes.

El uso de las pruebas de laboratorio paraevaluar la hemostasia no sustituyen por ningúnmotivo la evaluación clínica del enfermo. Es muyimportante señalar, que existen evidencias quelas pruebas de escrutinio no son útiles parapredecir el riesgo de hemorragia, especialmentecuando se aplican de manera indiscriminada.

El tiempo de sangrado (TS) no es útil parapredecir el riesgo quirúrgico de hemorragia. UnTP/INR anormal puede reflejar enfermedad he-pática o deficiencia de vitamina K, el cual previa-mente no se había considerado. El TTPa no esuna prueba útil en la evaluación preoperatorio enpacientes sin historia de hemorragia. Reciente-mente, se ha establecido que las pruebas de es-crutinio de hemostasia se realizan para confirmarla presencia y el tipo de enfermedad hemorrági-ca en un paciente con sospecha clínica de he-morragia. Una excepción a esta sugerencia pue-de ser para la evaluación pre-operatoria en niñoso adolescentes, en quienes la historia clínica pue-

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La velocidad de reacción del TP esta influencia-do no solamente por la concentración en plasmade los factores de coagulación de la vía intrínse-ca y de la vía común, sino también por la concen-tración y propiedades del FT. La sensibilidad paradiferentes deficiencias de factores y coagulopa-tías varía por la fuente de tromboplastina.

El grado de prolongación del TP es depen-diente de la tromboplastina en la reacción y tam-bién del instrumento utilizado para la prueba. Enel pasado, el uso de varias tromboplastinas einstrumentos dieron como resultado variación enlos niveles de anticoagulación cuando la relacióndel TP fue usado para evaluar el tratamiento conanticoagulantes orales (AO). Para ajustar estavariabilidad, la sensibilidad en conjunto con dife-rentes tromboplastinas actualmente es expresa-do como el índice de sensibilidad internacional(ISI) (2). Es determinado por la calibración de latromboplastina contra una tromboplastina están-dar. Una relación inversa existe entre el ISI y lasensibilidad de la tromboplastina.

Aunque el INR fue desarrollado para evaluarla anticoagulación debido a la reducción de losfactores dependientes de la vitamina K, es útilpara evaluar a pacientes con enfermedadhepática, particularmente cuando se comparanlos valores de la prueba realizada en diferenteslaboratorios. Sin embargo, la progresión de lainsuficiencia hepática esta asociada con cambiosvariables de los factores de coagulación, el gradode prolongación del TP o del INR útil solamentepredice el riesgo de hemorragia. Por otro lado, elINR no es una medida para evaluar laanticoagulación oral en algunos pacientes conanticoagulante lúpico.

Tiempo de tromboplastina parcial activado(TTPa).

Al igual que el TP/INR el TTPa es realizadocon plasma citratado recalcificado. Evalúa la víaintrínseca y la vía común del sistema decoagulación. El reactivo del TTPa contienefosfolípidos, los cuales funcionan como sustitutosde plaquetas en la vía de coagulación. La pruebade TTPa también incluye un activador del sistemaintrínseco de la coagulación, como el ácido elágicoo caolin, celite o sílica micronizada.

La composición de fosfolípidos de diferen-tes reactivos para el TTPa varían considerable-mente e influyen en la sensibilidad de reactivosindividuales para las deficiencias de los factoresde coagulación e inhibidores, entre ellos la hepa-rina y el anticoagulante lúpico. El reactivo de TTPavaría en sensibilidad a deficiencias individualesde los factores de coagulación. Usualmente elTTPa se prolonga , cuando la deficiencia del fac-tor de coagulación esta entre el 30-40%.

Estudios de mezclas.Los estudios de mezclas son usados para

evaluar la prolongación de los tiempos decoagulación, para distinguir entre una deficienciade un factor y un inhibidor. En esta prueba, elplasma normal y el plasma del paciente semezclan en una proporción de 50:50, y el TTPa oel TP es determinado inmediatamente despuésde la incubación a 37ºC y a diferentes tiempos 30minutos, 60 minutos, y/o 120 minutos. Cuandose presentan deficiencias de los factores decoagulación, el TTPa corrige con la mezcla ypermanece de la misma forma después de laincubación. En caso de sospechar deficiencia sedeben de determinar los factores específicos paracada tiempo de coagulación, ejemplo pacientescon hemorragia y exclusivamente TTPaprolongado se debe de determinar factor VIII, IX yXI. Cuando el TTPa esta prolongado debido a unanticoagulante lúpico, la mezcla inicial y laincubación no muestran corrección (3).

En inhibidores adquiridos, como el inhibidordel factor VIII adquirido, la prueba inicial puede ono puede corregirse inmediatamente después dela mezcla pero se prolongará con la incubacióna 37ºC. Otros factores que influyen para corregiren las mezclas pueden también ser causadaspor otros inhibidores como la heparina, losproductos de degradación de la fibrina (PDF) yparaproteínas.

Tiempo de Trombina (TT).El TT es una prueba simple que mide el

tiempo para la formación del coágulo en unplasma citratado después de la adición detrombina. Por lo tanto, el TT refleja la acción dela trombina sobre el fibrinógeno con la formación

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de fibrina.El TT prolongado, es causado por una defi-

ciencia o a una anormalidad estructural del fibri-nógeno o por la presencia de un inhibidor de lareacción trombina-fibrinógeno. Es anormal enpacientes con hipofibrinogenemias, afibrinoge-nemias, disfibrinogenemias, empleo de hepari-na y presencia de productos de degradación fi-brinógeno- fibrina circulantes que interfieren conla polimerización de la fibrina y provocan alarga-miento del TT.

Abordaje del paciente con hemorragia.En la evaluación clínica y de laboratorio,

varios escenarios pueden ocurrir dependiendo dela presencia y tipo de hemorragia, en la cual, sícualquier prueba de escrutinio resultará anormalse debe de determinar los factores decoagulación dependiendo de la alteración en laspruebas de escrutinio y cuantificar los niveles delfactor deficiente. Debemos tomar en cuenta lanaturaleza de la hemorragia, el sitio y magnitudde la misma, y adicionalmente los antecedentesheredofamiliares, la ausencia de estosantecedentes no excluye por completo que elpaciente no presente una alteración hereditariade la hemostasia, ya que puede existir unamutación de novo.

Los pacientes con historia de hemorragia,TTPa y TP prolongados.

Enfermedades Hereditarias.En pacientes con deficiencias hereditarias

de los factores de la vía común prolongarán elTP y el TTPa, generalmente el TP es el más pro-longado de los dos. Ambos tiempos se encuen-tran prolongados en pacientes con deficienciade protrombina (factor II), factor V y X, estas de-ficiencias son heredadas de manera autosómi-ca recesiva y son muy raras. En pacientes conalteraciones del fibrinógeno se prolongan ambostiempos y adicionalmente pueden presentar sín-tomas de daño en hemostasia primaria y secun-daria. Las disfibrinogenemias son hereditarias yde transmisión autosómica dominante. En adi-ción a un TP prolongado y TTPa con menor pro-longación, los pacientes tendrán TT y TR pro-

longados. Aproximadamente, la mitad de lospacientes con disfibrinogenemias no tendrán sín-tomas; aproximadamente un 25% de los pacien-tes pueden presentar síntomas hemorrágicos,usualmente hemorragias leves, y ocasionalmen-te algunos pacientes presentan trombosis veno-sa y/o arterial (4).

Enfermedades Adquiridas.Los inhibidores de los factores de la vía

común son extremadamente raros. El más comúnes un inhibidor del factor V resultado del uso detrombina bovina tópica, la cual esta contaminadacon factor V de origen bovino (5). Se puedendesarrollar anticuerpos con reacción cruzada alfactor V humano. Es raro que los pacientes conanticoagulante lúpico cursen con deficiencia deprotrombina de manera significativa. Laamiloidosis pueden producir deficiencia de losfactores vitamina K dependientes, principalmentede factor X, debido a la absorción del factor sobrela fibras amiloides.

Los pacientes con historia de hemorragia,TTPa prolongado y TP normal.

Enfermedades Hereditarias.Se pueden detectar a los pacientes con

hemofilia A o clásica (deficiencia de factor VIII),deficiencia de factor IX (Hemofilia B) y deficienciade factor XI. Los pacientes con hemofilia A y Bclínicamente son indistinguibles, sin embargo, esimportante diferenciarlas porque el tratamiento estotalmente diferente. Es importante recalcar queambas son deficiencias hereditarias ligada alcromosoma sexual X, y aproximadamente, el 30%de nuevos casos de hemofilia son debidas anuevas mutaciones (hemofilia de novo) y carecende antecedentes familiares. En la tabla 1 semuestra enfermedades hereditarias y adquiridascon historia de hemorragia, TTPa prolongado conTP normal.

Las portadoras de hemofilia A o B puedentener lionización extrema y pueden tener sínto-mas hemorrágicos. Sí los niveles están disminui-dos, ellas usualmente tienen niveles de factor demás del 5% y pueden presentar hemorragiapostoperatoria, postparto o menorragia.

38


Otras enfermedades que se debe sospecharcon TTPa prolongado es la enfermedad de vonWillebrand (EvW). La EvW es la enfermedadhemorrágica más común, incluso en paíseseuropeos la prevalencia es del 1% de la población.El factor de von Willebrand (FvW) tiene dosfunciones en la hemostasia; en la hemostasiasecundaria su función es estabilizar al factor VIIIy en hemostasia primaria participa en la adhesióny en la agregación plaquetaria. Por lo tanto, enlos pacientes con EvW el factor VIII disminuyeporque no hay quien lo estabilize, y por estemotivo, disminuye el factor VIII y por ende, el TTPase prolonga. El TTPa se prolonga cuando losniveles de factor VIII usualmente son menores del35%. En algunos pacientes con EvW tipo I, elfactor VIII puede ser mayor del 35% y por lo tanto,el TTPa se encuentra normal. El TTPa estasignificativamente prolongado en pacientes conEvW tipo 3, en donde el nivel del factor VIIIusualmente es menor del 5%, y en pacientes conEvW tipo 2N (Normandy) existe una alteración enla unión entre el FvW y el factor VIII, lo que produceuna prolongación significativa del TTPa.

Los pacientes con deficiencia de factor XI,tienen síntomas hemorrágicos variables, inclusopacientes con niveles de factor XI muy bajo puedentener hemorragias leves. La mayoría de lospacientes con valores menores del 10% son deorigen judío Ashkenazi. Esta enfermedad es raraen otro tipo de población. Los cuadroshemorrágicos son menos graves que los que seobservan en pacientes con hemofilia A y B, noocurren hemartrosis espontáneas y lo quepredominan son hemorragias en mucosas.

Enfermedades adquiridas.La enfermedad hemorrágica hereditaria más

común con esta presentación es debido a lapresencia de inhibidores contra el factor VIII. Losinhibidores adquiridos al factor IX y XI se hanreportado de manera poco frecuente. Losinhibidores adquiridos contra el factor VIII ocurrenmás comúnmente en el viejo (mayores de 60años), pero se han reportado en niños, en elpostparto, enfermedades autoinmunes, etc. Eldiagnóstico de los pacientes con inhibidoradquirido contra el factor VIII, el TTPa se encuentra

prolongado, el cual no corrige de manerainmediata en el estudio de mezclas ypermanecerán o se prolongarán aún más cuandose incuban a 37ºC. Algunos pacientes con EvWadquirida tienen niveles bajos de factor VIII y porlo tanto, prolongación del TTPa.

Los pacientes con historia de hemorragia,TTPa normal y TP prolongado.

Enfermedades Hereditarias.La deficiencia de factor VII es la deficiencia

que se caracteriza por prolongación exclusiva delfactor VII. El nivel hemostático que se requiere defactor VII en plasma es del 10-15%. La hemorragiaes muy variable, y en casos de factor VII menor al1% pueden presentar hemartrosis. Algunospacientes pueden presentar trombosis,particularmente en asociación con el tratamiento.La deficiencia leve de factor VII, no esta asociadacon hemorragia, pero prolonga el TP.

El TP es más sensible que el TTPa enpacientes con deficiencias de los factores de lavía común y en pacientes con disfibrinogenemia,y por lo tanto, los pacientes con deficiencia levede los factores de la vía común, pueden tenersolamente TP prolongado. La prolongación del TPy TTPa se observa en deficiencias más severas.

Enfermedades Adquiridas.El TP es más sensible en los pacientes con

insuficiencia hepática y deficiencia de vitamina Kmás que el TTPa, esto se debe a que ladisminución inicial es del factor VII debido a suvida media corta. Posteriormente, se prolonga elTTPa conforme existe una disminución másimportante del resto de los factores dependientesde vitamina K. En pacientes con CID, el TP puedeestar prolongado con un TTPa normal, por losefectos sobre el fibrinógeno. Cuando hayhemorragia en estos pacientes el TTPa seencuentra prolongado, aunque en menor gradoque el TP. Por otro lado, los pacientes con CIDpresentan adicionalmente trombocitopenia, la cualincrementa el riesgo de hemorragia en estospacientes. Las paraproteínas pueden prolongarel TP, usualmente más que el TTTPa, porqueinterfieren con la polimerización de la fibrina. Esto

39


también prolonga el TT y el tiempo de reptilasa.

Los pacientes con historia de hemorragia,TTPa y TP normales.

Enfermedades Hereditarias.En algunos pacientes con EvW en donde el

factor VIII no es suficientemente bajo el TTPa seencuentra normal. En pacientes con deficienciade factor XIII el TTPa y el TP son normales y serequieren pruebas específicas para determinareste factor (Cuadro 2). En pacientes condeficiencia leve de fibrinógeno pueden tener TP yTTPa normales. En enfermedades cualitativas dela función de las plaquetas solo se detectan enestudios de hemostasia primaria, que incluyen elTS, el PFA-100, pruebas de función plaquetariacomo la agregación.

Enfermedades Adquiridas.Algunos medicamentos o alimentos pueden

llegar a interferir con la función de las plaquetas yprovocar enfermedad hemorrágica. Se hanreportado, los inhibidores adquiridos contra elfactor XIII o la fibrina.

Los pacientes sin historia de hemorragia, contiempos de coagulación anormales.

Existen pacientes que se solicitan estudiosde hemostasia previo a cirugía o como rutina yque niegan antecedentes de hemorragia, estospacientes pueden presentar prolongación aisladadel TP o TTPa, y menos común de ambostiempos.

Enfermedades Hereditarias.En pacientes con deficiencia del factor XII,

precalicreína o cininógeno de alto peso moleculartienen una marcada prolongación del TTPa sinpresentar hemorragias. La gran variabilidad clìnicade los pacientes con deficiencia de factor XI,pueden presentar prolongación del TTPa sinpresentar hemorragia.

En relación a la prolongación aislada del TPes más comúnmente vista en pacientes condeficiencia de factor VII, pero en pacientes condeficiencia leve de este factor (Factor VII entre 10y 15 %) clínicamente no presentan hemorragia.

El TP es más sensible en pacientes condisfibrinogenemia más que con el TTPa, muchospacientes con disfibrinogenemia no presentanfenómenos hemorrágicos.Enfermedades Adquiridas.

El anticoagulante lúpico típicamenteprolongan el TTPa y no el TP. La mayoría de lospacientes con AL presentan una prolongacióndiscreta del TTPa, y ocasionalmente se prolongael TP. Algunos pacientes con AL están asociadoscon hipoprotrombinemia que se sospecha con laprolongación del TP. Sí la hipoprotrombinemia essevera se asocia a hemorragia.

TP y TTPa TP TTPa TT Vía Común Vía Extrínseca Vía Intrínseca Fibrinoformación

C ausas de T P y TT Pa p ro longados:

C ausas de T P P rolongado con TT Pa norm a l:

C ausas de TT Pa P rolongado con T P norm a l:

C ausas de TT p ro longado

H eredita rias: D efic ienc ia de

facto res II, V y X D efic ienc ia de

fib rinógeno con TT y T R p ro longados

H eredita rias: D efic ienc ia de F .V II

H eredita rias: D efic ienc ia de los

facto res: XII, F le tcher, F itzgera ld , X I, IX , V III.

EvW

H eredita rias: A fib rinogenem ida D isf ibrinogenem ia

Adqu iridas: Inhib ido r

específico An ticoagu lan te

lúpico (anti-F II) Am ilo idos is C ID D efic ienc ia de

facto res po r insu fic ienc ia hepá tica

D efic ienc ias de facto res po r defic iencia de vitam ina K

D isf ibrinogenem ia por enfe rm edad hepá tica

Parapro te inem ia

Adqu iridas: T ra tam ien to con

an ticoagu lan tes (cum arín icos, heparina).

D efic ienc ia de facto res po r insu fic ienc ia hepá tica

D efic ienc ias de facto res po r defic iencia de vitam ina K

Inhib ido r contra facto r V II

An ticoagu lan te Lúpico

C ID Parapro te inem ia


an ticoagu lan tes (heparina , cum arínicos).

Inhib ido res específicos con tra facto res de vía in trínseca .

An ticoagu lan te Lúp ico .


heparina. P resencia de

p roductos de degradación fib rinógeno-fib rina.

Cuadro 1Causas posibles de tiempos de coagulación prolongados .

Cuadro 2Enfermedades hemorrágicas que cursan con

pruebas de escrutinio de hemostasia normales.

Deficiencia de factor XIIITelangiectasia Hemorrágica HereditariaPúrpura vascularDeficiencia de la 2-antiplasmina

Análisis global del enfermo en cirugía.La guía de Rappaport nos indica que tipo de

exámenes de laboratorio son los necesarios paraevaluar al paciente dependiendo del tipo de cirugía,en la practica todo paciente que será sometido a

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una intervención quirúrgica sea mayor o menor,requiere de manera obligatoria el interrogatorio yla exploración física del enfermo, como losparámetros más importantes en la evaluaciónpreoperatoria. El monitoreo de la hemostasia enestos pacientes es esencial para el manejo delos problemas de coagulación, incluyendo aaquellos pacientes que reciben tratamientoanticoagulante. Las pruebas tradicionales de lahemostasia, como el TP y el TTPa, miden laformación del coágulo pero no reflejan los efectosde las plaquetas sobre la trombina y la estructurade la fibrina (6). Como resultado, estas pruebasno describen la calidad final del trombo o predicenla respuesta al tratamiento, ni tampoco sí elpaciente pueden presentar hemorragia en cirugía.

El TP y TTPa fueron diseñados para detectarlas deficiencias de los factores de hemostasia,no para evaluar el riesgo clínico de hemorragia.Los rangos normales están basados en lapoblación en general y no reflejan valores depacientes post-quirúrgicos sin hemorragiasignificativa. De igual importancia, la probabilidadde una deficiencia hereditaria de un factor decoagulación en una población de pacientes noseleccionados es pequeña, aproximadamente17:100,000 hombres y 5:100,000 mujeres. Laprevalencia de una deficiencia hereditaria de factorVII es aún más baja de 2-3/1 millón de personas.Las deficiencia adquiridas de factor VII se observaprincipalmente en pacientes con enfermedadhepática, mala absorción o desnutrición. Por otraparte es importante investigar en la historia clínicael origen de las personas, ejemplo, el caso de losjudíos Ashkenazi, los cuales tienen una altaprevalencia de deficiencia hereditaria de factor XI.Estos pacientes cursan con TTPa prolongado, yse identifica determinando el nivel del factor XI.La hemorragia en estos pacientes pueden serprevenible por administrar el factor deficiente.

El objetivo de realizar TP/TTPa es útil paradetectar enfermedades hereditarias de lacoagulación, algunos autores recomiendanrealizar estos estudios previo a la cirugía, sinembargo, otros lo realizan como mecanismo dedefensa por los problemas de demandas. Notodos los pacientes con pruebas de coagulaciónanormales sangran después de la cirugía. Close

y cols (7) en un estudio prospectivo, señala queel TP/TTPa antes de la cirugía no son predictoresútiles de hemorragia post-cirugía. Un estudioprospectivo y multicéntrico donde estudiaron a3,242 pacientes comprobaron que las pruebas deescrutinio de coagulación preoperatorios solodeben de realizarse en pacientes con historiaprevia de hemorragia (8).

Por otro lado, la tonsilectomìa y/o amigda-lectomìa son las cirugías electivas más comu-nes en la edad pediátrica, con hemorragia en elpost-operatorio (POP) de 2-4% de los casos.Habitualmente, en estos pacientes se solicitancomo estudios preoperatorios de coagulación;TTPa, TP e INR (Razón internacional normali-zado). Existe debate sí a estos niños sanos concirugía electiva, se les debe de realizar comorutina los estudios de hemostasia anteriormen-te descritos, antes de la cirugía. La AcademiaAmericana de Cirugía otorrinolaringológica y decabeza y cuello recomiendan exclusivamenterealizar las pruebas de escrutinio solamente aaquellos pacientes con historia previa o a la ex-ploración física que pueden indicar problemasde coagulación (9).

En un estudio retrospectivo (10), depacientes con cirugía electiva de adenoidectomìay/o tonsilectomía, se determino la correlaciónpositiva entre el TTPa/TP/INR en niños sanos, sinhistoria previa de problemas de coagulación yhemorragia durante la cirugía y un mes despuésde esta. Encontrando, que el 29.1% de lospacientes presentaron TP prolongado, ysolamente el 3.3% de estos presentó hemorragialeve durante la cirugía. El 5.8% de los pacientescon TP prolongado presentaron hemorragia levedurante el primer mes de la cirugía. El 15.6% delos pacientes presentaron valores prolongados deINR antes de la cirugía y de estos 3.1%presentaron hemorragia leve en el primer mes dela cirugía. Solamente 14.3% de los pacientespresentaron TTPa prolongado y solo el 3.3%tuvieron hemorragia leve. Por lo que estos autoresconcluyen que las pruebas de coagulación previasa la cirugía son de baja sensibilidad y el valorpredictivo de hemorragia también es bajo, por lotanto, estas pruebas de hemostasia no estánindicadas al menos que el paciente presente

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sospecha de enfermedad hemorrágica.La evaluación de laboratorio es crítica en la

evaluación del paciente con hemorragia. aunquehay mucho interés en desarrollar una pruebaglobal de la hemostasia, a la fecha no existe unaprueba que pueda predecir el riesgo de hemorragiay trombosis.

Las pruebas de escrutinio de la hemostasia,desafortunadamente no pueden predecir que elpaciente presente hemorragia durante la cirugía,existen limitaciones importantes de las pruebastradicionales de la hemostasia, como el TP yTTPa miden la evidencia inicial de la formacióndel coágulo, pero no reflejan los efectos de lasplaquetas sobre la generación de trombina y laestructura de fibrina (8). Esto ha suscitado eldesarrollo de nuevas técnicas que pretendenevaluar y monitorear la formación del coágulo.Entre estas nuevas técnicas se encuentra eltrombograma, el tromboelastograma (TEG ®), eltromboelastograma rotacional (ROTEG®/ROTEM®), el sistema de análisis de lahemostasia (Hemodyne) (11). El trombogramacalcula la concentración de trombina. Eltromboelastograma y el tromboelastrogramarotacional son instrumentos que evalúan lapresencia de la fibrina y monitorean los cambiosen la elasticidad de la misma. El TEG reporta losefectos de las plaquetas sobre la hemostasiadesde la iniciación de la coagulación a través delensamble de fibrina, la relación del incrementoen la rigidez del coágulo y la lisis del coágulo. Eltromboelastograma rotacional es similar al TEGexcepto que los pistones internos rotan, pero losparámetros de medición son exactamenteiguales. El Hemodyne puede detectar los estadoshemorrágicos o trombofílicos y puedeproporcionar información clínica útil acerca de larespuesta a medicamentos procoagulantes yanticoagulantes (12).

EVALUACIÓN DEL PACIENTE CONINSUFICIENCIA HEPÁTICA.

J. García-Chávez.

El hígado es, con mucho, el órgano de la

hemostasia. Sintetiza el 95% de las proteínas queintervienen en los procesos de: coagulación,anticoagulación y fibrinolisis (1-5). Es por estarazón que una de las manifestaciones mástempranas y fidedignas de la insuficienciahepática, sean las alteraciones de la coagulacióny una hemostasia defectuosa.

Ya en el terreno fisiopatológico de lahemorragia del paciente con cirrosis hepática,intervienen en distinta magnitud una gran cantidadde variables como las alteraciones en laspresiones hidrostáticas de los diferentes lechosvasculares, un ambiente molecular caracterizadopor el predominio de citocinas con altísimarepercusión biológica, lo que condiciona unaruptura del delicadísimo balance que mantiene ala sangre líquida y dentro de los vasos.

Los defectos de la hemostasia, constituyenuno de los problemas clínicos más frecuentespara éstos enfermos, por fortuna, ahora seconocen bien los mecanismos fisiopatológicosque condicionan ésta tendencia hemorrágica, porlo que la podemos enfrentar y resolver con éxitoen la mayoría de los casos.

Entre los factores etiopatogénicos máscomúnmente involucrados en el sangradoanormal del paciente cirrótico, podemos señalarlos siguientes:

1. La hipertensión portal. Los cambios enla presión hidrostática del sistema portal,modifican notablemente la estructura y función detodos los vasos portales y en consecuencia delos órganos involucrados (hígado, bazo, esófagoy estómago), de ésta manera se dan lascondiciones para que por simple efecto mecánico,es decir por una ruptura vascular, el pacientepuede presentar un sangrado anormal degravedad variable. Las consecuencias funcionalesde la hipertensión son de mayores alcances yvan desde cambios en el fenotipo celular, hastapropiciar un desorden homeostático incontrolable.

2. Trombocitopenia y/o trombocitopatías .La trombocitopenia es una constante en elpaciente con cirrosis, y los mecanismosetiológicos son varios. El hiperesplenismo, es sinduda la causal número uno y está dado por lamulticitada hipertensión portal, La presencia deautoanticuerpos contra las plaquetas y un defecto

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central por alteraciones físicas y metabólicas enlos megacariocitos de la médula ósea, son otrosde éstos factores causales.

3. Defecto en la síntesis de los factoresde la coagulación. Como es sabido, práctica-mente todos los factores de la coagulación sonde síntesis hepática, solamente el Factor de vonWillebrand y el Factor VIII, son producidos prin-cipalmente por las células endoteliales extrahe-páticas (6), El hepatocito, puede participar en lasíntesis de la proteína completa, o bien en algu-nos casos solo una parte de ella como en elcaso del factor XIII, pero también puede proce-sar modificaciones proteicas en una fase post-sintética, tal es el caso de los llamados factoresdependientes de la vitamina K, como el II, VII, IX,X, Proteína Z, Proteína C y S y la osteocalcina. Atodos ellos, los somete a una reacción bioquí-mica que resulta en la gamacarboxilación ( 7-8)de una parte de la molécula, con éste cambio,los factores adquieren la capacidad de “fijarse”en superficies lipídicas termodinámicamenteaptas para que se realicen las reacciones enzi-máticas que culminarán con la generación deTrombina, la enzima central de la coagulación.

El bloqueo de éste proceso, es el mecanismode acción de la warfarina, el anticoagulante oralmás utilizado actualmente.

4. Disfibrinogenemia. Como parte de lapérdida de la homeostasis, el paciente concirrosis, tiene un exceso de algunas enzimas, lastransferasas de carbohidratos son unas de ellas(9-10). Normalmente, estas enzimas catalizan lacantidad de residuos de carbohidratos quecontendrán algunas proteínas fibrilares como elfibrinógeno, el hidrato de carbono funcional paraésta molécula es el ácido siálico, en el caso delpaciente con cirrosis, el fibrinógeno esdisfuncional porque contiene grandes cantidadesde Este carbohidrato, y en éstas condiciones noes un buen sustrato para la trombina ni para lasotras enzimas que ejercen su acción sobre elfibrinógeno y la fibrina. La disfibrinogenemia asígenerada, a pesar de ser muy común en éstaenfermedad, no se le atribuye una acción causaldefinitoria.

5. Hiperfibrinolisis. Los mecanismos pro-fibrinolíticos están muy aumentados en los pa-

cientes con cirrosis hepática (11-13). Clínica-mente éste estado se manifiesta por sangradosen mucosas y órganos internos como el Siste-ma Nervioso Central (14). La alteración radicaen un exceso de activadores del plasminógeno(t-AP) y una baja concentración de los inhibido-res del proceso (á-2 antiplasmina (15-16), loque resulta en una tendencia profibrinolítica quese manifiesta a la mínima provocación traumáti-ca y cuya intensidad es directamente proporcio-nal al grado de insuficiencia hepática.

Con frecuencia, los médicos olvidamos laevaluación de éste sistema lo que conlleva un altoriesgo de sangrado perioperatorio.

Evaluación y tratamiento.En términos generales, el riesgo de

sangrado es proporcional al grado de insuficienciahepática. De los exámenes de laboratoriorealizados a un paciente cirrótico, destacan comomejores predictores de hemorragia el l tiempo deprotrombina (TP) y el tiempo de lisis deeuglobulinas (TLE), cuando el TP está prolongadomas de 4 segundos y el TLE es menor a 120minutos, el riesgo de hemorrgia perioperatoria esmáximo (12, 14, 17). El INR no es un buenindicador del riesgo de sangrado en éstospacientes (18).

También en términos muy generales, elpaciente con cirrosis hepática por alcohol o virusde la hepatitis C, tiene mucho mas riesgo dehemorragia que alguien con cirrosis biliar primariapor ejemplo.

Cuando la intervención quirúrgica es electivay a juicio del médico no modificaría en nada laevolución clínica o el tratamiento del paciente,podemos sugerir que se suspenda siencontramos las siguientes alteraciones:

A.- Trombocitopenia <50 x109/LB.- TP prolongado en >4 segundos en

relación al pool (control)C.- Tiempo de Lisis de Euglobulinas <120

minutosD.- Tiempo de Hemorragia con la técnica de

Ivy >12 minutos

Si la intervención es inevitable, podemosprescribir plasma fresco a razón de 12-20 mL/Kg

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de peso como dosis inicial y repetir la tercera partede este cálculo cada 6-8 horas, según sea el caso(19-20). Como podemos inferir, el volumen ainfundir es muy grande, lo que representa unapotencial sobrecarga de líquidos a un paciente queya de por sí tiene una redistribución de los fluidoscorporales, queda a discreción del médico el usode diuréticos para controlar la hipervolemia. Esoportuno mencionar que no siempre se logra lacorrección de los tiempos alterados.

El plasma fresco es la mejor fracción de lasangre para corregir las alteraciones de lahemostasia en el paciente con insuficienciahepática, ya que como vimos antes, el plasmocontiene todos los factores e inhibidores que lehacen falta al paciente, y aunque los tiempos nocorrijan, el riesgo de hemorragia disminuyenotablemente.

Las alternativas al tratamiento perioperato-rio con plasma fresco, lo constituyen los com-plejos de factores activados (21-22) y más re-cientemente el Factor VII recombinante (rFVIIa)(23-24), sin embargo, la evidencia para éstas in-dicaciones es aun débil y habrá que esperar aque se genere. El rFVIIa, sólo está autorizadopor la FDA para el tratamiento del sangrado delos pacientes hemofílicos con inhibidor, sin em-bargo, ante un sangrado que no corrige con plas-ma, éste puede ser la alternativa de elección.Por otro lado, dado que el paciente con cirrosisparadójicamente también tiene tendencia a latrombofilia, se han documentado casos de trom-bosis con el uso de complejos activados.

Los agentes antifibrinolíticos como el ácidoepsilón-amino-caproico son útiles y seguroscuando se trata de manejar sangrados demucosas, pero está contraindicado en el caso deque haya hematuria y también se han descritocasos de trombosis sobre todo si hay datos deCID crónica como ocurre con el paciente conascitis a tensión (25).

La transfusión de plaquetas sólo serecomienda si la cuenta basal de las mismas es<50 x109/L (26).

Cirrosis y trombofilia.Aún cuando la tendencia hemorrágica es la

situación que nos genera más problemas clínicos,

la trombosis, contra lo que podríamos suponerno es infrecuente, y para explicarla, tenemos unmarco teórico compatible.

Los principales sistemas anticoagulantesnaturales del ser humano están constituidos pormoléculas de síntesis hepática. La Antitrombina,es responsable de aproximadamente el 70% delpoder anticoagulante de un individuo, el pacientecon cirrosis tiene deficiencia de ésta pordisminución en la síntesis, por redistribución enun volumen expandido y por consumo (27). Porotro lado se ha demostrado que la infusión de AT-III a pacientes cirróticos, disminuye notablementela generación de trombina en términos de D-D,F1+2 y fibrinógeno (28).

En el caso de el sistema C-S, la deficienciade éstas proteínas se debe fundamentalmente ala falta de gamacarboxilación dependiente de lavitamina K por el hígado deficiente, y claro,también el grado de deficiencia de éste sistemaes directamente proporcional al grado deinsuficiencia hepática.

La coagulopatía por consumo (CID), sepresenta en la insuficiencia hepática en etapastardías de la enfermedad, generalmente asociadaa la presencia de ascitis a tensión, ya que en éstascondiciones, se establecen corto circuitosportosistémicos y en consecuencia es fácil queentre a la circulación material tromboplásticocomo el mismo líquido de ascitis, endotoxinasbacterianas o bien tejido necrótico del hígado (29-30).

TRATAMIENTO DE LA HEMORRAGIA EN ELPACIENTE CON CÁNCER.

A. Majluf-Cruz.

ALTERACIONES PLAQUETARIAS.La trombocitopenia es un problema clínico

importante en el paciente con cáncer; puedeoriginarse por padecimientos que afectan a lamedula ósea (leucemias y mielomas) o pormetástasis a esta por tumores sólidos(mieloptisis). El efecto de la quimio y radioterapiatambién afectan la cuenta plaquetaria (CP). Elaumento del riesgo hemorrágico es el efecto

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directo de la trombocitopenia. Si la hemorragiaafecta órganos vitales (cerebro, pulmón, tractogastrointestinal), pone en riesgo la vida (1). Lasneoplasias linfoides pueden cursar contrombocitopenia autoinmune. La esplenomegaliay/o el hiperesplenismo asociados a un tumorraramente generan trombocitopenia grave(2). Lacoagulación intravascular diseminada (CID)acompaña a las neoplasias avanzadas. En laleucemia promielocítica y en los adenocarcinomasde próstata, pulmón, ovario, gastrointestinales yen el carcinoma pancreático se liberan enzimasproteoliticas que activan la hemostasia causandotrombocitopenia por consumo(1,2). Sin embargo,la causa más común de trombocitopenia es laquimio/radioterapia. La quimioterapia paraleucemias y linfomas, cáncer de mama, ovario,otros tumores sólidos y en el trasplante de célulasprogenitoras incrementa la demanda deconcentrados plaquetarios (CPs) (3).

Tratamiento de la trombocitopenia. La te-rapia más efectiva es la transfusión de CPs. Sedesconoce el rol de las citocinas trombopoyéti-cas (3,4). La trombocitopenia clínicamente sig-nificativa con hemorragia grave es una compli-cación de la quimioterapia, especialmente, si nose usan esquemas adecuados o si se excedenlas dosis recomendadas. La disminución tran-sitoria y significativa de la CP requiere vigilan-cia, soporte y dosis bajas de esteroides. Si apa-rece hemorragia grave se aplican CPs hasta elcese hemorrágico. 3571217Los pacientes sinsensibilización a antígenos plaquetarios puedenrecibir CPs de donadores múltiples, ABO y Rhcompatibles. Si existe refractariedad se indicanplaquetas de donador HLA-idéntico por plaque-taféresis. Los CPs no están indicados en todatrombocitopenia (5) y sólo lo están hasta la recu-peración de la CP o hasta que cesa la hemorra-gia(5). Los CPs obtenidos de donadores múlti-ples y los de plaquetaféresis tienen, en propor-ción, casi la misma cantidad de plaquetas y sonsimilares en mejorar la CP postransfusional y lahemostasia. Los efectos secundarios son simi-lares aunque los CPs preparados de donadoresaleatorios confieren una mayor exposición anti-génica que la de una plaquetaféresis (3).

La CP de 10x109/L es segura en pacientes

con otros factores de riesgo: sepsis, uso deantibióticos y otras alteraciones hemostáticas. Enpacientes sin estos factores de riesgo, la CPcrítica puede ser 5x109/L si hay duda dealoinmunización que pudiera producirse y larefractariedad secundaria a esta. La sensibilidadde la CP <10x109/L puede dificultar tomar unadecisión. Establecer una CP crítica específica esinapropiado en pacientes con trombocitopeniacrónica estable (6).

El aspirado y biopsia de la médula ósea sepractican aún con trombocitopenia graveaplicando una presión adecuada. Para punciónlumbar, anestesia epidural, gastroscopía ybiopsia, inserción de catéteres endovasculares,biopsia transbronquial, biopsia hepática,laparotomía y procedimientos similares, la CPdebe subir hasta 50x109/L(4-6); para neurocirugíay oftalmología hasta 100x109/L. Nunca debeasumirse que la CP aumentó sólo porque setransfundieron CPs; por lo tanto la CP debecorroborarse siempre antes de la cirugía.

Transfusión masiva y CID. Se espera quela CP caiga 50x109/L cuando se transfunde unvolumen de concentrado de glóbulos rojosequivalente a dos volúmenes plasmáticoscorporales. Las siguientes recomendaciones sonimportantes(4,6): a. No permitir que la CP caigaa <5x109/L en pacientes con hemorragia aguda;b. En los pacientes con trauma múltiple (cirugía,por ejemplo) o con una lesión en el sistemanervioso central la CP debe mantenerse>100x109/L; c. La transfusión plaquetaria es partedel manejo de la CID aguda con hemorragiasecundaria a trombocitopenia además del manejodel problema primario del paciente, reponiendofactores hemostáticos si se requiere. Serecomienda cuantificar frecuentemente la CP yrealizar las pruebas de hemostasia necesariasen el tiempo necesario; intentar mantener lacuenta >50x109/L; en la CID crónica (presente engran cantidad de pacientes con cáncer), o enausencia de hemorragia, la transfusión plaquetariano debe indicarse sólo para corregir la CP.

Contraindicaciones para transfundir CPs.En la púrpura trombocitopénica trombótica losCPs se contraindican a menos que existahemorragia que ponga en riesgo la vida ya que

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se asocia a trombosis (7). En la trombocitopeniainducida por heparina los CPs pueden aumentarel riesgo de trombosis arterial (4,6).

Productos irradiados y productosnegativos para citomegalovirus (CMV). Laenfermedad injerto contra huésped asociada atransfusión es una de las causas de muerteasociadas a la transfusión. Los pacientes enriesgo de desarrollar esta complicación debenrecibir CPs irradiados. La infección postransfusióncausa morbi-mortalidad importante en pacientesinmunocomprometidos y seronegativos. Losproductos de donadores negativos para CMV sonel estándar para prevenir la transmisióntransfusional del CMV. La sangre negativa paraCMV y desprovista de leucocitos se indica enembarazadas y mujeres negativas para CMV,transfusión intrauterina, receptores de trasplantede células hemopoyéticas seronegativos,candidatos a trasplante de órganos sólidos,pacientes negativos que quizá requierantrasplante alogénico de células hemopoyéticas ypacientes seronegativos pero con VIH(4).

Cálculo de la dosis. Usualmente, se indicauna plaquetaféresis a la mayoría de los adultos.En niños menores de 20 Kg se utilizan 10-15mL/Kg. En niños mayores se usan dosis para adultos.La dosis plaquetaria (x109/L) puede calcularse apartir del incremento deseado (IP), el volumensanguíneo (VS: multiplicando la superficie corporalx 2.5 o bien 70 mL/Kg en un adulto), y un factorde corrección (F) de 0.67 para permitir considerarel almacenaje de casi 33% de las plaquetas en elbazo(7):

Dosis = IP x VS x F-1

La respuesta se monitorea para guiar eltratamiento posterior. Si la transfusión se indicópor hemorragia, la respuesta clínica es el mejormarcador de la efectividad. La respuesta se evalúacon la CP post-transfusión. Se usan fórmulas paracorregir dependiendo de la superficie corporal yel número de plaquetas transfundidas(8).

La refractariedad a plaquetas es la falla enobtener una respuesta satisfactoria con la trans-fusión plaquetaria. Algunos pacientes tienen unarespuesta pobre pero buena respuesta en trans-fusiones subsiguientes. Por lo tanto, se diagnos-tica sólo si la mala respuesta aparece luego de

dos transfusiones(6). Las causas son inmuno-lógicas y no inmunológicas: aloinmunizaciónHLA, aloinmunización HPA, incompatibilidadABO, auto-anticuerpos plaquetarios, anticuerposinducidos por medicamentos, infección, CID yesplenomegalia (4,6-8). La respuesta a la trans-fusión compatible en el HLA debe monitorearsecon cuidado, idealmente, con CP a la hora y 20a 24 horas postransfusión. Si mejora la respues-ta, deben seguir usándose. Si la respuesta espobre, se considera la incompatibilidad HLA (másprobable en pacientes con HLA raros con pocosdonadores estudiados), consumo plaquetario noinmunológico e incompatibilidad HPA o ABO.Otros estudios serológicos como el patrón HPAse indican para diferenciar estas posibilidades.Dependiendo del resultado, una opción puedenser concentrados HLA o HPA idénticos si se en-cuentra la especificidad para los anticuerposanti-HPA(6). El manejo de la aloinmunización alHLA o al HPA sin donador compatible es difícil.Los pacientes aloinmunizados no se beneficiande CPs no compatibles por lo que la transfusióndebe suspenderse. Si aparece hemorragia, losCPs de donadores aleatorios o de los más com-patibles reduce la gravedad de la hemorragia aun-que se requieren grandes dosis de plaquetas.Otras alternativas no son efectivas (4). El mane-jo del consumo no inmunológico es igualmenteproblemático. La práctica usual es mantenertransfusiones diarias profilácticas pero se des-conoce si esto es efectivo o cuando deben sus-penderse o incrementarse (8).

ALTERACIONES DE LA FASE FLUIDA DE LAHEMOSTASIA Y DE LA FIBRINOLISIS.

Como en cualquier condición asociada aCID, el paso más importante es la resolución dela enfermedad de fondo. En el paciente concáncer, las medidas de sostén aplicadastemprano importantes ya que el tratamientomismo empeora la hemorragia. La herramientaclave es la transfusión de CPs; otras medidasson debatibles. El ATRA inició una nueva era demanejo de complicaciones hemorrágicas(9).

Tratamiento con reposición de losfactores de la fase fluida. Aunque la mayoría delas hemorragias del paciente con cáncer

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obedecen trombocitopenia, en ocasiones elproblema se origina en la hemostasia y raramentepor hiperfibrinolisis (10,11). En la hemorragiaactiva sin trombocitopenia 12,13): a. La deficienciaaislada de un factor es muy rara (fibrinógeno,factores K-dependientes y FV, en especial con L-asparaginasa), y son de poca importancia clínica;b. Considerar siempre un inhibidor de un factor.Estos auto-anticuerpos son específicos yaparecen en las neoplasias linfoides. El plasmao sustitutos hemostáticos pueden sercontraproducentes ya que el inhibidor impide suefecto. El cuadro clínico depende del factor“blanco”; c. El hígado tiene un rol hemostáticocentral porque produce la mayoría de los factores.Toda hepatopatía se traduce en un problemahemostático. En el paciente con cáncer existendos tipos: las metástasis hepáticas y lahepatopatía inducida por gran parte de losradioquimioterapéuticos; d. Es ideal la menorexposición transfusional posible diagnosticandoadecuadamente la alteración hemostática.

Tratamiento de hemorragia secundaria aalteraciones de la fase fluida. Ya que la mayorparte de estas alteraciones dependen de ciertogrado de falla hepática, el tratamiento transfusionales clave: a. La sangre total NO está indicada; b.El plasma fresco envejecido no es útil; c. Elplasma fresco congelado es la única fuente detodos los factores; d. Los crioprecipitados sonfuente de FVIII, FvW, FXIII y fibrinógeno y su usose restringe a la deficiencia aislada de uno deestos factores; e. El concentrado de FVIII y FIXse limita a estas deficiencias.

FVII activado recombinante humano(FVIIar). Recientemente se introdujo para elcontrol de hemorragia local. Su uso previene lahemorragia espontánea y reduce la perioperatoriaen 15-25% de los hemofílicos con inhibidores. Ladosis y su frecuencia cambian en cada pacientey por el tipo y grado de hemorragia.

Anti-fibrinolíticos. Se administran VO oparenteral(14). Suprimen la fibrinolisis normal oincontrolada aunque tienen efecto protrombótico.Se usan los trastornos cualitativos o cuantitativosplaquetarios apoyando la preservación de uncoágulo frágil. Son útiles en una variedad deestados hemorrágicos. Existen tres importantes:

acetato de desmopresina (DDAVP), ácido 6-aminohexanoico (EACA) y ácido carboxílico trans-p-aminometil-ciclohexano (AMCA o ácidotranexámico). AMCA y EACA se asocian conobstrucción nasal vascular, lagrimeo, erupcióncutánea, náusea, vómito y diarrea. Aunque esposible la aparición de una trombosis lafrecuencia se ha exagerado excepto en la cirugíaprostática y de vías urinarias.

Heparina. Se debate su papel en lacoagulopatía de la leucemia aguda. Su objetivoes inhibir la formación intravascular de fibrinapreviniendo microtrombos y el consumo defactores y plaquetas y limitar la tendenciahemorrágica. No tiene beneficio significativo vs.antifibrinolíticos o medidas generales. No serecomienda rutinariamente en la leucemia aguda.

ESTADOS DE TROMBOFILIA PRIMARIA ENMÉXICO.(Modificado de Am J Hematol 2005; 78:21-26)

G.J. Ruiz-Argüelles.

Existen evidencias clínicas y experimentalesde que algunos cambios en la hemostasia puedenllevar a un estado hipercoagulable o trombogénicoen la circulación fomentando la formación detrombos (1-4). En los últimos años nos hemosinteresado en analizar las características en elsistema hemostático de los mestizos mexicanoscon trombofilia y hemos encontrado diferentesanormalidades en varios de los mecanismos anti-trombóticos naturales (1-4). En un esfuerzo poridentificar las causas de la trombofilia de losmestizos mexicanos, hemos evaluado de maneraprospectiva varias condiciones de trombofilia enun grupo de 46 pacientes mestizos mexicanostrombofílicos en quienes encontramos que en 42(91%) se encontró un resultado anormal que enla mayoría de los casos (88%) coexistió con otrasanormalidades trombofílicas, lo que apoya la ideade que en la mayoría de los casos la trombofiliade los mestizos mexicanos es multifactorial (4-9).Material y métodos.

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a) Pacientes:En un periodo de 36 meses estudiamos a

pacientes mestizos mexicanos referidos a nuestraclínica por médicos de diferentes partes del país;todos ellos tenían por lo menos uno de lossiguientes marcadores clínicos asociados con unestado hipercoagulable primario (1,10):1) Trombosis antes de los 40 años,2) Historia familiar de trombosis,3) Trombosis recurrente sin la presencia de unfactor precipitante aparente,4) Trombosis en sitios anatómicos inusuales y5) Resistencia a la terapia antitrombóticaconvencional.

Los individuos con enfermedades malignas,embarazo, puerperio, anticonceptivos orales uotras condiciones asociadas con trombofiliasecundaria, fueron excluidos del estudio.

b) Métodos analíticos:1) Evaluación del síndrome de las plaquetas pe-gajosas (SPP): Se usó el método descrito porMammen: la sangre se obtiene entre las 8:30 y10:30 am por venopunción usando una aguja demariposa del No. 19 o 21, después de la veno-punción el torniquete fue retirado y descartandolos primeros 5 ml, entonces se aspiraron 18 mlde sangre en una jeringa de 20 ml conteniendo 2ml de solución de citrato de sodio al 3.8%: Lasangre anticoagulada fue centrifugada 10 min a100g a temperatura ambiente para obtener elplasma rico en plaquetas (PRP). Para obtenerel plasma pobre en plaquetas (PPP) se centrífu-ga el resto de sangre anticoagulada 10 min. a2000g. Para la agregación el PRP se ajusta a200 x 109/L plaquetas con PPP. La agregaciónplaquetaria fue medida en un agregómetro (Chro-no Log Corporation, Havertown, PA, U.S.A) em-pleando la técnica original de Born y Cross (12).Los cambios en la densidad óptica se registra-ron en un Chrono Log (modelo 703). La tempe-ratura debe de estar a 37oC, con rotación delimán constante a 1000 rpm. La agregación fueinducida por tres concentraciones de ADP (2.34,1.17 y 0.58 µM) y tres concentraciones de epin-efrina (11,1.1, y 0.55 µM) (concentración final enla cubeta con PRP). La concentración máximafue expresada en 100%. Se estudiaron contro-

les normales para cada caso. Los resultadosanormales para la agregación plaquetaria con lastres concentraciones de ADP (2.34, 1.17 y 0.58µM) fueron por arriba de 55, 36 y 12% respecti-vamente, en tanto que para epinefrina (11,1.1 y0.55 µM) fueron por arriba de 80, 27 y 20% tam-bién respectivamente (4).2) El fenotipo de la resistencia a la proteína Cactivada, la actividad funcional y el antígeno de laproteínas C, proteína S, antitrombina III,plasminógeno, actividad del activador tisular delplasminógeno, inhibidor del activador delplasminógeno, anticuerpos antifosfolipido isotipostanto IgG como IgM se buscaron como se hadescrito previamente (1-4).3) Las mutaciones del gen del factor V: Seanalizaron por la reacción en cadena de lapolimerasa (PCR) y en combinación conpolimorfismo del tamaño de fragmentos derestricción (RFLP). Para la detección de lamutación Leiden del FV (R-506-Q) se utilizarondos iniciadores del exon 10 del factor V de acuerdoa Zöller y Dahlbäck (14). El producto deamplificación es sujeto a una digestión con unaedonucleasa de restricción, con la enzima Mnl I.El patrón de restrición producido se analiza porelectroforesis en gel de poliacrilamida al 4.5%.Para la detección del haplotipo HR2 del factor V,se amplificó el exón 13 con un par de iniciadoressegún Lunghi et al. (15). Se identifica el haplotipopor la detección del polimorfismo H1299R en elexón 13. La mutación afecta un sitio de restricciónde la enzima Rsa I. Por medio de una digestióncon esta enzima y mediante un corrimientoelectroforético se pueden distinguir el los 3diferentes genotipos R1/R1, el estadoheterocigoto R1/R2 y el genotipo R2/R2. Para ladetección de la mutación Cambridge (R306T) delgen del factor V, se amplificó con dos iniciadoresel exón 7 del gen del factor V (16, 17). La mutaciónafecta un sitio de restricción de la enzima BstN I.Por lo tanto, después de la amplificación lamutación fue identificada por análisis derestricción con la enzima BstN I. Para investigarla mutación Hong Kong del factor V (R306G) seamplificó utilizando también el par de iniciadoresdel exón 7 del factor V (17). Después el productoamplificado se digirió con la enzima de restricción

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Hpa II de acuerdo con Chan et al. (17) paraidentificar los distintos genotipos posibles. Ladetección de la mutación Liverpool del factor V(I359T) se detecta amplificando el exón 8 del gendel factor V según Mumford et al. (18). El productode amplificación obtenido fue digerido con laenzima Bsr I. Y detectado por corrimientoelectroforético.4) La mutación 667 C->T en la 5,10 metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) se detectósegún Kluijtmans et al. (19). Para determinar elgenotipo, la amplificación se sometió a un análisisde restricción usando la enzima HInf I.5) El polimorfismo G20210A se detectó segúnPoort et al. (20) utilizando dos iniciadores, de loscuales uno introduce una segunda mutación quejunto con la mutación 20210G->A produce un sitiode restricción para Hind III. Por medio de unadigestión con esta enzima mencionada, sepueden identificar los distintos genotiposmediante un corrimiento electroforético.

Resultados.De los 46 pacientes consecutivos que se

incluyeron en el estudio, sólo 12 (26%) fueronhombres. La mediana de edad fue de 38 años (elrango de edad es de 10 a 63 años). Los cuadros3 y 4 muestran los datos de los pacientes. Sóloen 4 individuos 9%, no encontramos ningunaanormalidad. En 5 de los 42 pacientes conresultados anormales (12%) se encontró sólo unaanormalidad, en tanto que en el resto (88%) seidentificaron entre 2 y 5 anormalidades.Identificamos en 22 pacientes (48%) el SPP, en11 (24%) el fenotipo de la RPCa, en 5 (11%) lamutación Leiden del gen del factor V, en 7 (15%)la mutación del gen de la protrombina, en 32(69%) la mutación del gen MTHFR, en 11 (24%)anticuerpos antifosfolipidos, en 4 (9%)deficiencia de PS, en 6 (13%) deficiencia de PCy en uno sólo deficiencia de ATIII. El haplotipoHR2 fue identificado en 11 individuos (24%) y unpaciente mostró la mutación Hong Kong del gendel factor V.

De los 32 individuos con la mutación del genMTHFR, 23 fueron heterocigotos (CT) para lamutación y 9 fueron homocigotos (TT). En ordendecreciente de frecuencia, se encontró el SPP

en el 48% de los sujetos, identificándose 12 casospara el tipo I, 4 para el tipo II y 6 para el tipo III. Delos 11 pacientes con fenotipo de RPCa, 5mostraron la mutación Leiden y de los demás, 5mostraron la mutación 677 del gen de la MTHFR,2 tuvieron anticuerpos antifosfolipido y uno mostróla mutación del gen factor II. El paciente con lamutación Hong Kong del gen del factor V nopresentó el fenotipo a la RPCa. Dentro del grupode los 11 individuos quienes tuvieron el haplotipoHR2 del factor V, solamente 3 mostraron elfenotipo a la RPCa.

Discusión.En este estudio prospectivo se hacen

avances en la compresión de la trombofilia de losmestizos mexicanos: Sólo en el 9& de lospacientes con algún marcador clínico detrombofilia no encontramos alguna alteración, loque indica que en la mayoría, específicamente el91% de los casos, sí encontramos algunaalteración asociada con trombofilia. Por otro lado,encontramos que en la mayoría de los casos(88%) en que se encontró alguna anormalidad,se encontraron dos o más condicionestrombofílicas coexistentes. La hetero u

Condic ión n (% ) % en sanos

M utación del gen MTHFR 32 (69) 78

Síndrom e de p laquetas pegajosas 22 (48) 0

Fenotipo RPCa 11 (24) 2

An ti-fosfolípidos 11 (24) 3

Haplo tipo HR2 del gen FV 11 (24) 18

M utación del gen protrom bina 7 (15) 0

Defic iencia de proteína C 6 (13) 0

M utación Leiden del gen FV 5 (11) 0.7

Defic iencia de proteína S 4 (9) 0

Defic iencia de AT-III 1 (2) 0

M utación Hong Kong del gen FV 1 (2) 0

Cuadro 3Hallazgos asociados con trombofilia en un grupo de 46mestizos mexicanos con un marcador clínico detrombofilia primaria. Las cifras encontradas en mestizosmexicanos normales se incluyen para propósitos decomparación.

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# Sexo Edad

SPP RPCa FV 1691 PT-20210 MTHFR-677 AAF Otros

1 F 24 Tipo II N GG GG CC + - 2 F 49 Tipo III N GG GG CC - - 3 F 10 No N GG GG CC - PS / HR2 4 F 63 Tipo III N GG GG CT - PC / HR2 5 F 37 No N GG GA TT - - 6 F 25 No N GG GG CT + - 7 F 27 Tipo II N GG GG CT - - 8 F 45 Tipo III N GG GG TT - - 9 F 29 No A GG GA TT - - 10 M 44 No A GA GG TT - HR2 11 F 53 Tipo I N GG GG CT - - 12 F 18 No A GA GG CC - - 13 M 38 No N GG GG CT - HR2 14 F 34 Tipo I A GG AA TT - - 15 F 29 Tipo I N GG GG CT - - 16 M 31 No N GG GG CC - HR2 17 M 48 No N GG GG CT - HR2 18 F 39 Tipo I N GG GG TT - - 19 F 28 Tipo II N GG GG CT - HR2 20 M 56 No A GA GG CC - PC / HR2 21 F 24 No N GG GG CT - - 22 F 34 No N GG GG CT - - 23 F 45 Tipo I A GA GG CC - - 24 M 44 Tipo II N GG GG CT - - 25 F 33 No N GG GG CT - PS 26 F 31 No A GG GG CT + - 27 F 38 Tipo III N GG GA CT + - 28 F 25 Tipo I N GG GG TT + HR2 29 F 36 Tipo III N GG GG CC + - 30 F 51 Tipo III A GG GG CT - - 31 M 24 Tipo I N GG GG CT - - 32 F 35 No N GG GG CC - - 33 M 43 Tipo I N GG GA CT + PS 34 F 19 No N GG GG CT + PC 35 F 39 No N GG GG CC + - 36 M 62 No A GA GG CC - HR2 37 M 56 Tipo I N GG GG TT - PC 38 F 59 No A GG GG CT - - 39 F 61 Tipo I N GG GA CT - PC / Hong

Kong 40 F 36 No N GG GG CC - - 41 F 54 No N GG GG CC - - 42 F 58 Tipo I N GG GG CT - PC 43 F 50 No N GG GG CC - - 44 M 59 No N GG GG TT + HR2 45 F 45 No A GG GG CT + - 46 M 52 Tipo I N GG GA CT - ATIII / PS

Cuadro 4Datos principales de los 46 pacientes mestizos mexicanos trombofílicos estudiados. F = femenino; M =masculino; SPP = síndrome de las plaquetas pegajosas; RPCa = fenotipo de la resistencia a la proteínaC activada; FV = factor V; PT = protrombina; MTHFR = metilen-tetra-hidrofolato-reductasa, AAF =anticuerpos anti-fosfolípido. N = normal; A = anormal; PC = deficiencia de proteína C; PS = deficienciade proteína S; AT-III = deficiencia de antitrombina III; HR2 = haplotipo HR2 del gen del factor V; HongKong = mutación tipo Hong Kong del gen del factor V.

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homocigosidad para la mutación C677T del gende la MTHFR se ha asociado o no, a trombofilia(1-4, 21) y parece cada vez más claro quecesdtamutación per se es insuficiente para explicar latrombofilia, a menos que se asocie con otrascondiciones trombofílicas (1-4, 21). En esteestudio hemos confirmado que las mutacionesde ese gen son muy frecuentes en mestizosmexicanos (1-4). En estudios previos tambiénhemos encontrado que el SPP es un hallazgofrecuente en mexicanos; en este estudio loencontramos en el 48% de los pacientes, cifrasimilar a las encontradas previamente (4, 20, 21).El fenotipo RPCa se ha encontrado hasta en el40% de los mestizos mexicanos trombofílicos (1-3); sin embargo, la mayoría de los casos defenotipo de RPCa en México no están asociadosa la mutación tipo Leiden del gen del factor V (1-3). En un trabajo previo, señalamos que deberíanbuscarse otras mutaciones del gen el factor V enmestizos mexicanos trombofílicos, además de lamutación tipo Leiden. En un estudio previo,además de buscar las mutaciones Leiden,Cambridge, Hong Kong y Liverpool del gen delfactor V, investigamos el haplotipo HR2 del mismogen, y encontramos que ninguna de estasmutaciones genéticas se asoció al fenotipo deRPCa en mestizos mexicanos trombofílicos (24).Nuestros hallazgos en este nuevo estudio tambiénconfirman otras observaciones previas hechas enmestizos mexicanos con trombofilia como son laprevalencia baja de la mutación tipo Leiden delgen del factor V, la prevalencia alta de la mutación20210 del gen de la protrombina y las prevalenciasbajas de las deficiencias de proteína C, proteínaS y antitrombina III, distribuciones diferentes delas descritas en sujetos caucásicos (2-3).

En relación a las interacciones entre lasdeterminantes genéticas y adquiridas de latromboembolia venosa (TEV), parece quenuestros hallazgos apoyan el modelo propuestopor Schafer (22): posiblemente todos lospacientes con TEV tienen una predisposicióngenética como una o más condicionestrombofílicas heredadas, lo que determina el nivelbasal de hipercoagulabilidad de cada persona. Seprecisa entonces de un evento que “dispara” latrombosis y la precipita en consecuencia.

En estas condiciones, en un sujeto con unnivel bajo de hipercoagulabilidad heredada (comopodría ser la mutación heterocigota tipo Leidendel gen del factor V) se requiere de un eventotrombogénico enérgico (un embarazo porejemplo) para que se desarrolle una TEV. Estossujetos en la mayoría de los casos nunca sufrenuna TEV a menos que se presente un eventotrombogénico intenso; por esta misma razón, aestos sujetos casi nunca les repiten los episodiosde TEV.

En contraste, en un sujeto con un nivel altode trombofilia heredada, como podría ser alguiencon varias mutaciones o polimorfismos en genes,un evento trombogénico menor podría causar elepisodio de TEV, dando la apariencia de que elpaciente tiene una trombosis “espontánea” o“idiopática”; además, en estos sujetos, la TEVtiene mayor posibilidades de reaparecer.

Es claro que, mientras más estudioshagamos a los sujetos con estados trombofílicos,mayor es la posibilidad de encontrar algunaalteración asociada con episodios vaso-oclusivos.Este estudio demuestra esto al encontrar que el91% de los sujetos trombofílicos mestizosmexicanos estudiados tuvieron algún marcadorde trombofilia. En nuestro primer estudio de laserie de estudios en trombofílicos mexicanos, noencontramos alteración alguna en el 54% de lospacientes (2); ahora, cinco años después, estacifra la hemos logrado abatir desde el 54 hasta el9%. También es cierto que el encontrar algunaalteración asociada con trombofilia no indica concerteza que esa haya sido la causa de latrombosis.

Parece que debe aceptarse el concepto de“umbral de trombosis”, derivado del otroconcepto, el de “trombofilia multifactorial”. En estemodelo, las alteraciones genéticas asociada contrombofilia constituyen un nivel de trombofilia basalque puede o no hacerse evidente de acuerdo a laocurrencia de otras condiciones trombogénicas,heredadas o adquiridas. Con el paso del tiempohabremos de aprender a estratificar el riesgotrombogénico de cada una de estas condiciones,para tener una mejor compresión de la trombosis(25-30). Hemos ido haciendo avances, poco apoco.

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TERAPÉUTICA CON ANTICUERPOSMONOCLONALES EN HEMATOLOGÍA.

Norman Maldonado, David Gómez-Almaguer.

Milstein y Georges J.F. Kohler produjeron losprimeros anticuerposque le ganaron el PremioNobel de Medicina en 1984 y abrieron el caminopara tanto ensayos especializados, como los deELISA, y eventualmente nuevas terapias.

El uso de anticuerpos para el tratamiento delcáncer data de los comienzos del siglo XX perosin resultados alentadores hasta 1975. Sinembargo la respuesta en los pacientes fue pobre.En 1982 se publico la primera experiencia positivaen una clase de anticuerpos de ratón contra ellugar de acoplamiento del antigeno conocido comoun antiidiotipo en células B neoplásicas. Lastécnicas de biología molecular han permitido laproducción de inmunoglobulinas terapéuticas conmayores elementos humanos y por ende menosinmunogeneticidad.

No cabe la menor duda que los anticuerposmonoclonales terapéuticos dirigidos a un dianabien definida dirigida están transformando elmanejo de muchas enfermedades. Esto formaparte de un movimiento mayor que busca másespecificidad terapéutica y menos daño a loselementos normales, no tan solo de la medulaósea, sino en todo el organismo, como lo es elcaso del imatinib (Gleevec).

Las estrategias inmunoterapeuticas se hanconvertido en parte de los tratamientosestablecidos para muchas enfermedadesmalignas. Es un cambio de paradigma. En elúltimo Congreso de ASH se presentaron 127trabajos sobre el uso de Rituximab solamente.Hoy tendremos a distinguidos médicos e

Capítulo 7

ANTICUERPOS MONOCLONALES TERA-PÉUTICOS EN HEMATOLOGÍA.

N. Maldonado.

En el siglo XVIII, Edward Jenner un medicorural ingles observo que las jóvenes queordeñaban las vacas y que padecían de la viruelaanimal (Cowpox) no les daba la mas severaviruela humana. En 1796 inoculo un niño con laviruela animal y luego comprobó que no adquiríala enfermedad dando inicio a la era de lainmunoterapia. Esto transformo la medicina. En1885 Louis Pasteur preparo la primera vacunacontra la rabia que la administro a un niñomordido por un lobo rabioso y le salvo la vida.Emil von Behring demostró mas tarde que podíatraspasar pasivamente la protección contra ladifteria y el tétano usando suero obtenido deanimales inmunizados y así nació el uso de lasantitoxinas o antisueros terapéuticos, hoy díaconocido como inmunoterapia pasiva. PaulEhrlich respaldo los trabajos de von Behring y asu vez describió la respuesta inmunológicasecundaria y la inmunidad pasiva natural.Eventualmente se estableció que los beneficiosterapéuticos se debían a la formación deproteínas únicas llamadas anticuerpos oinmunoglobulinas. Cuando Bruton’s en el 1952describe la deficiencia de inmunoglobulinas enpacientes con inmunodeficiencias, comienzaotra era con el uso de preparaciones degammaglobulina como terapia. En el 1975 Cesar

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investigadores actualizando los adelantos en eluso de tres de estas nuevas immunoterapiasrituximab (MabThera), alemtuzumab (Campath-1H, MabCampath) y gemtuzimab (Mylotarg).

Rituximab es un anticuerpo murinohumanizado. Fue el primero de estos en recibirautorización por la Administración de Alimentosy Drogas (FDA como se conoce con sus siglasen ingles) para ser utilizado en el tratamiento delinfomas de bajo grado en el 1997. Esteanticuerpo dirigido contra el antigeno CD20 quese encuentra exclusivamente en los linfocitos B,ha revolucionado el tratamiento no tan solo deestos linfomas sino también han resultadosútiles en otras condiciones como la leucemiacrónica linfática y la macroglobulinemia deWaldeström. Su uso no solo se ha extendido acondiciones hematológicas sino que tambiénvarias condiciones reumatológicas. Hay reportesde su uso en púrpura idiopática trombocitopenica(ITP), púrpura trombotica trombocitopenica(TTP) y anemia hemolítica autoinmune (AIHA)entre otros. Las condiciones autoinmunesreumatológicas en las que existe evidencia desu beneficio siguen expandiendose. La artritisreumatoide es la más estudiada, pero se hareportado tambien un beneficio en lagranulomatosis de Wegeners y lupus sistémicoeritematoso entre otras.

Otro de los anticuerpos humanizados es elgemtuzimab (Mylotarg) dirigido a CD33 que tieneactividad en casos de leucemia aguda mielogenay puede eliminar enfermedad mínima residual enleucemia pro mielocitica. Este anticuerpo fueaprobado en el año 2000 para uso en pacientesenvejecíentes que habían reincidencia. La terapiadirigida con anti-CD33 caliqueamicina paraformar gemtuzumab ozogamicina (GO) haproducido remisiones en leucemia mielogenaaguda cuando ha habido relapso. Además su usoen combinación con quimioterapia de induccióninicial ha resultado beneficioso.

Alemtuzumab (Campath) es un anticuerpodirigido contra CD52 que ha demostradoefectividad en malignidades de linfocitos tantos Tcomo B. Su uso incluye acondicionamiento previoa transplante de medula ósea y ayuda en modificarla enfermedad de injerto sobre huésped (GvHD).

Se ha usado exitosamente en un paciente de ITP,según reportado en ASH 2005.

Los anticuerpos monoclonales no estánexentos de reacciones adversas que pueden serfatales. La inmunosupresión sigue siendo unproblema real. Reacciones alérgicas incluyendoel síndrome de angustia respiratoria (ARDS) y elsíndrome de lisis tumoral se han observado comocomplicaciones. Tomando todo en consideración,afortunadamente los efectos secundarios sonmenores comparados con nuestros tratamientosusuales.

Estamos ante el umbral de una nueva eraque ha sido el producto de muchos y buenosinvestigadores por más de un siglo. El impactode estos cambios en la medicina es espectaculary solo esta comenzando.

ALEMTUZUMAB.

D. Gómez-Almaguer.

El alemtuzumab es un anticuerpo humani-zado que esta dirigido contra el CD52 presenteen los linfocitos normales maduros y en linfoci-tos de pacientes con leucemia linfocítica cróni-ca (LLC) y otras enfermedades linfoproliferati-vas indolentes Por ello su utilidad principal radi-ca en el tratamiento de esta leucemia y en lacapacidad de producir inmunosupresión. El an-ticuerpo se une a su célula blanco y es capazde destruirla por citotoxicidad celular mediadapor anticuerpos, para la destrucción el anticuer-po no requiere de penetración celular y no tieneresistencia cruzada con quimioterapia. El medi-camento puede ser administrado vía intraveno-sa, si bien, recientemente se ha observado quesu utilidad es similar usándose por vía subcutá-nea con menos efectos negativos y facilitandosu administración ambulatoria (1). Los efectosnegativos son los inmediatos; fiebre, mialgias,alergia etc, mismos que son importantes con eluso intravenoso del anticuerpo y se minimizancon su empleo subcutáneo; los efectois colate-rales de mediano plazo son secundarios a la in-munosupresión-linfopenia: infecciones.

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Leucemia linfocítica crónica.En esta enfermedad su efectividad para

disminuir linfocitos de la sangre y la médula óseaes notable, pudiendo incluso producir remisióncompleta. Se utilizó inicialmente en el rescatede pacientes resistentes a terapia conqumioterapia como clorambucil, ciclofosfamida,fludarabina y combinaciones diversas.Quedando claro que el medicamento es útilincluso en casos de pacientes multitratados yresistentes a la quimioterapiacon el medicamentomás útil: fludarabina. Alrededor de un 30% delos pacientes mejoraron y responden formaparcial y ocasionalmente en forma completa. Elmedicamento es de mayor utilidad si se usa enpacientes sin adenomegalia importante.

La respuesta en pacientes sin tratamientoprevio suele ser alta y es eficaz hasta en un 90%de las ocasiones sin importar si se usa viaintravenosa o subcutánea. El medicamentotradicionalmente se utiliza a razón de 30 mg tresveces por semana por un lapso de 12 semanas.Su principal toxicidad es la habitual con el uso decitocinas u otros anticuerpos como fiebre omailgias etc., sin embargo, la toxicidad másimportante recae en la inmunosupresión y elriesgo de infecciones inesperadas u oportunistas.También pueden observarse trombocitopenia ,neutropenia y en menor grado anemia, todo lo cuales reversible (2).

En la actualidad el alemtuzumab se estaestudiando clínicamente en combinación conquimioterapia, ya sea simultáneamente oposteriormente como consolidación con el fin deobtener no solo remisión completa sino molecular.También se ha combinado con rituximab y en elacondicionamiento en trasplante hematopoyéticopara pacientes con LLC (3).

Otras enfermedades linfoproliferativas.La utilidad en la LLC es notable y el

alemtuzumab es ya un medicamento con unlugar establecido en esta enfermedad. Sinembargo, se ha demostrado efectividad en otraspatologías , incluyendo enfermedades delinfocitos T. El antígeno CD52 también se expresagenerosamente en linfocitos T benignos ymalignos y al igual que en la LLC es

particularmente útil cuando la enfermedad seencuentra en sangre o médula ósea y menosútil en pacientes con adenomegalia importante.Los resultados mas alentadores se hanencontrado en leucemia prolinfocítica de célulasT (76% de respuestas y 60% completas) y enlinfoma cutáneo de células T. Se tiene menosexperiencia en otras neoplasias (4).

Trasplante hematopoyético.El alemtuzumab con la característica de ser

un potente agente anti-linfocítico tiene utilidad enla prevención del rechazo en el acondicionamientopretrasplante y a su vez tiene el efecto de preveniro minimizar la enfermedad del injerto vs huésped.El anticuerpo se ha utilizado principalmente enacondicionamiento no mieloablativo o enesquemas de intensidad reducida. Básicamentese han utilizado 2 formas de utilizar elalemtuzumab: se puede infundir en la bolsa decélulas hematopoyéticas para disminuir loslinfocitos a trasplantar sin impacto en el rechazoy con la idea de evitar el injerto vs huésped; obien se puede aplicar antes del trasplante encombinación con otros agentes para disminuirtanto los linfocitos del receptor como los deldonador. Cada vez toma más importancia comoun medicamento útil para mejorar los resultadosdel trasplante, sin embargo, su uso debe sercauteloso y en dosis bajas para evitar un aumentoen la susceptibilidad a las infecciones o la recaídaneoplásica por disminución de células T deldonador (3).

En un estudio reciente de 69 pacientes enlos cuales su usó un condicionamiento deintensidad reducida con fludarabina, melfalan yciclosporina, se demostró que la utilidad delalemtuzumab es importante, ya que mejora losresultados del transplante siempre y cuando seutilice una dosis no mayor a 30 mg.

También se ha utlizado el anticuerpo paradisminuír el rechazo en el transplante renal y losresultados publicados hasta el momento son muyalentadores en este campo (5).

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Enfermedades autoinmunes y otrasindicaciones.

Al igual que el rituximab, el anticuerpo tienelógicamente un papel en las enfermedadesautoinmunes, existen ya reportes de ello y seestán llevando a cabo estudios al respecto. Seha empleado en púrpura trombocitopénica,anemia hemolítica, anemia aplástica, enfermedadde injerto vs. huésped.

Nuestro grupo en la Universidad de NuevoLeón cuenta con experiencia en casos deenfermedad de injerto vs. huésped aguda ycrónica, los resultados preliminares sonfrancamente alentadores. En el caso de la anemiaaplástica se cuenta con un protocolo deinvestigación en el cual se pretende reemplazarla globulina antitimocito de origen animal por elalemtuzumab a dosis bajas en conjunto conciclosporina. Inicialmente se han tratado dospacientes con respuestas buenas aunqueparciales (6,7).

Recientemente se presentó la experiencia de24 estudios que incluyen un total de 323 pacientescon enfermedades autoinmunes incluyendoartritis, esclerosis múltiple, vasculitis, anemiahemolítica y púrpura trombocitopénica entre otras.En general se considera que el medicamento esseguro con un 75% de mejoría o respuesta clínicay 15% de los pacientes obtuvieron remisióncompleta. El medicamento es notablemente útilen estas enfermedades y tendremos queaprender a utilizarlo, combinarlo y asociarlo a unaterapia de mantenimiento posterior para lograr lamáxima efectividad (6-8).

RITUXIMAB: ANTI-CD 20.

N. Maldonado.

El uso de anticuerpos monoclonales hasido el mayor adelanto en la terapia de loslinfomas tipo B y de muchas condicionesinmunológicas en años recientes. El Rituximabes un anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20 con una región variable murina y unamolécula de inmunoglobulina G kappa con una

región variable (Fab) de origen murino la cualle provee especificidad y una región de tamañogrande de origen humano constante (Fc) la cualf i ja complemento. Los mecanismos decitotoxicidad no son conocidos del todo. Se hademostrado citotoxicidad por medio decomplemento, ci totoxicidad de célulasdependiente de anticuerpo (ADCC) y porapoptosis entre otras. El uso de citoquinas seha usado para potenciar el efecto del rituximab.Interferón alfa, factores de crecimiento(GMCSF) e interleuquinas se han utilizado conresultados alentadores.

El rituximab se ha usado con IL 12 parapacientes con linfoma indolente y agresivo conuna respuesta de 69%. Las secuencias de DNAinmunoestimuladora (ISS) han sido combinadascon rituximab para potenciar su efecto en estudiosin vitro, en animales experimentales y en estudiosfase I con buenos resultados. Se genera unainmunidad antitumoral.

Un puertorriqueño egresado de nuestraUniversidad de Puerto Rico fue el que desarrolloel rituximab para su aprobación por la FDA en1997. Los estudios iniciales demostraron unarespuesta de 50% en pacientes con linfomasindolentes que duraron alrededor de un año.Desde entonces se ha conseguido mejorar laeficiencia de esta terapia novel combinándola conquimioterapia convencional, aumentando lasdosis y uniéndola a radionucleidos comoradioinmunoterapia. Se ha usado el antiCD20 paradirigir ya sea el yodo 131 y el ytrio 90 directamentehacia el tumor con resultados excelentes. Estetratamiento ha demostrado resultados superiorescuando se compara con rituximab solo.Losprimeros estudios de rituximab se realizaron enStanford con pacientes refractarios y se noto unarespuesta en 3 de 15 pacientes. En los estudiosde fase II hubo una respuesta de 50%.Luegovinieron los estudios de R-CHOP para linfomasde célula grande demostrando una ventaja sobreCHOP tanto en el periodo libré de enfermedad aligual que en la sobrevivencia global y tasa deremisiones completas. El estudio del GELA quefue publicado en 1999 y por ultimo en el demostróque R CHOP era superior en linfomas de célulagrande (DLCL). El grupo de MD Anderson liderado

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por el Dr. Fernando Cabanillas demostró enlinfomas foliculares de bajo grado en combinacióncon FND. En algunos estudios se han reportadomenos efectos secundarios y menos toxicidad enlos pacientes que reciben el rituximab.

El estudio de Bertrand Coiffer y colabora-dores comparo 196 pacientes con CHOP y 202con R-CHOP entre las edades de 60 y80 años.La supervivencia global a los dos años fue su-perior para R-CHOP a 68%. Libre de eventos70contra 57% a favor de R-CHOP. La supervi-vencia libre de a dos años fue 58% contra 49%a favor de R-CHOP La remisión completa fue63% para CHOP y 76% para R-CHOP. En eltratamiento de rescate con ICE (Ifosfamida, car-boplatino y etoposido) el añadir rituximab mejo-ra la remisión completa de 27 a 57%. Otros es-tudios usando R con fludarabina, novantrone ydexametasona (R-FND) para linfomas de bajogrado están resultando exitosos y se vislumbrala posible cura de tumores que se considerabanincurables anteriormente. HiperCVAD es usadoen linfoma de Mantle. En estudios recientes seha demostrado una mejor respuesta cuando seañade rituximab a este tratamiento.

El uso en leucemia crónica linfática encombinación con fludarabina y/o ciclofosfamidaha sido exitoso y se ha convertido en eltratamiento mas utilizado. Sin embargo en lospacientes con inmunodeficiencia adquirida ylinfoma los resultados no son favorables con unamayor incidencia de infecciones y muerte. Enaños recientes se ha expandido el uso derituximab para tratar condiciones Inmunológicasbenignas. La condición mas estudiada es laartritis reumatoide. El grupo del Dr. Jonathan C.W.Edwards de Londres reporto los hallazgos en 161pacientes divididos en cuatro grupos. A uno se ledio Metotrexato oral como grupo control, otrorituximab 1000mg en el día 1 y el 15, otro recibiórituximab con ciclofosfamida y otro rituximab yMetotrexato. Se usaron los criterios del ColegioAmericano de Reumatología y de la Liga EuropeaContra el Reumatismo. Los resultados fueron unamayor respuesta en el grupo que recibió rituximabcon Metotrexato de 20% mejor. El segundo grupomejor fue el de rituximab con ciclofosfamida.Recientemente la FDA ha aprobado el uso de

rituximab para tratar artritis reumatoide.El uso en púrpura trombocitopénica idiopáti-

ca, en púrpura trombótica trombocitopénica, ane-mia hemolítica autoinmune, pancitopenias posttransplantes cardiacos, lupus sistémico eritema-toso están entre varias condiciones reportadascomo exitosas. El síndrome de Sjögrens, pénfi-go, vasculitis por crioglobulinemia, arteritis tem-poral, hemofilia adquirida, granulomatosis deWegener’s son algunas de las entidades dondese han reportado efectos beneficiosos.

El rituximab no esta libre de efectosadversos. La infusión causa fiebre, dificultadrespiratoria e hipotensión. Se han reportadocasos fatales de reactivación de hepatitis B ycitomegalovirus. Ha habido pacientes conneumonitis intersticial y sinusitis. En pacientesleucemia crónica linfática y en otras condicionesse ha notado neutropenia prolongada. El Dr.Fernando Cabanillas ha observado disminuciónde las gama globulinas en sus pacientes.

Rituximab se ha convertido en unmedicamento de uso múltiple que ha ayudado aprolongar vida y curar a miles de enfermos.


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5.- Edwardsa JCW, Szczepanski L, Szechinski J,Filipowicz A, Emery P, Close D R, Stevens R M, ShawT, Efficacy of B-Cell targeted therapy with rituximab inpatients with arthritis. N Eng J Med 2004; 350:2572-2581.

6.- Coffier B, Pfreundschuh M, Stahel R, Vose J, ZinzaniPL. Aggressive lymphoma : Improving treatmentoutcomes with rituximab, Anticancer Drugs 2002; Suppl2:S43-50.

7.- Coffier B, Lepage E, Briere J, et al CHOPchemotherapy plus rituximab compared with CHOPalone in elderly patients with diffuse large cell lymphomaN Engl J Med 2002; 346: 235-242.

61


Cuadro 1. Leucem ia a g uda. Criterio morfoló g ico.

• B lastos en sangre pe riférica > 5%• En m édu la ósea > 20%

• M icroscop ia s im ple grupoFAB:

LIN FO BLAST IC A S: L1 , L2, L3 .M IE LO BL AST IC A S (o no lin fob lásticas):

M 1 , M 2, M 3, M 4, M 5, M 6 .

C oncordancia d iagnóstica en tre m orfó logos expertos: 70 - 80%

LEUCEMIAS AGUDAS EN ELADULTO.

Capítulo 8

Mario Gutiérrez-Romero, Juan R. Labardini-Méndez, Xavier López-Karpovitch, Guillermo J.Ruiz-Argüelles, Miguel A. Sanz.

CRITERIOS ACTUALES DE DIAGNÓSTICO YPRONÓSTICO EN LEUCEMIA AGUDA DELADULTO.

M. Gutiérrez-Romero.

Los criterios de base para el diagnóstico deleucemia aguda son morfológicos a la microscopiade luz. Lo integran la presencia de “blastos” ensangre periférica con mas del 5 % y en la médulaósea mas del 20%, además de lasmanifestaciones clínicas ya conocidasCriterio morfológico.

Para orientar al tipo de leucemia, laobservación al microscopio de luz y de acuerdocon los criterios morfológicos del grupo franco-americano-británico (FAB), se intentan distinguirlas de tipo linfoide y las mieloides, pero solo selogra una concordancia diagnóstica entreobservadores expertos del 70-80% (Cuadro 1).

Citoquímica.Es de gran ayuda, ya que permite separar

las leucemias agudas linfoides de las mieloidese identificar otras subvariedades que resultandifíciles al simple microscopio de luz como L2,M1, M2, M4, así como las de tipo T, llevándonos auna concordancia diagnóstica del 90-95%.(cuadro 2).

Cuadro 2Leucemia aguda. Citoquímica.

• TINCIONES:PAS: L1, L2, L3 y M6.Peroxidasa / Negro Sudan: M1, M2, M3, M4, M5.Esterasa no específica: M4, M5.Fosfatasa ácida / • naftil acetato esterasa:LAL T.

CONCORDANCIA DIAGNOSTICA 90 - 95%.

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Inmunofluorescencia.Habitualmente por medio de la citometría de

flujo y contando con la gran variedad de Acmonoclonales (CD). Equipo y material muycostoso, lo que ha hecho el diagnóstico maselitista. En los países mas desarrollados hadesplazado a los estudios clásicos incluyendo ala microscopia electrónica. Con el inmunofenotipopodemos demostrar fácilmente las variedades delos tipos de leucemia ya conocidos y otros comola leucemia con poco grado de diferenciación oM0 con el marcador CD34 y la leucemia demegacarioblástos con los CD41 y CD61. Conesta tecnología se puede llegar a unaconcordancia diagnóstica de mas del 95%; peromás aún descubrir subvariedades dentro de lasmismas, lo que en ocasiones complica eldiagnóstico, sobre todo cuando se identificanclonas con marcadores mixtos. Esta clasificacióny la frecuencia de las subvariedades se muestranen el cuadro 3.

Citogenética y biología molecular.Son la caja de Pandora, han demostrando

que se pueden sacar marcadores de buenpronóstico y de mal pronóstico.

Alteraciones cuantitativas.Desde muchos años atrás la genética ha

informado las hiperdiploidias que se ven en lasleucemias linfoblásticas son de buen pronóstico,no así las hipodiploidias.

Alteraciones cualitativas. Leucemia linfoblástica B.

De pronóstico favorable: La fusiónt(12;4)(TEL-AML1). En adultos 2-7%, niños 20a25%.

Pronostico desfavorable: La t(9;22)(BCR-ABL). En adultos 30% y en mayores de 50 años50%, en niños 3%. La t(4;11)(MLL-AF4). Enadultos 5-6%, niños 40-60%.

Leucemia linfoblástica T. Deleción del cromosoma 1p32 en TAL (SIL-

TAL1) adultos 1%, niños 20%, con significadopronóstico aún no determinado.

Leucemia mieloblásticaSe han caracterizado en las de riesgo

favorable: La (inv 16)(CBFB-MYH11). Lat(8;21)(AML1-ETO). La t(15;17) PML-RARá,todas con un promedio de sobreviva de 70 -75%(¿curación?).

Riesgo desfavorable: Anormalidades delcromosoma 5, (11q32)(MLL), El Complejo (73q-). La t(9;22)(BCR-ABL), con sobrevidasaproximadas del 15%.

LAM con otros tipos de lesiones, o cariotiposnormales, tienen sobrevidas aproximadas del50%.

Con base a lo anterior la OMS en 2001 lanzósu clasificación tomando en cuenta estos factores(cuadro 4).

Conclusiones.1.- La edad es un factor importante, ser adulto

es desfavorable y mas aún arriba de los 60 años.2.- El tipo de leucemia aguda, la leucemia

aguda linfoblástica en general es de mejorpronóstico que la mieloblástica.

3.- El inmunofenotipo, además de corroborarlo anterior, informa que las leucemias agudas condobles marcadores (My+LAL) son de pronósticodesfavorable por activar genes de resistencia amultidrogas (MDR).

4.- Las hiperdiploidias y algunos marcadoresgenéticos específicos son favorables.

5.- Estos marcadores moleculares, puedenen el seguimiento (enfermedad mínima residual)

Cuadro 3Leucem ia a g uda. Inmunofenotipo.

• M icroscop ia d e fluo rescen cia o c itom e tría de flu jo :LA L

P roB (B I) C om ún (B II) P reB (B III) B (B IV ) T

C D H LA1 10 19 20 2

A du ltos : 20 -25% 50% - 2 -5% 20 -25%N iños : 50-70% 90% 25% 2 -5% 15%

LA L con m arcadores m ielo ides (M y+LA L): 15 -50% (inducen M D R )

LA MTIP O : M 0 M 1 M 2 M 3 M 4 M 5 M 6 M 7

C D 34 > 13 Y 33 < >11b ,14 ,36< g licoforina >41,61< Adu ltos 5% 10% 40% 15% 20% 2% 3% 10%

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• LAM caracterizadaLAM con mínima diferenciación, M0LAM sin maduración, M1LAM con maduración, M2LAM promielocítica, M3LAM mielomonocítica, M4LAM monoblástica, M5LAM eritroleucemia, M6LAM Megacarioblástica, M7LAM basofílicaLAM con panmielosis y mielofibrosisLAM sarcoma mieloide

· Leucemia linfoblástica (LAL)LAL de precursores B (Leucemia/linfoma B)LAL de precursores T (Leucemia/linfoma T)LAL Leucemia/Linfoma tipo BurkittLAL de lineaje ambiguoLAL bifenotípicaLAL indiferenciada.

La LAM secundaria se refiere a pacientes quetienen tales historias clínicas y debencategorizarse como LAM secundaria a SMDprevio, EMP previa o exposición a un agenteleucemogénico demostrado.

La incidencia de LAM es de 2.4 casos por100,000 habitantes y su frecuencia aumentaconforme aumenta la edad, al grado de que enmayores de 65 años llega ser de 12.6 casos por100,000 habitantes.

La LAM puede ser originada por una o variasmutaciones de una célula progenitorahemopoyética o bien de sus descendientes,activación de protoncogenes que muchas vecesse acompaña de inactivación de uno o variosgenes supresores. Todo esto da como resultadouna proliferación fuera de todo control, detencióndel proceso de maduración y esto conduce a unaumento en la producción leucémica que en unmomento dado llega a desplazar a la poblacióncelular normal.

Los datos clínicos más frecuentes son: ane-mia, fiebre, hemorragia y los signos que más seencuentran, son: adenomegalia y esplenomega-lia (son más frecuentes en la variedad linfoblás-tica), dolor óseo e infiltración gingival. El labora-torio confirma la anemia, que es normocítica nor-mocrómica, los leucocitos se encuentran ele-vados o bien pueden estar en números norma-les o disminuidos y las plaquetas están dismi-nuidas. De acuerdo con la FAB se requería 30%de blastos en la sangre periférica y/o en la mé-dula ósea para poder afirmar que era LAM; laOMS acepta que dicho diagnóstico se puedeaceptar con 20% de blastos en médula ósea y/oen sangre periférica.

El diagnóstico debe hacerse por medio demorfología, histoquímica, inmunofenotipo,citogenética y biología molecular.

De acuerdo con la FAB la clasificación es elsiguiente (Cuadro 1):

llegar a desaparecer, considerándose la remisiónmolecular (¿curación?).

LEUCEMIA AGUDA MIELOBLÁSTICA.TRATAMIENTO.

J.R. Labardini-Méndez.

La leucemia aguda mieloblástica (LAM) esun grupo heterogéneo de enfermedades de lacélula progenitora hematopoyética clonal con ungran espectro de características morfológicas,inmunofenotípicas, citogenéticas y moleculares.

Existen 2 grupos de LAM cuyo pronóstico yevolución son muy diferentes, son las llamadasLAM de novo y LAM secundaria. La LAM de novoes la que se presenta sin historia clínica desíndrome mielodisplásico (SMD), enfermedadmieloproliferativa (EMP) o exposición a agenteso terapéuticas potencialmente leucemogénicas.

Cuadro 4Leucem ia a g uda. C lasificación OM S

• M ie lob lastica (LA M)LAM con anorm alidades gené ticas recurren tes:

LAM t(8;21)(q22;q22)(AM L-ETO )

LAM inv.(16)(p13;q22) o t(16 ;16)(p13;q22)(C BF• -M YH11)LAM M 3 t(15 ;17) 8q22;q12)(PM L-RAR • )

LAM con anorm alidades (11q23)(M LL)LAM con d isp las ia de m ultilínea :

LAM con SM D an terior

LAM s in SM D an te rio r

LAM y S M D relac ionados a Tx alquilantes y ana logos, o inhib idores de la topoisom erasa II

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Cuadro 1Clasificación FAB

M 0 IndiferenciadaM 1 MieloblásticaM 2 Mieloblástica con maduraciónM 3 PromielocíticaM 4 MielomonoblásticaM 5 MonoblásticaM 6 EritroleucemiaM 7 Megacarioblástica

De acuerdo con la OMS, la clasificación es(Cuadros 2 a 6 )

Cuadro 2Clasificación OMS

Con translocaciones recurrentesCon displasia multilinajeSMD pos RpNo clasificadas arriba.

Cuadro 3Con translocaciones recurrentes:

Ø t(8;21)(q22; q22), LAM 1(CBF-alfa)/ETO

Ø t(15;17)(q22, q11-12). PML/RAR-alfa.

Ø [inv(16)(p13 q22) o t(16;16)(p13; q11),CFB beta/MYH11X]

Ø Con anormalidades 11q 23(MLL)

Cuadro 4

LAM

Con displasia multilinaje

Con SMD o SMP previos

Sin SMD o SMP previos

Cuadro 5LAM

LAM y SMD pos Rp

Agentes alquilantes

Epipodofilotoxina

Inhibidores de topoisomerasa

Otros tipos

Cuadro 6No clasificadas arriba

Ø Con mínima diferenciaciónØ Sin maduraciónØ Con maduraciónØ MielomonoblásticaØ MonoblásticaØ EritroideØ MegacarioblásticaØ BasofílicaØ Panmielosis aguda con MF

El pronóstico puede depender de las alteracionescitogenéticas presentes y de otras característicascomunes a otros tipos de leucemia aguda.

Cuadro 7

Factores pronósticos en la LAM

Favorables:

t (8 ;21) M 2t (15 ;17) M 3Inv (16)/t(16 ;16) M 4

Intermedios: cariotipo N

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Cuadro 8Factores pronósticos adversos en la LAM

Ø Edad > 60 añosØ Leucocitos > 30,000Ø Leucemia secundariaØ Alteraciones de 5, 7, t (9;22)Ø No respuesta a 1 er. Ciclo

El objetivo de la quimioterapia es la cura-ción del paciente. Las fases del tratamiento son:inducción de la remisión completa (RC), conso-lidación, intensificación tardía y mantenimiento.El objetivo de la inducción a la remisión es elrápido restablecimiento de la función normal dela médula ósea. El término RC se reserva parapacientes que han recuperado la normalidad delas cuentas sanguíneas de sangre periférica ytienen menos de 5% de blastos en la médulaósea y ninguno tiene fenotipo leucémico.

En ausencia de síntomas y signos deinfiltración a sistema nervioso central (SNC), noes necesario realizar, al momento del diagnóstico,punción lumbar para examinar el líquidocefalorraquídeo (LCR). Sin embargo, ya que elLCR es un santuario para enfermedad oculta,debe hacerse una punción lumbar en todos lospacientes al obtener remisión de la médula ósea,principalmente en los pacientes con un fenotipomonoblástico.

El tratamiento de inducción a la RC esprácticamente el mismo para todos excepto lospacientes con LAM-M3 (LA promielocítica) y lospacientes mayores de 60 años. El régimen deinducción a la RC más comúnmente usado escitarabina (Ara-C) en infusión continuaintravenosa, 100 mg/m2 por 24 horas por 7 díasmás daunorrubicina (DAU) a la dosis de 45 a 60mg/m2, en bolo, por día, por los 3 primeros días.La cifra de RC es 60-80% según la edad yselección de las pacientes.

Cuando se hace el diagnóstico de LAM elpaciente tiene 1X1012 células leucémicas. En elmomento en que se obtiene RC aún le quedan alpaciente 1X109 células leucémicas. Por estarazón, es absolutamente necesario continuar contratamiento posremisión y las modalidadespueden ser tres: quimioterapia (Qt) de

consolidación y trasplante de células progenitorashematopoyéticas (TCPH) alogénico o autólogo.Es posible que el TCPH reduzca en formasignificativa la cifra de recaídas pero se asociacon mayores morbilidad y mortalidad.

Se ha demostrado que no se obtiene evidentemejoría si se cambia de antraciclina, se aumentandosis de Ara-C o de DAU o bien se agregan 3ª ó4ª drogas. En 5 ensayos, compararon en 1052pacientes DAU vs otra antraciclina y encontraronque la idarrubicina (IDA) produjo mayores cifrasde RC (62 vs 53%) y supervivencia a 5 años (13vs 9%). No se sabe con certeza si las dosis deIDA y DAU fueron equitóxicas.

Normalmente el Ara-C se usa a dosis de 100a 200 mg/m2 en infusión continua por 7 a 10 días.Las dosis elevadas son 1000 a 3000 mg/m2 en 1a 3 horas por 8 a 12 dosis y se acepta que puedenaumentar las cifras de RC en menores de 60 añospero con el costo de toxicidad aumentada. No seha demostrado mejoría en la mortalidadrelacionada con el tratamiento, en la cifra derecaídas tempranas ni en la supervivencia global.El régimen 7+3+3 (es decir, el 7+3+3 días dedosis altas de Ara-C) dio RC de 89% en 94pacientes menores de 65 años. Sin embargo,cuando se usó el mismo régimen en 2 grandesensayos cooperativos, las RC fueron menores yla toxicidad relacionada con el tratamiento fueprohibitiva.

Las dosis altas de Ara-C han sido muy útilessi se utilizan después de la inducción de RC enlos pacientes con t(8;21) (q22;q22): si se comparala administración de 1 ciclo de dosis altas(DA) vs≥ 3 ciclos, las recaídas disminuyen de 62 a 19%,la SVLE en meses aumenta de 10.5 a 35 y la S Va 5 años, en %, aumenta de 44 a 76%. Lo mismose observa en los casos con Inv 16/t(16;16):disminuye la probabilidad de recaída si secomparan con dosis menores de Ara-C.

En lo que toca a agregar 3ª ó 4ª drogas, seha demostrado que adicionar etopósido otioguanina no ha dado mejores resultados.

El TCPH alogénico realizado en primera RCda buenos resultados en el 45 al 65% de loscasos; si se hace en recaída da ≤ 35%, ya quehabitualmente el paciente está más débil o bienla enfermedad es resistente y se presentan

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mayores mortalidad y recaídas. Si la primera RCduró > 6 meses se puede llegar al 35%mencionado pero si fue < 6 meses, sólo sealcanza un 20%. Si se hace en pacientes quefallaron a la primera inducción sólo se alcanza el15% y si la primera recaída es refractaria o elpaciente se encuentra en 3ª ó 4ª RC el mejorporcentaje sólo llega a 5.

PREVALENCIA DE LA LEUCEMIAPROMIELOCÍTICA AGUDA (LPA) ENLATINOAMERICA.

X. López-Karpovitch.

En 1996, Douer, et al, llamaron la atenciónde la comunidad médica latinoamericana alinformar una frecuencia elevada de LPA en elcondado de Los Ángeles, California, EstadosUnidos de Norteamerica en comparación a loinformado por otras series europeas ynorteamericanas. Mientras que la frecuencia deLPA en series europeas y norteamericanas es deentre un 5% a 13%, en el condado de Los Ángelesésta fue del 24%. Douer, et al, atribuyeron estamayor frecuencia de LPA a la composición étnicaconstituida mayoritariamente por latinos (56%).De manera interesante, desde 1991 se publicaronlos resultados de un estudio multicéntricorealizado en México en el que se incluyeron 43pacientes adultos con leucemia mieloide aguda.En este trabajo la frecuencia de LPA fue del25.6%. En la ciudad de Puebla, México, Ruíz-Argüelles, et al, informaron en 1997 en una seriede 198 casos con leucemia aguda, 60 de elloscon leucemia mieloide aguda, una frecuencia deLPA del 20%. El Instituto Nacional de CienciasMédicas y Nutrición Salvador Zubirán de la ciudadde México, identificó en una serie de 97 pacientesadultos con leucemia aguda (54 con leucemialinfoide aguda y 43 con leucemia mieloide aguda)15 casos (34.9%) con LPA. En 2003, el registrobrasileño de leucemia mieloide aguda (http://ctc.fmrp.usp.br/lma), informó una frecuencia deLPA del 18.1%. Estos resultados muestran quela prevalencia de LPA en México va de un 20% a

35% cifra discretamente superior a la informadapor Brasil. Es pertinente hacer notar que esprobable que las diferencias en la frecuencia deLPA observadas en México se expliquen por losmétodos diagnósticos empleados, por ejemplo,la frecuencia de la LPA será distinto si eldiagnostico de la enfermedad se establece concriterios exclusivamente citomorfológicos quecuando éste se basa en los hallazgoscitogenéticos y de biología molecular, en particularen los casos de LPA microgranular.

MARCADORES MOLECULARES DE LALEUCEMIA AGUDA PROMIELOCÍTICA ENLATINOAMÉRICA.

G.J. Ruiz-Argüelles.

La distribución de los subtipos de leucemiasagudas mieloblásticas (LAM) en mestizosmexicanos no se conoce con mucho detalle.Existen algunas publicaciones nacionales que hananalizado estos datos (1-6) y que sugieren quealgunos tipos de LAM tienen una distribucióndiferente en mestizos mexicanos en comparacióna otros sitios del mundo. Los dos subtipos de LAMque se han descrito como más frecuentes enMéxico son la leucemia aguda promielocítica(LAM-M3) y la leucemia aguda megacarioblástica(LAM-M7). Se describen a continuación algunasde las características de la leucemia agudapromielocítica en Latinoamérica.

El Dr. Dan Douer y sus colaboradores, enLos Angeles, California, en el año 2003 fue quienobservó que los pacientes mexicanos ylatinoamericanos tenían una mayor prevalenciade LAM-M3 (7). Los datos de Douer fueronrápidamente confirmados en México tanto enestudios regionales (3, 5-6) como en estudiosmulticéntricos nacionales (4); la prevalenciaaumentada de la LAM-M3 se observó también envarios países latinoamericanos en los que elmestizaje ha sido muy importante. Existeinformación que indica que en México, la LAM-M3representa alrededor del 20-25% de las LAM, cifrasignificativamente mayor que la observada en

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caucásicos, en quienes la proporción es de 10%aproximadamente. Para intentar aclarar lacausa de estas diferencias, se han hechoestudios sobre los tipos de región de fracturadel gen quimérico PML/RAR alfa y se haencontrado que en México, la proporción depacientes con el subtipo bcr1 del PML/RARalfaes significativamente mayor que en caucásicosy, de manera interesante, similar a la observadaen asiáticos, tanto chinos como japoneses (8).El cuadro 1 resume agunas de estasobservaciones. Por ello, se ha especulado sobrela posibilidad de que los mestizos mexicanostengamos genes heredados de nuestrosancestros asiáticos quienes llegaron a Américaa través del estrecho de Behring hace 12000años y que nos predisponen a sufrir ciertos tiposde LAM-M3, específicamente aquellos en los queel sitio principal de fractura (bcr) es de tipo bcr1(8). Esta es una posible explicación de laprevalencia incrementada de LAM-M3 enmestizos mexicanos y otros mestizos deAmérica.

Cuadro 1Distribución de los tipos de región de fractura

(bcr) del PML / RAR alfa en difererentespoblaciones. Mofificado de Leuk Lymphoma .

2004;45:1365-8.n = número de casos estudiados.

n bcr1 bcr2 bcr3

Caucásicos

Norteamericanos 205 54% 8% 37%

Españoles e

italianos 373 50% 3.7% 46%

Italianos 43 46% 2.3% 49%

Chinos 33 67% 6% 27%

Mestizos

Latinoamericanos 52 75% 10% 15%

Mestizos

Mexicanos 43 63% 9% 28%

PROTOCOLO AUSPICIADO POR LAAMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGYPARA EL TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIAPROMIELOCÍTICA AGUDA EN PAÍSES ENDESARROLLO.

M. A. Sanz.

Bajo los auspicios del “International MembersCommittee (IMC)” de la “American Society ofHematology (ASH)”, en Diciembre de 2004 sefundó el Consorcio Internacional sobre laLeucemia Promielocítica Aguda (IC-APL). Esteproyecto fue concebido para establecer unacooperación entre grupos consolidados deEuropa y EEUU con gran experiencia en el campode la leucemia promielocítica (LPA) con otros enpaíses en vías de desarrollo. Por diversas razonesde oportunidad se optó, en una primera instancia,por reclamar la colaboración de Brasil, Jordaniay México para participar desde un principio en elproceso de creación del IC-APL, con la idea de,una vez creado, permitir la incorporación de otrospaíses que reúnan los requisitos para unaeficiente cooperación internacional en el campode la LPA. Los principales objetivos del IC-APLson: 1) Iniciar estudios clínicos cooperativos deLPA en países en vías de desarrollo; 2) Fomentarel intercambio de información científica entre losgrupos participantes; 3) Desarrollar una redinternacional sobre el estudio de la LPA; y 4)Promover la disponibilidad de reactivos yfármacos que faciliten el diagnóstico y eltratamiento óptimo de una enfermedad con altopotencial curativo.

Conocidos expertos de EEUU, Europa,Sudamérica, Centroamérica , Oriente Próximo, yAsia han participado activamente en lasactividades llevadas a cabo durante un par deaños para la puesta a punto del proyecto IC-APL.Finalmente, alcanzado un consenso sobre elprotocolo diagnóstico y terapéutico, y tras haberlosometido a los correspondientes comités éticospara su aprobación, está previsto iniciar elreclutamiento de pacientes en la primavera de2006. Los diferentes países participantes queintegran esta red temática internacional, como esel IC-APL, a su vez estarán constituidos en redes

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nacionales que facilitarán la integración dediversas instituciones en cada país. Una vez seestablezca la bondad de este modelo decooperación, hasta ahora sin precedentes, estáprevisto extenderlo a otros países y posiblementea otras enfermedades.

El protocolo IC-APL 2006 ha sido diseñadopara ser llevado a cabo como un estudio multi-céntrico, multinacional, no aleatorizado, con elmismo fundamento que el protocolo LPA2005 delos grupos PETHEMA/HOVON actualmente enmarcha. El protocolo IC-APL 2006, como el PE-THEMA/HOVON APL2005, reúne las principalesvirtudes que han caracterizado los protocolos delgrupo PETHEMA que le han precedido (LPA96 yLPA99) y que han sido ampliamente reportadosen la literatura (1-5). El modelo de los estudios

del grupo PETHEMA se consideró que era el quemejor se ajustaba para la cooperación en unared temática multicéntrica multinacional entrepaíses en vías de desarrollo debido a haber de-mostrado: i) Una eficacia antileucémica alta; ii)Una toxicidad baja, junto a un alto grado de cum-plimiento del protocolo; iii) Una aplicabilidad muysimple y un costo bajo; iv) Un funcionamientoexitoso de la que también podría considerarseuna red temática emergente, como es la queconstituye el propio grupo PETHEMA. De hecho,la actividad de dicho grupo se inició a finales de1996, con un número muy limitado de institucio-nes españolas comprometidas en la cooperación,y en la actualidad colaboran más de 90 institu-ciones de diversos países con diferentes nivelesen los cuidados médicos hospitalarios.

Objetivos del estudio Determinar la eficacia antileucémica y la toxicidad de una estrategia adaptada al riesgo en pacientes con LPA tratados con la combinación de ATRA y quimioterapia basada en antraciclinas usando daunorubicina en lugar de idarubicina en el tratamiento de inducción y consolidación, añadiendo citarabina en consolidación para los pacientes de alto riesgo.

Tipo de Pacientes Pacientes con diagnóstico genético de LPA

Diseño del estudio Estudio prospectivo, multicéntrico, no aleatorizado

Fases y duración del tratamiento

Tratamiento de inducción con la administración simultánea de ATRA (45 mg/m2 día hasta la RC) y daunorubicina (60 mg/m2 días 2, 4, 6 y 8), 3 ciclos mensuales de consolidación con ATRA (45 mg/m2 días 1–15) y daunorubicina (25 mg/m2 días 1–4) en el ciclo #1, mitoxantrona (10 mg/m2 días 1–3) en el ciclo #2 y daunorubicina (60 mg/m2 día 1) en el ciclo #3. La consolidación fue reforzada para el grupo de pacientes con riesgo intermedio mediante un incremento de la daunorubicina a 35 mg en el ciclo #1 y a 2 días en el ciclo #3. En los pacientes de alto riesgo, la consolidación fue reforzada con la adición de ara-C en los ciclos #1 y #3. Para el tratamiento de mantenimiento, se administrará ATRA intermitente (15 días cada 3 meses) y quimioterapia dosis bajas con methotrexate semanal y 6-mercaptopurina diario durante dos años.

Número de pacientes 174-225

Fecha prevista de comienzo

Abril 2006

Fecha prevista para finalizar el reclutamiento

Abril 2009

SINOPSIS DEL ESTUDIO

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En definitiva, el protocolo IC-APL 2006 es unaadaptación del protocolo PETHEMA/HOVONLPA2005, en el que la idarubicina administradapara el tratamiento de inducción y consolidaciónha sido sustituida por daunorubicina (equivalen-cia, DNR 5 mg igual a IDA 1 mg). Así pues, esuna variante del régimen AIDA, que es considera-do un estándar terapéutico de más amplia acep-tación en el tratamiento de primera línea de la LPA.Los objetivos, criterios de elegibilidad, así comolos criterios de tratamiento y evaluación del pro-tocolo IC-APL 2006 permanecen inalterados con

respecto al protocolo PETHEMA/HOVONLPA2005, excepto en que se trata de determinarla eficacia y toxicidad de daunorubicina en lugarde idarubicina.

Protocolo IC-APL 2006

LPA PML/RAR α posit iva

Tratamiento de inducciónDNR 60 mg/ m²/d días 2,4,6,8 (>70 años sólo los días 2,4,6)

ATRA 45 mg/ m²/d día 1 hasta RC

Dexametasona 2.5 mg/ m 2/12 h x 15 días (si leucocitos >5x109/L)

Tratamiento de consolidación(Adaptado al riesgo)

Riesgo Bajo(Leucocitos =10 x109/LPlaquetas >40x109/L)

Riesgo Intermed io(Leucocitos =10 x109/LPlaquetas =40x109/L)

Riesgo Alto(Leucocitos >10x109/L)

MTZ 10 mg /m² /d (días 1,2,3)ATRA 45 mg/m²/d x 15

DNR 25 mg/m²/d (d ías 1,2,3,4) ATRA 45 mg/m²/d x 15

DNR 60 mg/ m²/d (día 1)ATRA 45 mg/m²/d x 15

MTZ 10 mg/m²/d (días 1,2,3)ATR A 45 mg/ m²/d x 15

DNR 35 mg/m²/d (días 1,2,3,4)ATR A 45 mg/ m²/d x 15

DNR 60 mg/m²/d (días 1, 2)ATRA 45 mg/m²/d x 15

MTZ 10 mg/m²/d (días 1,2,3,4,5)ATRA 45 mg/m²/d x 15

DNR 25 mg /m²/d (días 1,2,3,4)Ara-C 1000 mg/m 2/d (días 1,2,3,4)

ATRA 45 mg/ m²/d x 15

DNR 60 mg/m²/d (día 1)Ara-C 150 mg/m 2/8 h (días 1,2,3,4)

ATRA 45 mg/ m²/d x 15

< 60 y= 60 y

ATRA 45 mg/m²/d x 15 (cada 3 meses)Metot rexate 15 mg/m²/d (semanalmente)

6-Mercaptopurine 50 mg/m²/d

2 añosTratamiento de mantenimiento

Nota : En pa cientes c on edad <2 0 añ os , la dosis de ATRA se rá reduc ida a 25 mg/m²/día fracc ionada en 2 tomas.LPA = leuc emia promie lo cític a ag uda ; ATRA = a ll-tra ns re tinoi c acid; DNR = da unorubicina ; MTZ = mitoxantro ne ; Ara -C = C itar abina

Esquema terapéutico.

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CRITERIOS ACTUALES DE DIAGNÓSTICO YPRONÓSTICO EN LEUCEMIA AGUDA DEL ADULTO.

1.- Foa R, Vitale A, Chiaretti S, Guarini A. A broad andintegrated diagnostic work-up for a modern managementof acute lymphoblasgtic leukemia. Hematology,2005;10Suppl 1:55-62.

2.- Ching-Hon P. Impact of molecular profiling andcitogenetics in acute lymphoblastic leukemia.Hematology,2005;10 Suppl 1:176-177.

3.- Burnett AK. The treatment of AML: Current statusand novel aproaches. Hematology, 2005;10 Suppl 1:50-53.

4.- Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardman JW, eds.World Health Organization classification of tumorspathology and genetics: tumors of haemathopoietic andlymphoid tissues, Lyon: IARC press, 2001.

5.- Gutiérrez RM. Sindromes hematológicos. Su relacióncon las causas que los producen, México: Ed. Prado,2006.

LEUCEMIA AGUDA MIELOBLÁSTICA. TRATA-MIENTO.

1.- Byrd, JC, Ruppert, AS, Mrozek, K, et al. Repetitivecycles of high-dose cytarabine benefit patients withacute myeloid leukemia and inv (16)(P13q22) ort(16;16)(p13q22) results from CALGB 8461. J Clin Oncol2004; 22: 1087.

2.- Berman, E, Heller, G, Santorsa, J, et al. Results ofa randomized trial comparing idarubicin and cytosinearabinoside with daunorubicin and cytosine arabinosidein adult patients with newly diagnosed acutemyelogenous leukemia. Blood 1991; 77: 1666.

3.- Wiernik, PH, Banks, PLC, Case, DC Jr, et al.Cytarabine plus idarubicin or daunorubicin as inductionand consolidation therapy for previously untreated adultpatients with acute myeloid leukemia. Blood 1992; 79:313.

4.- Rowe, JM, Neuberg, D, Friedenberg, W, et al. A phase3 study of three induction regimens and of priming withGM-CSF in older adults with acute myeloid leukemia: a

trial by the Eastern Cooperative Oncology Group. Blood2004; 103: 479.

5.- A systematic collaborative overview of randomizedtrials comparing idarubicin with daunorubicin (or otheranthracyclines) as induction therapy for acute myeloidleukemia: AML Collaborative Group. Br J Haematol 1998;103: 100.

6.- Bishop, JF, Lowenthal, RM, Joshua, D, et al for theAustralian Leukemia Study Group. Etoposide in acutenonlymphocytic leukemia. Blood 1990; 75: 27.

7.- Bishop, JF, Matthews, JP, Young, GA, et al. Arandomized study of high dose cytarabine in inductionin acute myeloid leukemia. Blood 1996; 87: 1710.

8.- ADE as induction chemotherapy in children andyounger adults wit acute myeloid leukemia. Results ofthe Medical Research Council’s 10th AML trial (MRCAML 10). Adult and childhood leukemia working partiesof the Medical Research Council. Blood 1997; 89:2311.

9.- Hiddemann, W, Kern, W, Heinecke, A, et al. Primingwith G-CSF in acute myeloid leukemia: Preliminary dataof the AMLCG (abstract). Ann Hematol 2004;83 Suppl1: S53.

PREVALENCIA DE LA LEUCEMIA PROMIELOCÍTICAAGUDA (LPA) EN LATINOAMERICA.

• Douer D, Preston-Martin S, Chang E, Nichols PW,Watkins KJ, Levine AM. High frequency of acutepromyelocytic leukemia among latinos with acuteleukemia. Blood 1996;87:308-13.

• Lobato-Mendizabal E, Ruíz-Argüelles GJ, Gómez-Almaguer D, Ganci-Cerrud G, Lozano de la Vega A,Labardini-Méndez J. Tratamiento a largo plazo y factorespronósticos en leucemia aguda mieloblástica del adulto.Experiencia del grupo INNSZ (Puebla-Monterrey-México). Revista de Investigación Clínica 1991;43:215-22.

• Piedras J, López-Karpovitch X, Cárdenas MR.Inmunofenotipos celulares en 97 adultos con leucemiaaguda. Revista de Investigación Clínica 1997;49:457-64.

• Ruíz-Argüelles GJ. Promyelocytic leukemia inmexican mestizos. Blood 1997;89:348-9.

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MARCADORES MOLECULARES DE LA LEUCEMIAAGUDA PROMIELOCÍTICA EN LATINOAMÉRICA.

1.- Ruiz-Argüelles GJ, Marín-López A, Ruiz-ArgüellesA.: Immunologic classification of the acute non-granularleukemias in the city of Puebla, México; Its value in thediagnosis and prognosis. Rev Invest Clin (Méx) 39:143-147, 1987.

2.- Ruiz-Argüelles GJ, Ruiz-Argüelles A, Pérez-RomanoB, López-Martínez B, López-Tapia JD, Lobato-Mendizábal E, Marín-López A.: Immunologicclassification of acute leukemia in México according tothe First Latinamerican Consensus Conference forimmunophenotyping of leukemia. Cancer Res TherControl 1999; 10:163-166.

3.- Ruiz-Argüelles GJ.: Promyelocytic leukemia inMexican mestizos. Blood 1997; 89:348-9.

4.- Ruiz-Argüelles GJ, Gómez-Almaguer D, Delgado-Lamas JL, Mejía Domínguez AM, Gil-Rondero C,Almaguer-Gaona C, Apreza-Molina MG.: High frequencyof acute promyelocyitic leukemia in Mexican Mestizos.A multicenter study. Brit J Haematol 1998; 102 (Suppl1):37.

5.- Almaguer-Gaona C, Cantú-Rodríguez OG,Hernández-Garza NE, Gómez-Almaguer D.: Leucemiaaguda. Observaciones epidemiológicas en el HospitalUniversitario de la Universidad Autónoma de Nuevo León.Medicina Univ 1998; 1:15.17

6.- Piedras J, López-Karpovitch X, Cárdenas MR.:Cellular immunophenotypes in 97 adults with acuteleukemia. Rev Invest Clín Méx 1997; 49:457-464.

7.- Douer D, Santillana S, Ramezani L, Samanez C,Slovak ML., Lee MS, Watkins K, Williams T, VallejosC. Acute promyelocytic leukemia in patients originatingin Latin America is associated with an increasedfrequency of the bcr1 subtype of the PML/RAR alphafusion gene. Brit J Haematol 2003; 122, 563-570.

8.- Ruiz-Argüelles GJ, Garcé-Eisele J, Reyes-NúñezV, Gómez-Rangel JD, Ruiz-Delgado GJ. More ongeographic hematology: the breakpoint cluster regionsof the PML/RAR alpha fusion gene in Mexican Mestizopatients with promyelocytic leukemia are different fromthose in Caucasians. Leuk Lymphoma. 2004;45:1365-8.

PROTOCOLO AUSPICIADO POR LA AMERICANSOCIETY OF HEMATOLOGY PARA ELTRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA PROMIELOCÍTICAAGUDA EN PAÍSES EN DESARROLLO.

Sanz MA, Martín G, Rayón C, et al. A modified AIDAprotocol with anthracycline-based consolidation resultsin high antileukemic efficacy and reduced toxicity innewly diagnosed PML/RARá-positive acutepromyelocytic leukemia. Blood. 1999;94:3015-3021.

Sanz MA, Lo Coco F, Martín G, et al. Definition of relapserisk and role of non-anthracycline drugs for consolidationin patients with acute promyelocytic leukemia: a jointstudy of the PETHEMA and GIMEMA cooperativegroups. Blood 2000; 96: 1247-1253.

Sanz M, Martin G, Gonzalez M, et al. Risk-adaptedtreatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans-retinoic acid and anthracycline monochemothe-rapy: a multicenter study by the PETHEMA group.Blood. 2004 ; 103:1237-43.

Sanz MA, Vellenga E, Rayón C, Díaz-Mediavilla J, RivasC, Amutio E, Arias J, Debén G, Novo A, Bergua J, de laSerna J, Bueno J, Negri S, Beltrán de Heredia JM, MartínG. All-Trans Retinoic Acid and AnthracyclineMonochemotherapy for the Treatment of Elderly Patientswith Acute Promyelocytic Leukemia. Blood 2004;104:3490-3493.

Ortega JJ, Madero L, Martín L, Verdeguer A, García P,Parody R, Fuster J, Molines A, Novo A, Debén G,Rodríguez A, Conde E, de la Serna J, Allegue MJ, CapoteFJ, González JD, Bolufer P, González M, Sanz MA.Treatment with all-trans retinoic acid and anthracyclinemonochemotherapy for children with acutepromyelocytic leukemia: A multicenter study by thePETHEMA group. J Clin Oncol 2005; 23:7632-7640.

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DIAGNÓSTICO PATOLÓGICO Y PORIMAGEN EN HEMATOLOGÍA.

considerarse como el estándar de oro para eldiagnóstico.

Con el fin de asegurar que la clasificacióntuviese utilidad y aplicación clínica el comitéorganizativo incluyó a un grupo de expertoshematólogos y oncólogos con el fin de aportarelementos clínicos relevantes para laclasificación. Se incluyeron un total de 40 clínicosde todo el mundo.

La clasificación de la OMS para neoplasiahematológicas estratifica las neoplasia inicial-mente de acuerdo a su linaje: mieloide, linfoide,histiocíticas/ dendríticas, proliferaciones de mas-tocitos. Cada categoría o entidad es definida deacuerdo a una combinación de criterios morfo-lógicos, inmunohistoquímicos, genéticos y clíni-cos. Para cada neoplasia se propone un origencelular que representa un estadio de diferencia-ción de las células neoplásica que puede verseen algún tejido linfoide.

En el caso de linfomas no Hodgkin, laclasificación reconoce dos categorías principales:neoplasias de células B y neoplasias de célulasT/NK. Linfomas y leucemias linfoides estánincluidas en esta clasificación, dependiendo si lafase tumoral o circulante predomina, peroconsiderando que representan siempre la mismaentidad, así la leucemia linfocítica crónica y ellinfoma de linfocitos pequeños son simplementemanifestaciones distintas de la misma neoplasia,igual ocurre en los linfomas linfoblásticos y lasleucemias linfoblásticas o en el caso del linfomade Burkitt.

Capítulo 9

Carmen Lome-Maldonado, Carlos Ortiz-Hidalgo, Javier Altamirano-Ley.

LINFOMAS NO HODGKIN ACTUALIDADES YRELEVANCIA CLÍNICA DEL DIAGNÓSTICOHEMATOPATOLÓGICO.

C. Lome- Maldonado

La clasificación de las neoplasias hemato-poyéticas y del tejido linfoide, de la Organiza-ción Mundial de la Salud, (OMS) nació como unproyecto cooperativo, de la Asociación Europeade Hematopatología y de la Sociedad de Hema-topatología. El proyecto inició en 1995, y estuvoconformado por un comité constituido por miem-bros de ambas sociedades, y 10 comités de en-fermedades relacionadas, incluyendo entoncesuna lista de neoplasias mieloides, histiocíticas ylinfoides, con descripciones y criterios para sudiagnóstico. Esta clasificación de la OMS estábasada en la clasificación de REAL “RevisedEuropean-American Classification of LymphoidNeoplasm”, originalmente publicada por el Gru-po Internacional de estudio de linfomas, en 1994.Aproximadamente 50 patólogos fueron implica-dos en el proyecto. Esta clasificación represen-tó el primer esfuerzo de realizar un consensointernacional para la clasificación de las neopla-sias hematológicas. La clasificación de REALcorresponde a una lista de neoplasias linfoidesconsiderando cada una de ellas como una ver-dadera entidad con características, clínicas,morfológicas, inmunofenotípicas y genéticas.Cada una de estas características tienen su re-levancia propia pero ninguna por si sola debe

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Entre las proliferaciones de células B y T/NK, dos grupos son reconocidos: neoplasiasprecursoras correspondientes a estadiostempranos de diferenciación y neoplasiasperiféricas o maduros correspondientes aestadios más diferenciados.

En el grupo de los linfomas no Hodgkin en-contramos un gran número de entidades distin-tas, todas ellas asociadas con característicasepidemiológicas, etiológicas, clínicas y respues-tas terapéuticas diversas. Uno de los principalesobjetivos de esta clasificación es definir entida-des de acuerdo a su grado histológico o agresivi-dad clínica, sin embargo el grado histológico porsi sólo debe considerarse como un factor pro-nóstico más, que debe ser aplicado a la entidadespecífica implicada. Es muy importante que tan-to el patólogo como el clínico establezcan unacomunicación abierta para cada entidad consi-derando el espectro o morfológico y el comporta-miento clínico para cada una de ellas.

El comité clínico implicado en la clasificaciónde la OMS consideró que el establecer grupos decomportamiento clínico en estas proliferacionesde acuerdo a su pronóstico no tendría utilidadpráctica específica. De tal manera la clasificaciónde OMS evita las formaciones de estos grupos.En cambio con un enfoque más práctico lasproliferaciones de células T/NK y de células B seagrupan de acuerdo a su manifestación clínicamás común: predominante diseminada,leucémica, linfomas primarios extra-ganglionaresy linfomas predominantemente ganglionares.

Es importante mencionar que cualquierclasificación debe ser periódicamente revisada yactualizada con el fin de incorporar nuevainformación incluyendo patólogos, clínicos ybiólogos moleculares lo cual facilitara el progresoen el entendimiento y tratamiento de estasneoplasias.

Durante las últimas décadas se hanproducido rápidos adelantos en el conocimientode la estructura molecular de muchas proteínasy por consiguiente en el reconocimiento dediversas alteraciones de estas proteínas endiferentes enfermedades. De la misma manerael conocimiento de la estructura de los ácidosnucleicos y de la patología genética ha permitido

una clasificación más clara y específica de lasenfermedades.

Actualmente existen diversas técnicasespeciales de ayuda diagnóstica aplicables paraun laboratorio de anatomía patológica, en primerlugar están las técnicas de inmunohistoquímicapara la detección de antígenos celulares desuperficie, citoplasmáticos y nucleares así comodiversas proteínas de la matriz extracelular. Estastécnicas permiten caracterizar de manera másprecisa poblaciones celulares y por lo tantopermiten diferenciar una proliferación neoplásicade otra; en el caso de la patología hematológicapermitirán clasificar de manera más precisa unadeterminada proliferación linfoide.

Las técnicas de biología molecular aplica-das al diagnóstico de la enfermedad hematoló-gica constituyen una herramienta de ayuda diag-nóstica importante pues aunadas a la morfolo-gía, el inmunofenotipo, la citogenética y las ca-racterísticas clínicas, definen entidades precisasconsideradas actualmente dentro de las clasifi-caciones actuales OMS (Organización Mundialpara la Salud) y REAL (Revised European-Ame-rican Classification of Lymphoid Neoplasm).

Las técnicas de biología molecular sonactualmente también aplicables en el laboratoriode anatomía patológica, principalmente la técnicade hibridación in situ para la detección deantígenos vírales y su localización exacta en eltejido. La detección de re-arreglos génicos sobretejido es también posible, aplicando técnicasrelativamente sencillas como la técnica de lareacción de polimerasa en cadena (PCR) estatécnica permite confirmar o eliminar undiagnóstico inicial con un alto grado de sensibilidady especificidad, sobre todo en lo referente a laenfermedad hematológica3 en donde también esaplicable para el seguimiento de la enfermedad.

Neoplasias maduras (no agresivas) decélulas B.

Las neoplasias maduras de células Bconstituyen 90% de las neoplasias linfoidestotales. Corresponden aproximadamente a 4 %de cáncer cada año en la población mundial. Sonmás comunes en países desarrollados como

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Estados Unidos, Australia, Nueva Zelanda yEuropa. La incidencia anual varía 15/100,000 enEstados Unidos hasta 1.2/100,000 en china, conrangos intermedios en países de América del Sur,África y Japón. Los tipos más frecuentes son ellinfoma folicular y el linfoma difuso de célulasgrandes.

Diferentes agentes infecciosos se han vistoasociados en el desarrollo de muchos tipos deproliferaciones linfoides. El virus de Epstein-Barr(VEB), está presente en 100% de casos delinfoma endémico de Burkitt y en 40% de losesporádicos o asociados a HIV, y estáclaramente involucrado en la patogénesis de lamayoría de los linfomas B originados en estadosdiversos de inmunosupresión. Otros virusimplicados en la patogénesis de estas neoplasiasmaduras de células B incluyen el herpes virus-8(HHV8) / herpes virus del sarcoma de Kaposi(KSHV) en el linfoma primario de cavidadesserosas o bien relacionado con la enfermedadde Castleman multicéntrica en pacientesinfectados con HIV. El virus de hepatitis Casociado a linfoma linfoplasmocítico en pacientescon crioglobulinema tipo II y con algunos otroslinfomas hepáticos o de glándulas salivales. Enel caso de las bacterias o repuesta inmunegenerada por las misma se han implicado en lapatogénesis de linfomas extra ganglionares de lazona marginal derivados del tejido linfoideasociado a mucosas (MALT). Los linfomasgástricos tipo MALT en pacientes infectados conH. pylori dependiendo de la respuesta de célulasT activadas por los antígenos de proliferación dela bacteria, en muchos de estos casos eltratamiento de erradicación provoca la regresióndel linfoma en muchos pacientes. De la mismamanera B. Bugdorferi a sido implicada en lapatogénesis de los linfomas MALT cutáneos y enel caso de los linfomas MALT intestinales oenfermedad inmunoproliferativa del intestinodelgado (IPSID) / enfermedad de cadenaspesadas alfa, una mezcla de bacteriasintestinales también han sido implicadas.

Desde el punto de vista genético lasproliferaciones maduras de células B presentananormalidades genéticas importantes paradeterminar sus características biológicas y que

permiten establecer un diagnóstico diferencialpreciso. Entre las más utilizadas e relevantespodemos mencionar la t(11;14) en el linfomas decélulas del manto, este tipo de linfoma combinalas peores características de un linfoma indolentey las de un linfoma agresivo, es una entidadconsiderada como clínicamente agresiva con unasobre-vida promedio de sólo 3 años, por lo quees de particular relevancia establecer undiagnóstico preciso y si es posible confirmarlo enbases moleculares. La t(14;18) en el linfomafolicular, la t(8;14) o sus variantes del linfoma deBurkitt . La t(11;18) para el linfoma de MALT, queparticularmente difiere de otros tipos de linfomasconstituidos por células pequeñas en morfología,inmunohistoquímica e historia natural. Comomencionamos en este campo la investigaciónabrió las puertas de la relación de la infección porH. pylori que pude ser controlada con antibióticosy auto-limitar el proceso linfoproliferativo.

El empleo de anticuerpos monoclonalesdirigidos contra antígenos de superficie comoCD20 ha ido incrementando su usocomplementando a tratamientos previamenteestablecidos.

Neoplasias maduras de células B (LinfomasB agresivos).

Linfoma/leucemia linfoblástico B.

Neoplasia de linfoblastos B, que puede cursarde forma exclusivamente leucémica o conformación de masas tumorales en gangliolinfático, hueso, piel u otras localizaciones extra-ganglionares.

Rasgos clínicos: La mayoría de los casosse dan en pacientes jóvenes (<20 años) y conpresentación leucémica. De forma infrecuente, laenfermedad puede debutar como tumoressólidos, sin compromiso leucémico.

Morfología: Los linfoblastos tienen unamorfología característica, con tamaño celularintermedio, núcleo redondo o escotado, cromatinafina, nucleolo poco evidente y escaso citoplasma.

Inmunofenotipo y genotipo: Tdt+, CD19+,CD79a+, CD20-/+, CD10+/-, CD34+/-. Lademostración de Tdt es crítica en el diagnóstico.

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Algunos casos pueden ser CD99+. Un rasgofrecuente es la expresión de marcadoresinmunohistoquímicos aberrantes, como CD3 oCD43.

Además de reordenamiento monoclonal delgen de la cadena pesada de las inmunoglobulinas(IgH), se puede encontrar también reordenamientoen los genes del receptor de células T (TCR).Algunas translocaciones se asocian a cursosclínicos diferentes, y se recomienda incluir estainformación en el informe del paciente, así:Translocaciones afectando el gen MLL en 11q23conllevan un mal pronóstico.Hiperdiploidía y translocación t(12; 21) (TEL/AML1) se asocian a un pronóstico favorable.Translocación t(9; 22) (BCR/ABL) se asocia apronostico desfavorable.Translocación t(1; 19) (E2A-PBx), asociada apronóstico desfavorable.

Variantes: Existe un consenso generalizadoacerca de que las formas que cursan comotumorales y las leucémicas son sustancialmentela misma enfermedad en diferentes fases o contropismo por diferentes órganos. No obstante,para evitar confusiones se recomienda mantenerla denominación de leucemia para aquellascaracterizadas por presentación leucémica.

La terminología FAB no parece actualmenteadecuada, ya que muestra una pobre correlacióncon el fenotipo, genotipo o manifestacionesclínicas de la enfermedad

Linfoma B difuso de células grandes(LBDCG).

Mas que de una entidad precisa se trata deun grupo de linfomas B agresivos, en el que noexisten conocimientos precisos que permitan unasub-clasificación de este frecuente grupo delinfomas. Incluye localizaciones ganglionares yextra-ganglionares, enfermedades primarias ysecundarias.

Rasgos clínicos: Edad>50 años, aunquepueden verse en niños y adultos jóvenes. Conrelativa frecuencia el tumor tiene un estadio clínicolimitado, especialmente en los de presentaciónextra-ganglionar. Enfermedad agresiva, curable

después de tratamiento, con una esperanza devida a los 5 años cercana al 50% de los pacientes.

Morfología: El patrón arquitectural de estostumores es difuso en la mayoría de los casos,aunque la presencia de algunos nódulos estambién posible, siempre que la mayoría del tumormuestre un patrón difuso. La afectaciónganglionar puede ser parcial, sinusoidal o ínterfolicular.

La citología puede estar compuesta porcélulas tipo centroblasto, inmunoblasto o célulasgrandes pleomórficas. El diagnóstico diferencialcon linfomas T siempre requiere estudioinmunofenotípico y molecular. En casosocasionales pueden mostrar un alto índiceproliferativo y patrón en cielo estrellado requiriendoadicionalmente estudio citogenético o molecularpara excluir la posibilidad de linfoma de Burkitt.Algunos de estos casos han sido denominadosen el pasado como linfomas Burkitt-like,denominación que en la actualidad no esreconocida como categoría diagnóstica por laOMS.

Inmunofenotipo y genotipo: Fenotipo B conocasional ausencia de algún antígeno Pan-B.Expresión de Bcl6 en hasta el 80% de estoscasos. La expresión de Bcl2 es más frecuenteen los tumores de origen ganglionar. Estaexpresión elevada de Bcl2 se asocia además auna menor supervivencia global y especialmentea supervivencia libre de enfermedad más corta.La alta expresión de p53 se ha encontradoasociada, como en otros linfomas, a una pobrerespuesta a quimioterapia y supervivencias máscortas. Un alto índice proliferativo aparece, ennumerosas series, también asociado a unasupervivencia global más corta. No se haencontrado que la expresión de CD30 guarderelación con ninguna otra característica del tumor.

Puede detectarse translocación de Bcl2 conIgH en un porcentaje aproximado del 20% decasos. Un porcentaje mayor (alrededor del 30%)tiene translocaciones afectando la región 3q27(Bcl6), con mayor frecuencia en casos con origenextra-ganglionar. Además de translocacionesafectando a Bcl6, otras alteraciones molecularespueden participar también en la expresión alteradade este proto-oncogen.

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Recientes estudios parecen confirmar laheterogeneidad molecular de este conjunto deenfermedades. Así, mediante análisis deexpresión génica se han descrito las categoríasde LBDCG de tipo “centro germinal” y de tipo“célula B activada”, que parecen diferir en supatogenia y respuesta terapéutica

Variantes: Los LBDCG de localización extra-ganglionar, aunque no sean diferenciablesmorfológicamente de sus contrapartidasganglionares, deben de identificarse como talesya que numerosos estudios han confirmado queestos tumores presentan unas característicasclinicopatológicas dependientes de la localizaciónde la enfermedad. Por ejemplo, la conducta clínicade los tumores que se presenta en la piel esextremadamente indolente, lo cual contrasta contumores de citología similar que se puedenpresentar en el sistema nervioso central.

Linfomas cutáneos de células grandes B.Son tumores con muy baja agresividad

clínica, en los que aún existe muy escasadocumentación acerca de sus característicasmoleculares o fenotípicas. Algunos datospreliminares que muestran que la expresión deBcl2 es característica de los linfomas B cutáneosde células grande originados en las piernas, concomportamiento más agresivo, esperan suconfirmación por parte de otros grupos.

Linfoma B de células grandes gastroin-testinal.

En estos tumores (como en los cutáneos)con frecuencia se observa una transición con uncomponente de célula pequeña, sugiriendo quealgunos de estos tumores derivan de linfomas debajo grado preexistentes (tipo MALT). También elhecho de que los linfomas de célula grande gas-trointestinales compartan la frecuencia de triso-mía 3 e inestabilidad de microsatélites propias delinfomas MALT, sugiere un origen compartido paraestas neoplasias. Adicionalmente, el origen entejido linfoide asociado a mucosas puede expli-car parcialmente la conducta clínica menos agre-siva de muchos de estos casos.

Sin embargo, algunas de las localizacionesque se asocian con formas características de estaenfermedad son reconocidas como entidadesdiagnósticas por la OMS:

Mediastínico: Típicamente es un tumor deadultos jóvenes (más frecuente en mujeres quehombres), con sintomatología clínica derivada desu localización (ocasionalmente síndrome devena cava superior). Con frecuencia estostumores tienen una esclerosis fina que abraza ydeforma las células neoplásicas, dificultando sureconocimiento. De forma peculiar, se describela frecuente expresión de CD30, CD23 y proteínaMAL1 en este tipo tumoral. La presencia deganancias del cromosoma 9 y amplificación deloncogén REL soporta la existencia de rasgoscaracterísticos de esta neoplasia. El curso clínicoes estrechamente dependiente del estadio clínico.

Intravascular.El linfoma B intravascular tiene una

distribución histológica fundamentalmentelimitada la luz de pequeños vasos, sobre todocapilares. Típicamente el tumor afecta vasos delSNC o piel, aunque puede verse en cualquier otralocalización extra-ganglionar. Consecuentementeel cuadro clínico que produce es bastantesingular, y muy dependiente del órgano afecto. Laenfermedad suele tener un curso clínicoextremadamente agresivo, agudo, que conducerápidamente a la muerte. Se observanocasionalmente casos de similar morfología perofenotipo T.

Linfoma primario asociado a efusiones.Se trata de linfomas más frecuentes en

enfermos HIV+, aunque pueden verse tambiéncasos en pacientes sin inmunodepresión. Sepresentan como derrames en cavidadescorporales (con más frecuencia derrame pleuralo ascítico). La citología es característica, de tipoplasmablástico. La mayoría de los casos estánasociados al virus KSHV y EBV.

Granulomatosis linfomatoide: Se trata deun proceso linfoproliferativo angiocéntrico y an-giodestructivo, afectando de forma característi-ca al pulmón con una clínica y radiología pecu-liares, que en la actualidad se reconoce comouna forma de linfoma B de células grandes in-ducido por EBV. Habitualmente tiene una hete-rogénea composición celular “rico en células T”.También se puede presentar en otras localiza-ciones extra-ganglionares como riñón, piel, ce-rebro o tracto gastrointestinal.

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Variantes citológicas: Se puedenidentificar en función de la composición celularpredominante: centroblástico, inmunoblástico,linfoma B rico en células T e histiocitos, yformas anaplásicas. Algunas variedadesmorfológicas presentan correlación definidacon características clínicas o moleculares deestos tumores. Así la forma de linfoma B ricoen células T suele mostrar una presentaciónclínica diseminada, con frecuente afectaciónhepatoesplénica. Tumores de citologíainmunoblástica tienen un comportamiento másagresivo, mientras que linfomas en los que eltipo citológico está compuesto por células Bmultilobuladas con frecuencia expresan altosniveles de Bcl2 y derivan de célulascentrofoliculares. Se han descrito linfomas B delocalización intrasinusoidal, con citología tipoinmunoblasto, con expresión de la proteína ALKcitoplasmática. No obstante, los intentos de crearuna clasificación basada en variedadesmorfológicas tropiezan con la dificultad de laexistencia de formas intermedias y la bajareproducibilidad de la misma.

Linfoma de Burkitt (LB).

Tumor derivado de células del centrogerminal con muy alta fracción de crecimientosecundaria a sobre expresión de C-MYC derivadade translocaciones afectando a 8q24. EBV puedeencontrarse en un porcentaje variable de casos.

Rasgos clínicos: Enfermedad másfrecuente en niños y adultos jóvenes, con mayorfrecuencia en varones. La forma no endémicasuele manifestarse como enfermedad abdominal,con afectación intestinal, mesentérica y enocasiones genitourinaria. No obstante, laenfermedad puede debutar en ganglio linfático,siendo esta presentación más común en adultos.Los linfomas de Burkitt asociados ainmunodeficiencia (HIV y otros) se manifiestancon mayor frecuencia como enfermedadganglionar. La mayoría de las leucemias agudasde las denominadas en el pasado comomorfología L3 corresponden a linfoma de Burkitt.

Morfología: Tumor de frecuente localizaciónextra-ganglionar, con citología cohesiva de tama-

ño medio, contorno nuclear relativamente redon-deado, varios nucleolos paramediales, citoplas-ma basofílico con vacuolas, alto índice mitótico.En ocasiones el origen del tumor se encuentraen centros germinales periféricos al tumor princi-pal. Existen frecuentes variaciones morfológicasde este patrón (citología grande, pleomorfismo,diferenciación plasmocitoide), que hacen frecuen-temente necesario el concurso de técnicas decitogenética o moleculares para el diagnostico.

Inmunofenotipo y genotipo: La mayoría delos casos de linfoma de Burkitt tienen un fenotipoCD20+ CD10+ bcl6+ bcl2- Tdt-. La negatividadpara bcl2 y Tdt es un criterio exigible en este diag-nóstico. En la mayoría de los casos es posibleencontrar translocaciones del gen c-myc con IgH,lambda o kappa. La detección de la transloca-ción es actualmente relativamente simple em-pleando técnicas basadas en FISH, y es impres-cindible en todos los casos de diagnóstico du-doso por la trascendencia pronostica y terapéu-tica del diagnóstico diferencial con otros linfo-mas agresivos. El punto de ruptura en el gen IgHen los casos endémicos afecta la región J, mien-tras que en los casos esporádicos la transloca-ción afecta la región switch. La presencia de EBVcaracteriza los casos endémicos y un porcen-taje del 25 al 40% de los asociados con inmuno-deficiencia. La presencia de mutaciones somáti-cas del gen IgH confirma que estos tumores tie-nen un origen post folicular.

Variantes: Algunos de los linfomasdenominados en el pasado como Burkitt-like,especialmente en niños e inmunodeficientes,deben de ser identificados como linfomas deBurkitt, ya que la conducta clínica, fenotipo ygenotipo se superpone por completo con estaenfermedad. La negatividad para bcl2 y unafracción de crecimiento del 100% son criteriosnecesarios para el diagnóstico de linfoma deBurkitt.

Diagnóstico diferencial: Es importante eldiagnóstico diferencial con otros linfomasagresivos “no Burkitt” pero que tienen morfologíay fenotipo similar, para lo que se hace enocasiones imprescindible el estudio citogenético.No obstante, debe siempre tenerse en cuenta quela presencia de reordenamientos del gen C-MYC

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no es exclusiva del Linfoma de Burkitt, ya quepuede aparecer también en la transformaciónagresiva de linfomas de bajo grado o linfomasdifusos de células grandes convencionales.

LA BIOPSIA DE MÉDULA ÓSEA. INFORMEHISTOPATOLÓGICO BÁSICO.

C. Ortiz-Hidalgo.

Introducción.La biopsia de médula ósea debe de dar

información suficiente para que el hematólogopueda establecer un adecuado manejo delpaciente. Los patólogos debe sistematizar lo quevierte en el informe de médula ósea para no pasarpor alto ningún elemento morfológico importantepara el diagnóstico. En al biopsia de médula ósease puede evaluar el componente hematopoyético,las trabéculas óseas y la presencia de célulasmetastásicas en pacientes en estatificación deneoplasias.

Además nos puede dar información en elestudio de pacientes con enfermedades por ate-soramiento y en la búsqueda de microorganis-mos en infecciones sistémicas, tal como ocurreen el caso de fiebre de origen desconocido. Esnecesario conocer el informe de la sangre peri-férica y del aspirado y saber la historia clínica delpaciente lo mas detalladamente posible (edad,sexo, historia de ingesta de medicamentos, etc.).Sin los datos anteriores el patólogo no debe com-prometerse a emitir un diagnostico específico. Lamayor parte de las biopsias de médula ósea seobtienen de la cresta ilíaca posterior y superior.

En pacientes adultos generalmente el cilindroobtenido mide 1-2 cm. de longitud. Una biopsiade menos de 1.0 cm debe considerarse comosubóptima e informar junto con los hallazgoshistológicos el tamaño de la muestra. La biopsiade médula ósea debe de ser fijada en formolamortiguado para asegurar buena morfologíacelular y conservar los determinantes antigénicoscelulares por si son necesarios estudios deinmunohistoquímica.

Es conveniente que además de la tincióntradicional de hematoxilina y eosina se use lastinciones de PAS y de retículo. El PAS nos ayu-

da a evaluar los elementos mieloides, megaca-riocitos, células plasmáticas ( si producen IgMpor ser rica en carbohidratos) y moco en casosde metástasis de adenocarcinomas en cuyocaso se puede optar por comprobar la presenciade moco mediante el azul alciano pH 2.5. El retí-culo nos ayuda a evaluar la fibrosis (ver tabla II).La tinción de Masson impregna únicamente co-lágena madura por lo que no podemos evaluarlas fibrosis incipientes.

Interpretación del corte en parafina de labiopsia de médula ósea.

El informe de médula ósea debe contener lasiguiente información:

1.- CelularidadLa celularidad esta en relación con la

cantidad relativa de grasa y componentehematopoyético. Esta puede ser evaluada con elobjetivo de bajo aumento (lupa) del microscopio.La celularidad depende de la edad del paciente.Hasta el primer año de vida, no hay adipocitos enla médula ósea por lo tanto la celularidad es decerca del 100%. En general, Harstock y col.informaron que durante la primera década de lavida la celularidad es del 79%; en la cuarta décadadisminuye a 50% y se mantiene relativamenteconstante hasta los 70 años. En la octava décadapuede disminuir hasta 15-20%. Es importanteconocer que los 2 o 3 espacios intertrabecularespor abajo del hueso cortical son generalmentehipocelulares especialmente en personasancianas y no es representativo de la celularidadreal

2.- Relación mieloide-eritroide.Esta se refiere a la proporción relativa del

componente granulocítico y eritroide que varía de2:1 a 3:1. Esto nos da una apreciación inicialsobre la cantidad de estos dos componentesmedulares. En las primeras semanas de vidahasta el 70% de las células son de la serieeritroide principalmente proeritroblastos yeritroblástos basófilos por lo que la relación enesta primera etapa de la vida está revertida y esaproximadamente de 1:2. Posteriormente el

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componente granulocítico aumenta hasta ser elpredominante y la relación se estabiliza 2.5:1.

3.- Serie eritroideLos elementos eritroides generalmente se

encuentran distribuidos en grupos (islas hema-topoyéticas) en el centro de los espaciosintertrabeculares generalmente con relación avasos sanguíneos. Estos conjuntos eritroides selocalizan alrededor de un macrófago que puedeser identificado por medio de la tinción de Perlspues este contiene hierro en su citoplasma. Enla médula ósea del neonato los elementos eritroi-des se encuentran considerablemente aumen-tados y forman pequeños grupos, dato impor-tante para no malinterpretarlos como metásta-sis de tumores de células redondas y pequeñas.Los elementos eritroides presentan núcleo hi-percromático y un halo perinuclear, característi-cas que nos ayuda a diferenciarlos de linfocitospequeños. Con la tinción de Giemsa se puedeidentificar la serie eritroide por la basofilia cito-plásmica intensa. Se debe de informar si hay ma-duración normoblástica o megaloblástica. La ma-duración normoblástica se caracteriza por pre-dominio de policromatófilos y ortocromáticos ylas formas menos maduras son escasas o au-sentes. En la maduración megaloblásticaprevalecen los proeritroblastos y los eritroblas-tos basófilos, con limitación en la maduraciónhacia formas ortocrómicas y presentan irregu-laridad en el tamaño de los eritroblastos.

4.- Serie granulocítica.Los precursores de la serie granulocítica se

encuentran distribuidos junto a la superficie delendostio de las trabéculas o alrededor de los vasossanguinos y no exceden de 2-3 %. (Un mínimode 25-30% de blástos se requiere para hacerdiagnóstico de leucemia. Los metamielocitos,bandas y segmentados se localizan hacia elcentro de la región intertrabecular. Esta imagende compartamentalización se observa en formaexagerada en la hiperplasia neutrofílica presenteen la leucemia granulocítica crónica. Lalocalización de formas inmaduras en el centro delos espacios intertrabeculares (localizaciónanormal de precursores inmaduros) se ve en

casos de leucemias y mielodisplasias. En elestudio citológico de improntas los neutrófilostienen hasta 5 lóbulos, sin embargo en el cortehistológico si se identifican más de tres lóbulosdebe considerarse como hipersegmentado. Unaumento en los neutrófilos hipersegmentados esun dato de anemia megaloblástica. LAMieloperoxidasa identifica el componentemieloide, el CD117 las células cebadas y el CD34los blástos.

5.- MegacariocitosLos megacariocitos se encuentra distribui-

dos irregularmente en la médula ósea y se ha-cen más evidentes con las tinciones de PAS. Elmegacariocito maduro presenta núcleo polilobu-lado y citoplasma granular de donde se formanlas plaquetas. El número de megacariocitos va-ría en la médula ósea normal de 7 a 15 por mm2.Un milímetro cuadrado es aproximadamente 2 o3 espacios intertrabeculares. Se considera hi-perplasia cuando el numero es mayor de 35 xmm2. Los megacariocitos y sus precursores seencuentran distribuidos en la parte central de lamédula en ocasiones asociados a sinusoidesvenosos pero nunca en contacto con trabéculasni formando grupos. Solamente en médulasóseas mielodisplasicas/mieloproliferativas losmegas se encuentran en contacto directo con elhueso. La presencia de grupos de megacarioci-tos en contacto con las trabéculas debe consi-derarse como anormal. La emperipolesis (el pasode una célula a través del citoplasma de otra) seve en megacariocitos y es prominente en trom-bocitosis reactivas. Es importante mencionar silos megacariocitos presentan datos de displasiacomo lo es los núcleos múltiples separados, lahiposegmentación y los megacariocitios peque-ños (micromegacariocitos). Los megacariocitospueden identificarse con CD61, antígenos rela-cionado al Factor VIII, CD41. El CD79a. Que esun marcador para células B, también identificamegas.

6.-Otras células.

A) LinfocitosAproximadamente 10% de las células de la

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médula ósea son linfocitos y se encuentrandifusamente distribuidos. En la poblaciónpediátrica (hasta los tres años de edad) la cuentade linfocitos puede ser hasta del 40%. Laproporción B:T es de 1:3 y la relación CD4:CD8es de 2:1. En 20% de las biopsias hay agregadoslinfoides que pueden llegar a tener centrosgerminales. Estos aumentan con la edad y sepresentan habitualmente después de la cuartadécada, más frecuente en mujeres que enhombres. Más de cinco agregados linfoides enuna biopsia por trucut sugiere proceso neoplásicoen vez de reactivo. Puede haber hiperplasialinfoide en médula ósea en artritis reumatoide,hipertiroidismo y anemias hemolíticas.

B) Células plasmáticas.Aproximadamente las células plasmáticas

constituyen alrededor del 2 % de las celularidad.Generalmente se encuentran alrededor de vasossanguíneos y en ocasiones son positivas para latinción de PAS y al CD138. Se eleva el númerode estas en pacientes con reaccionesinmunológicas agudas y crónicas y estánparticularmente aumentadas en pacientes consíndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).En forma global si el número de célulasplasmáticas excede del 25%, es muy probableque se trate de un proceso neoplásico lo que elestudio con cadenas ligeras kappa y lambdaayudará para el diagnóstico entre reactivo yneoplásico. Además en casos de neoplasias decélulas plasmáticas estas se agrupan en áreasmayores de 0.2mm ricas en fibras reticulares.

C) Células cebadas.Estas células son muy escasas pero pue-

den ser identificadas fácilmente por medio dealguna tinción metacromática, triptasa o CD117.Se encuentran en toda la médula ósea princi-palmente localizadas en la zona para trabécu-las y alrededor de los vasos sanguíneos. Estaspueden aumentar en algunos padecimientoscomo mastocitosis sistémica, reacciones inmu-nológicas, y enfermedades linfoproliferativascomo es el caso de la macroglobulinemia deWaldenström . Las células cebadas junto conlos linfocitos y las células plasmáticas, son par-

te de la población residual en medulas óseas conaplasia medular.

D) EosinófilosPor sus característicos gránulos anaranjados

refringentes, los eosinófilos son fácilmenteidentificables. Estos constituyen el 4% de lascélulas de la médula ósea y están aumentadosen infecciones por hongos, parásitos, yreacciones de hipersensibilidad, alteracionesmielo y linfo proliferativas y algunos carcinomasmetastásicos a médula ósea.

7.- Fibras reticulares (fibrosis).Un aumento leve o moderado de fibras reti-

culares en la médula ósea puede ser inespecífi-co como dato aislado, sin embargo puede orien-tar hacia algunos tipos de enfermedades hema-tológicas. Aumento marcado de estas fibras sepresentan en diversas neoplasias hematológicasy por lo que no es exclusivo de la metaplasiamieloide agnogénica, policitemia vera o trombo-citemia esencial. Fibrosis reticulínica intensa seencuentra en la fase blástica de la leucemiagranulocítica crónica, en las leucemias agudasdespués de quimioterapia, en carcinomas metas-tásicos a médula ósea y en enfermedades granu-lomatosas. El esquema más usado para eva-luar la fibrosis en médula ósea es el de la esca-la de Bauermeister que la divide en 5 grados (0,I,II,III y IV). Las fibras reticulares normalmente seencuentran alrededor de los vasos sanguíneos,en el tejido conectivo adyacente a las trabécu-las y en los nódulos linfoides. En las áreas quepresentan compresión artificial puede dar la fal-sa impresión de fibrosis. Si se toma una biop-sia en un sitio previamente biopsiado, la médulaósea generalmente muestra fibrosis y tejido degranulación sin evidencia de células hematopo-yéticas ni tejido adiposo.

8) Hemosiderina.La hemosiderina se deposita en forma de

gránulos refráctiles amarillo café dentro demacrófagos, células endoteliales, fibroblástos yeritrocitos maduros (siderocitos). Gránulos dehemosiderina también se pueden encontrardentro de precursores eritroides (sideroblastos).

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Se cuantifica la hemosiderina por medio de laescala de Krause . La ausencia de hemosiderinaes característica de la policitemia vera. Por otrolado el aumento de hemosiderina puede verseen entidades como anemia aplástica, algunoscasos de leucemias y transfusiones.

FUNDAMENTOS DE LA TOMOGRAFIA POREMISION DE POSITRONES Y TOMOGRAFIAMULTICORTE EN HEMATO-ONCOLOGIA.

J. Altamirano-Ley.

Introducción.La tomografía por emisión de positrones (PET)

es la técnica reina de la Medicina Nuclear, queproporciona mapas numéricos de la actividadmetabólica de los tejidos sanos y enfermos, de unaforma no invasiva previa administración deradiopartículas marcadas. El ciclotrón es el aparatocon el que se producen los radioisótopos emisoresde positrones, siendo el 18F (flúor) el más utilizadopor su periodo de semidesintegración de 110minutos. En el Laboratorio de Radioquímica serealiza la síntesis y marcaje de la 18F-2-deoxi-D-glucosa (18FDG), la cual es un análogo de laglucosa. En el interior de las células la 18FDG esfosforilada por efecto de las enzimas hexoquinasay glucoquinasa pasando a 18FDG-6-fosfato,quedando atrapada en el interior de las células. Conel Tomógrafo PET-CT se obtienen imágenes queproporcionan información de índole anatómica,metabólica y funcional. La preparación del pacienteincluye: ayuno de seis horas, hidratación conlíquidos no azucarados y la determinación de laglucemia. Administración: de un relajante muscularpor vía oral, intravenosa del radiofármaco, contrasteoral o intravenoso dependiendo del caso. Reposode 45 a 60 minutos y la posterior exploracióntomográfica.

La técnica PET/CT representa un eficazprocedimiento de examen de la totalidad delorganismo que permite un diagnóstico preciso tantode tumores primarios como recurrentes, determinaexactamente la extensión de la enfermedadproporcionando así un mejor estadiaje del procesotumoral y por tanto del tratamiento y por último una

eficaz y rápida predicción de la respuesta altratamiento elegido, sin tener que esperar a lentoscambios anatómicos en los que se basan otrastécnicas convencionales de imagen (1).

La 18F-FDG se trata de un análogo de la glu-cosa que habitualmente se sintetiza por el métodode Hamacher (2) y mediante módulos automáti-cos de síntesis (3) que reducen los errores y laexposición a radiaciones del manipulador. Tras serintroducida en el organismo por vía intravenosa,pasa al interior de las células, por difusión pasivafacilitada por proteínas transportadoras cuya acti-vidad se incrementa por efecto de la insulina y lahipoxia (1). La valoración del metabolismo de la18FDG en las imágenes PET se puede realizar a 4niveles de sofisticación: análisis visual, análisissemicuantitativo, medida indirecta de la tasa me-tabólica local de glucosa o medida directa de estamisma tasa (4-5). En los estudios clínicos rutina-rios se prefiere el análisis visual y el semicuantita-tivo. Diversas publicaciones lo refieren como unaherramienta muy útil para la diferenciación de be-nignidad malignidad y grado de la misma. El nivelde corte más utilizado para discriminar lesionesbenignas de malignas extra cerebrales se defineentre los valores de 2.5 a 3.0 en tejidos blandos yde 2.0 a 2.5 en el esqueleto (5-6).

La intensidad de captación de 18FDG se hallegado a proponer como un índice de proliferacióncelular (7-8), aunque más recientemente se harelacionado con los cambios en el programagenético anteriormente relacionados y que guardanrelación con el grado histológico. La captación de18FDG no es específica de los tejidos tumorales,pues los tejidos normales (como el tejido cerebral)y otros tejidos patológicos no tumorales puedencaptar la 18FDG, incluso en ocasiones conextraordinaria avidez. Ello no es un obstáculo parasu uso en Oncología, aunque es necesarioconocer la posible existencia de falsos positivos(FP) en procesos inflamatorios (9-10).

La técnica PET/CT actualmente estádisponible como una herramienta diagnóstica decuerpo completo para el estudio de los linfomas.Tanto los linfomas de Hodgkin (LH) como loslinfomas no Hodgkin (LNH) muestran una marcadacaptación de 18FDG, y existe una relación entre elgrado de captación del trazador y la actividad

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proliferativa según se demuestra en diversosestudios (11-12).Objetivo.

Dar a conocer las aplicaciones hematológi-cas de la PET-CT orientadas hacia el diagnósticoy valoración de enfermedades de alta prevalenciay gran agresividad.

Estadificación y re-estadificación.La gran capacidad que tiene la PET-FDG en

detectar la afección tumoral en cualquier órgano otejido del organismo de forma muy sencilla y en untiempo corto hace que sea potencialmente laherramienta ideal tanto para estadificación comore-estadificación de los linfomas, pero además larealización de una PET basal antes de cualquiertratamiento, puede ser muy útil para poder valorarposteriormente la respuesta a la terapia (13).Diferentes autores confirman una gran exactituddiagnóstica de la PET-FDG en la estadificación yre-estadificación de los linfomas, tanto en detecciónde afectación ganglionar como extraganglionar yla comparan con otras técnicas, principalmentecon la tomografía computada (TC), informandocifras de sensibilidad (S) y especificidad (E) muyelevadas, del 83 al 100%, en la mayoría de losestudios por encima del 93%, y superiores encomparación con la TC (18 al 43%) tanto en laestadificación/re-estadificación como en ladetección del número de lesiones. La PETdemuestra su utilidad tanto en la detección nodalcomo extranodal y detecta metástasis nosospechadas en un 14-48% de los pacientes,modificando el estadio tumoral en un 10-16% depacientes (1).

Valoración de la respuesta al tratamiento.Con la FDG se pueden detectar cambios en

el metabolismo tumoral antes de que se produzcanlos cambios morfológicos del tumor, por lo que tieneun papel importante en el seguimiento de lospacientes valorando precozmente la respuesta altratamiento, y en caso de pacientes con bajo nivelde respuesta al tratamiento se podrían utilizar otrasterapias alternativas, evitando alta toxicidad,elevado costo y disminución de calidad de vida.Diversos autores (14-15) han encontradoimportante reducción en la intensidad de captaciónde 18FDG, del 60 - 67%, pocos días después del

inicio del tratamiento que posteriormente resultóefectivo y antes de que se produjera la reducciónmacroscópica del tamaño, mientras que en lospacientes que no respondieron adecuadamente ala QT la captación de 18FDG persistió sinvariaciones significativas. Otros autores (16,17)encuentran S y E del 91% con PET frente a 62%con las demás técnicas en la valoración de larepuesta al tratamiento.

Valor pronóstico.En diversos trabajos publicados se demuestra

una clara relación entre la intensidad de captaciónde 18FDG por el tumor y el pronóstico. Cuandopersiste la captación de 18FDG tras los momentosprecoces del tratamiento, la probabilidad deenfermedad residual es muy alta y el pronósticoes malo. Los pacientes con masa residual tras eltratamiento y PET positiva (evidencia de lesiones)se asocian a un pronóstico peor que los que tienenla PET negativa (sin evidencia de lesiones) (18).Jerusalem y colaboradores (19-20) realizaronestudios PET-FDG en 54 pacientes con LNH paravaloración de masa residual tras tratamiento y suvalor pronóstico. Los autores concluyen que lospacientes que presentaban diagnóstico positivo seasociaron a un pronóstico peor con supervivenciasa un año libre de enfermedad del 0%, ysupervivencia global del 50%, mientras que los quetenían diagnóstico negativo presentaban unasupervivencia libre de enfermedad del 86%, y lasupervivencia del 92%. Mikhaeel (21) comparaPET-FDG y TC a 49 pacientes con LNH de altogrado, y encuentra a la técnica PET más efectivaen la valoración de la remisión y predicción desupervivencia libre de enfermedad. Además,realiza PET tras 2-3 ciclos de QT y puedediferenciar precozmente los pacientes que van aresponder satisfactoriamente a la QT y que tendránun buen pronóstico. Así como diagnosticar a lospacientes con respuesta terapéutica nosatisfactoria y con peor pronóstico, en los que sepuede contemplar anticipadamente un tratamientoalternativo.

Detección de enfermedad residual.Una vez finalizado un tratamiento clínico, la

TC continúa mostrando resultados ambiguos enla detección de tumores residuales en al menos

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un 50% de los pacientes sin que pueda distinguirentre masa residual viable y no viable. En cambiola técnica PET-FDG tiene capacidad paradiferenciar células metabólicamente hiperactivas,de las que no lo están. En los LH y LNH de altogrado es importante diagnosticar correctamentesi la masa residual contiene tejido viable o si essólo tejido necrótico o fibrosis postratamiento, yaque el pronóstico y manejo del paciente varíansustancialmente en cada caso. La valoración detumor residual viable tras QT ha sido estudiadapor diversos autores (22,19-25) utilizando PET-FDG alcanzando un valor predictivo negativo(VPN) muy elevado. La técnica PET tiene impactoclínico al añadir información adicional en un 10 aun 40% de los pacientes según los diversosestudios y modifica el manejo terapéutico entreun 8 y 34%, como se ha reportado por distintasseries (26-29).

Conclusión.En los pacientes con linfomas la PET/CT

mejora la seguridad de la estadificación inicial,define la respuesta al tratamiento y afina elseguimiento tras finalizarlo; con el objeto deminimizarlo en los pacientes con enfermedadlocalizada y respondedora, evitando elsobretratamiento y maximizándolo en laenfermedad avanzada y poco respondedora altratamiento de primera línea. Por lo que éstatecnología se considera como una herramientanecesaria y de gran utilidad en el diagnóstico yseguimiento de los pacientes con linfomas.


LINFOMAS NO HODGKIN ACTUALIDADES YRELEVANCIA CLÍNICA DEL DIAGNÓSTICOHEMATOPATOLÓGICO.

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MIELOMA MÚLTIPLE.

de la talidomida se ha modificado la forma detratamiento inicial y de la recaída de esta enfer-medad, sin embargo, es necesario aprender amanejar esta droga para así poder evitar susefectos adversos (2).

Sin duda alguna, el presente y el futuro enesta enfermedad son alentadores, pues connuevas drogas como bortezomib y lenalidomide,sobre todo cuando estas se utilizan en etapastempranas de la enfermedad, seguramenteaumentará la proporción de pacientes vivos alargo plazo y tal vez estos medicamentossustituirán al trasplante como el tratamiento deelección de primera línea en estos pacientes (3,4).

HISTORIA DEL MIELOMA MÚLTIPLE.

J. C. Díaz-Maqueo.

Gracias a la paleopatología se ha descubiertoque es una enfermedad que ha afligido a lahumanidad desde remotas épocas. La evidenciaesquelética más antigua conocida de suexistencia se ha obtenido de los estudios de lasmomias egipcias (1).

Los dos primeros pacientes de la literaturamoderna fueron descritos por el Dr. Samuel Solly,quien le asignó el nombre de “mollities ossium”(2). El primero, publicado en 1845, nos relata elcaso Thomas Alexander McBean, de 44 años, quefue atendido en Londres por el Dr. WilliamMacintyre. El segundo correspondió a SarahNewbury, de 39 años. Para obtener una

Capítulo 10

Jorge Vela- Ojeda, José Clemente Díaz-Maqueo, Miriam A. García Ruiz Esparza

INTRODUCCIÓN.

J. Vela-Ojeda.

Es de suma importancia conocer losaspectos históricos tan interesantes de estaenfermedad. Existen excelentes revisioneshistóricas, la mayoría de ellas realizadas por elDr. Robert Kyle, sin embargo, el Dr. JoséClemente Díaz Maqueo (quien además de ser unexcelente hematólogo, es un experto en historiay filosofía de la medicina, bioética y teología) harealizado recientemente una exhaustiva revisióndel tema, la cual presentará en este capítulo.

Sin duda alguna la inmunología es una cienciade importancia capital en la medicina, pues alconocerla, se puede entender la fisiopatología dela mayoría de las enfermedades en hematología.El Dr. Jorge Vela Ojeda abordará algunosaspectos inmunológicos importantes de estaenfermedad, sobre todo referentes a lainmunología celular.

En los últimos años han ocurrido importantesavances en la investigación del cáncer, sobre todoen las enfermedades onco-hematológicas, y muyespecialmente en el mieloma múltiple (MM).

El paradigma que anteriormente se cono-cía como una enfermedad devastadora e incu-rable, hoy en día ha cambiado, pues existe evi-dencia de que con el trasplante de células he-matopoyéticas, en sus variedades doble tras-plante autólogo o autólogo/alogénico, cuandomenos el 20-30% de los pacientes se encuen-tran vivos y sin actividad de la enfermedad a lar-go plazo (1). Sin duda alguna con el advenimiento

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información precisa y detallada de estos casosremito al lector al excelente trabajo del Dr. Kyle(3) recientemente publicado en el British Journalof Haematology.

El Dr. Henry Bence Jones estudióespecimenes de orina proporcionados por losDres. Macintyre y Watson (éste último asesoró alprimero en el tratamiento del Sr. McBean) ydescribió las llamadas proteínas de Bence Jones(4). El mismo caso del Sr. McBean da lugar a otrapublicación en la que el Dr. John Dalrymple informasus hallazgos detectados en los huesos ypresenta unos dibujos de las células encontradasen estos, que sin duda corresponden aplasmocitos (5). En 1873, Rustizky describió otro paciente yutilizó por primera vez el término MIELOMAMULTIPLE para resaltar las variadas lesionesóseas que estaban presentes (6). En 1889 OttoKahler estudió el caso de un médico y publicóuna revisión sobre la enfermedad que se dio aconocer como “Enfermedad de Kahler” (7), pueseste esfuerzo, según las opiniones de la época,opacó al que describió el primer caso y al queacuñó el nombre de la enfermedad. Sin embargo,los italianos le suelen llamar “enfermedad deBozzolo” (8), en honor de su compatriota CamilloBozzolo (1845-1920).

Los informes aislados de casos se fueronhaciendo más frecuentes y el primer casopublicado en U.S.A. fue el de los Dres. Herrick yHektoen en 1894 (9). En 1903 Weber asociadocon dos colaboradores (10), concluyeron que elsitio de producción de la proteína de BJ era lamédula ósea, mencionando que “su presenciaera de significado fatal” y que “casi siempre, si nosiempre, indicaba que el paciente padecía demieloma múltiple”. En 1928 Geschikter yCopeland reportaron 13 casos y revisaron los 412que se habían publicado hasta entonces (11).Bayrd y Heck en 1947, describieron 83 pacientescon demostración histológica de mieloma múltipley que habían sido atendidos en la Clínica Mayohasta 1945 (12). El término de “célula plasmática”fue utilizado por primera vez (13) por el patólogoalemán Wilhelm von Waldeyer–Hartz (1836–1921). Sin embargo, existe la probabilidad de quelo que describió hayan sido células cebadas

tisulares, siendo hasta 1890, que Ramón y Cajallas describiera con precisión (14). Pero fue JamesHomer Wrigth (1869-1928) hasta 1900, quien endos sucesivos artículos (15, 16), publicó susdescubrimientos relacionados con losplasmocitos, demostrando que se encontrabannormalmente en la médula ósea y eran las célulasmalignas del mieloma. Él mismo, en 1915, con elDr. Richard C. Cabot, empezó la publicación delos célebres “Case Records of the MassachusettsGeneral Hospital”, en el Boston Medical andSurgical Journal que devendría el New EnglandJournal of Medicine. Los laboratorios de patologíadel Mass General llevan su nombre desde 1956.Arinkin, en 1927 (17), destacó la importancia delaspirado de médula ósea en el diagnóstico delmieloma múltiple, y posteriormente, en 1938,Rosenthal y Vogel (18) confirmaron estaaseveración.

Una relación entre las proteínas de BJ y lasséricas del mieloma se demostró hasta 1956,gracias a los trabajos de Korngold y Lipari (porcierto la designación de las cadenas ligeras enkappa y lambda se hizo en honor de estosinvestigadores (19)). Con relación a lahiperglobulinemia, fue reconocida por Perlzweigy cols. hasta 1928, cuando describieron unpaciente que tenía de 9 a 11 gr de globulinas (20).En 1939, Longsworth y cols. emplearon laelectroforesis en el estudio del mieloma (21)demostrando la existencia del pico monoclonal.Son también dignos de mención los trabajos deKunkel que demostró que las proteínasmonoclonales son producto de los plasmocitosmalignos, anormales por su carácter monoclonal,y equivalentes a los anticuerpos normales. Fueeste autor, quien en 1968 describió las subclasesde las IgG e IgA y descubrió la IgD (22). Lacrioglobulinemia, que no siempre se encuentra,fue reconocida por Wintrobe y Buell en 1933 (23),aunque el término fue introducido por Lerner yWatson hasta 1947 (24).

El camino en el conocimiento del tratamiento,que se inició años después con el advenimientode la radioterapia, ha sido más acelerado perodista mucho de llegar a la meta que todosdeseamos. Durante décadas sólo sirvió laradioterapia misma, hasta que Blokhin y cols.,

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reportaron resultados exitosos con la mostaza l-fenilalanina (25) – entonces llamada sarcolisina– y en 1962, Bergsagel y cols., del SWOG,informaron que ésta, ahora llamada MELFALÁN,podía inducir remisiones en aproximadamente untercio de los pacientes con mieloma (26).Finalmente, llegaron múltiples combinacionesmedicamentosas, pero el grupo del MyelomaTrialists’ Collaborative Group demostró, en 1999,que ninguna de ellas era superior a la combinaciónde Melfalán / Prednisona (27). Ahora se cuentacon múltiples recursos como, el trióxido dearsénico, el bortezomib, las autovacunas, el ATRAy hasta el interferón alfa, asociados a terapias deapoyo como los bisfosfonatos.

Ha sido decepcionante tratar de recopilarinformación histórica sobre esta enfermedad enMéxico y Latino América. No pude detectar elinforme del primer caso ni el primer artículopublicado. Sólo puedo referir algunas revisionescomo la de mi grupo de trabajo (28) y la del grupodel Dr. Ruiz Argüelles (29) y mencionar que el Dr.Sánchez Medal menciona algo del tratamientopaliativo en su trabajo sobre androstanos enhematología (30).

LA RESPUESTA INMUNE EN PACIENTESCON MIELOMA MÚLTIPLE.

J. Vela-Ojeda, M.A. García-Ruiz Esparza.

El mieloma múltiple (MM) es una gamopatíamonoclonal maligna caracterizada por produciralteraciones de la respuesta inmune tanto a nivelhumoral como celular, lo cual ocasiona que lospacientes tengan una mayor predisposición ainfecciones y a una respuesta antitumoraldefectuosa.

Respuesta antitumoral en mielomamúltiple .

Una respuesta inmune antitumoral adecuadadepende de la correcta detección de las célulastumorales y de la habilidad de provocar unarespuesta efectiva por parte del sistema inmunedel individuo. En los pacientes con MM ningunade estas dos condiciones se cumple, debido a

que existen alteraciones fenotípicas y funcionalesen linfocitos B, linfocitos T, macrófagos y célulasNK/LAK.

Linfocitos B en mieloma múltiple.Las poblaciones de linfocitos B y pre-B se

encuentran disminuidas (1) y mas aún, losmonocitos de los pacientes con MM inhiben laproducción policlonal de inmunoglobulinasinducida in vitro por mitógenos, cuando se cultivancon linfocitos B normales o linfocitos B depacientes con MM (2), lo cual resulta en reducciónde la síntesis de inmunoglobulinas normales,ocasionando hipogamaglobulinemia grave.

Linfocitos T en mieloma múltiple .Los pacientes con MM tienen inversión del

índice CD4/CD8 debido a reducción en el númeroabsoluto y porcentaje de linfocitos CD4+,particularmente la variedad de linfocitos vírgenesCD4+/CD45RA+ (3). Esta disminución celular esmás pronunciada en pacientes con enfermedadavanzada y se ha demostrado que los pacientescon cifras de linfocitos CD4+ menores a 700x106/L, tienen una menor supervivencia y una mayorprobabilidad de recaída.

Células NK en mieloma múltiple .Se ha demostrado que estas células son

capaces de destruir a las células malignas delMM (4), sin embargo, muchos autores hanreportado que son anormales en cuanto anúmero, fenotipo y función en pacientes conenfermedades oncohematológicas (5). Davies ycols. (6) demostraron que la talidomida y susanálogos (IMIDS), especialmente lenalidomida,aumentan el número y función de las células NK,lo cual sugiere que además del efecto directoantimieloma y la potente actividad antiangiogénicade estas drogas, las células NK contribuyen a losbeneficios clínicos obtenidos, por lo queactualmente se realizan varios estudiosconsistentes en la aplicación conjunta de célulasNK expandidas y talidomida o lenalidomida. Estaúltima droga es 2000 veces más potente que latalidomida en estimular a las células NK.

Células NKT en mieloma múltiple.Se ha demostrado que la cantidad y función

de las células NKT se encuentran disminuidasen algunas enfermedades autoinmunes, enpacientes trasplantados y alérgicos. Así mismo,

90


se ha reportado disminución de estas células enla sangre periférica de pacientes con cáncer (7).En los pacientes con MM en recaída o progresióny no así en pacientes con gamopatía monoclonalde significado incierto ni en MM en estadio I, lascélulas NKT son deficientes en la producción deIFN-ã inducida por alfa-galactosil-ceramida, lo cualindica una clara relación entre la pérdida en lasfunciones de estas células y la progresión clínicade la enfermedad (8), por lo que sería interesante,extraerlas y expandirlas en etapas iniciales de laenfermedad, para posteriormente aplicarlasdespués de la quimioterapia o del trasplante decélulas hematopoyéticas, como se ha realizadoya en pacientes con otras patologías malignas decélulas B como la leucemia linfocítica crónica (9).

Células dendríticas (DC) en mielomamúltiple .

En pacientes con cáncer, las DC tipo 1 y 2que infiltran el sitio tumoral, expresan un fenotipoinmaduro y sus moléculas de coestimulación sondefectuosas, por lo que inhiben la activación delas células T vírgenes y por lo tanto disminuyen laactividad antitumoral de estas últimas (10).

En los pacientes con MM, al igual que elresto de las células inmunológicas, se han de-tectado defectos funcionales en las células den-dríticas, que son en parte responsables de lainmunodeficiencia con que cursan estos enfer-mos (11).

Células T reguladoras en mielomamúltiple.

Las células Treg se han encontrado aumen-tadas tanto en sangre periférica como en los si-tios tumorales de pacientes con cáncer (12).

Recientemente, Prabhala y col. (13) repor-taron que se encuentran disminuidas en canti-dad y en función en pacientes con MM. Estosautores encontraron que las célulasCD4+CD25+ se encuentran elevadas en pa-cientes con MM y gamopatía monoclonal de sig-nificado incierto, en comparación con personassanas. Cuando analizaron a las célulasCD4+CD25high la cifra era similar en los tres gru-pos de individuos, sin embargo, a estudiar a lascélulas CD4+CD25+Foxp3+ se observó queestaban disminuidas en los dos grupos de en-fermos. Los autores atribuyen estos defectos

de la función inmune principalmente a IL-6 yTGF-â, factores que son capaces de regular alas células Treg.


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EL BANCO DE SANGRE EN EL ESTUDIODEL TRASPLANTE DE CÉLULASPROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS.

antigenos eritrocitarios, persistencia de losanticuerpos contra antigenos del sistema ABO deglóbulos rojos, marcadores citogenéticos, alotiposde inmunoglobulinas, marcadores enzimáticos,tipificación HLA e hibridización in situ. Nosreferiremos en esta ocasión a los dos primerosque son estudios basados en métodosinmunológicos y que forman parte del estudioinmunohematológico que se realiza del pacientedesde que es candidato al trasplante hasta quese trasplanta y como parte de su seguimientoposterior dentro de su protocolo de estudio por elbanco de sangre que será uno de los serviciosde apoyo durante este evento.

Los antígenos eritrocitarios son unaherramienta muy útil y relativamente fácil deestudiar, sin embargo la adecuada interpretaciónde los fenotipos estudiados implica elconocimiento de los sistemas de grupossanguíneos que aquí esbozaremos brevemente.Existen 28 sistemas de grupos sanguíneos biencaracterizados y que en conjunto implican masde 300 variantes alélicas, de diferente naturalezabioquímica y que tienen así mismo diferenteantigenicidad.

El cuadro 1 nos muestra los sistemas quecon mayor frecuencia nos son de utilidad y lascaracterísticas básicas de los mismos (1, 2). Estehecho se basa tanto en las característicasbioquímicas de los antigenos, como en elcomportamiento de los anticuerpos “in vivo” e “invitro” y en la incidencia en la diferencia de alelos

Capítulo 11

Malva Mejia-Arregui, José Luis Alcaraz-López, Julio César Martínez-Álvarez.

ESTUDIOS INMUNOHEMATOLÓGICOS ENTRASPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORASHEMATOPOYÉTICAS.

M. Mejía-Arregui, J. L. Alcaraz-López.

Uno de los aspectos a los que se ha dadomayor relevancia es la documentación del injertopostrasplante y la caracterización del quimerismo.Es de primordial importancia para la salud delpaciente trasplantado que las células progenitorasinjerten y por ello el clínico sigue puntualmentedicho evento.

Cuando las nuevas células inician suproliferación y toman su nueva casa el pacientese convierte en una quimera. En ese sentido sehabla de quimeras mixtas o quimeras completasde acuerdo al origen de las células presentes enel receptor.

Los estudios de quimerismo nos sirven paravarios propósitos (1): para comprender mejor losmecanismos de falla o rechazo del injerto, parala evaluación de la recurrencia de la enfermedadde base, para determinar la importancia de lasquimeras, conocer los mecanismos de toleranciay enfermedad injerto contra hospedero,proporciona información acerca de la cinética deinjerto en diferentes enfermedades y regimenesde tratamiento.

Tanto la documentación del injerto como losestudios de quimerismo pueden realizarse porvarios métodos a saber: determinación de los

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entre la población estudiada, los sistemas conmayores diferencias alélicas nos serán siemprede mayor utilidad para documentar el seguimientodel injerto y las quimeras producidas.

Como sabemos en el sistema ABO existensiempre además de los antigenos respectivostambién la presencia de los anticuerposantitéticos correspondientes por lo que, una delas primeras cosas que hay que establecer essi existe incompatibilidad mayor o menor en elbinomio donador-receptor dentro de estesistema. Esta incompatibilidad no constituyecontraindicación para el trasplante de medulaósea (TMO) pero debe conocerse por laposibilidad de hemólisis y para planificar el manejoconveniente de la medula ósea, de la cosecha decélulas progenitoras o los procedimiento

necesarios para disminuir los anticuerpos desistema ABO en el receptos, según sea el caso.Además porque puede ser una herramienta parael seguimiento del injerto (cuadro 2).

Los sistemas que han resultado más con-venientes para seguimiento inmunohematológicode los injertos han sido el Rh-Hr, el Duffy, el, MNSsel Kidd y por supuesto el ABO como podra obser-varse en el cuadro 1 en la que se hace referenciaa la disparidad de fenotipos que se encuentra enestudio de población sajona, cuanto mayor seala posibilidad de disparidad será mayor la utilidadque puede tener para seguimiento de trasplantey por eso serán los fenotipos de primera elecciónpara ser estudiados; algunas veces se ha referi-do en los estudios de los binomios al sistemaLewis, hecho que ha condicionado alguna confu-sión; cabe destacar que éste es un sistema deantigenos solubles y que cuando se detectan enla superficie de los eritrocitos se trata únicamen-te de substancias adsorbidas a la superficie, espor ello que ese sistema no es de utilidad en es-tos casos.

La población de células estudiadas porfenotipo, que puede detectarse es de 1 a 5% (3)del total, de tal manera que nos ofrece laposibilidad de seguimiento del injerto de una formarelativamente sencilla, siendo de interés detectaraquellos antígenos que se encuentran presentesen el donador y ausentes en el receptor esto fuedescrito por Thomas y colaboradores y despuésmodificado por Van Dijk, quien propuso que inclusodesde 4 meses antes las transfusiones aplicadasal paciente deberían ser negativas a los antígenos

Cuadro 2Estrategias de manejo de incompatibilidad ABO (8).

Incompatibilidad Mayor Incompatibilidad menorRemoción ex vivo de eritrocitos de la Remoción ex vivo de isohemaglutininas en cosecha de MO o células progenitoras la cosecha de MO o células progenitoras por diferentes técnicas.Reducción in vivo de los anticuerpos Remoción in vivo de eritrocitos incompatibles (ABO) presentes en el receptor por en el receptor por transfusión o recambio recambio plasmático o inmunoadsorción con eritrocitos O.Combinación de depleción de eritrocitos e isoahemaglutininas

Cuadro 1Sistemas de grupos sanguíneos fuera del de

mayor utilidad para seguimiento de trasplantepor inmunofenotipo (1, 2).

Sistema Número de Porcentaje dealelos de disparidad enestudio más binomios defrecuente TMO 1

ABO 3 36Rh-Hr 5 (53)* 48MNSs 8 (40)* 62Duffy 2 57Kidd 2 29P 3 18Kell 2 (24)* 11

Sensibilidad de los antigenos eritrocitarios 0.1 a 0.5%7

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que se usarían como marcadores.Las complicaciones inmunohematologicas

que se han considerado tradicionalmente se re-fieren básicamente a la hemólisis inmediata oretardada de acuerdo a la incompatibilidad ma-yor o menor que se presente; sin embargo ac-tualmente se ha documentado que también pue-de ser causa de que el injerto se retrase particu-larmente en la serie eritroide llegando en casosgraves hasta la aplasia pura de serie roja y tam-bién por ello mismo estos pacientes podrán re-querir de un soporte transfusional mayor (4, 5).Casi el 20 por ciento de los pacientes con unaincompatiblilidad mayor presentan un injerto re-tardado de la serie eritroide, algunos de los pa-cientes continúan produciendo isohemaglutini-nas hasta por un año, requiriendo por ello sopor-te transfusional por mayor tiempo, teniendo me-nor problema aquellos pacientes con incompati-blilidad cruzada; esto ha sido demostrado pordiferentes autores incluyendo un estudio multicén-trico con 807 pacientes (4, 6).

Scholl y colaboradores (5) consideran quela situación del sistema ABO en trasplante pue-de considerarse en 4 categorías: 1) compatiblili-dad ABO, 2) incompatiblilidad menor ABO conposibilidad de hemólisis de los eritrocitos delreceptor por isoaglutininas del donador 3) incom-patibilidad mayor ABO cuando existen isoagluti-ninas del receptor contra los eritrocitos trasplan-tados, 4) incompatibilidad cruzada ABO que com-bina ambas situaciones de incompatibilidadmayor y menor como en binomio A para B o vi-ceversa. Una vez que el laboratorio de inmuno-hematología aporta la información que documen-te el tipo de incompatibilidad se decidirán las es-trategias convenientes para el manejo de la in-compatibilidad que se resumen en el cuadro 2;no todas las propuestas son idóneas para todoslos pacientes, se elegirán aquellas para las quese tengan los recursos y la experiencia disponi-bles, de acuerdo al tipo de paciente y a la expe-riencia particular para el logro del mejor resulta-do. En todos los casos de incompatibilidad a sis-tema ABO son importantes la determinación deltitulo de anticuerpos en forma basal, durante lapreparación y postransplante, el seguimiento deltitulo de anticuerpos de ese sistema, es impor-

tante en la vigilancia de la hemólisis, con las par-ticularidades propias de la incompatibilidad quese presente sea esta mayor o menor; en nuestrocaso ha dado buen resultado realizar el segui-miento mencionado semanalmente.

En nuestro servicio hemos observadorespecto a los pacientes con aloanticuerposprevios al trasplante que, en la mayoría de loscasos el anticuerpo desaparece después deltrasplante a excepción de el anti D.

ESTUDIOS DE HLA EN EL PACIENTE DETRASPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORASHEMATOPOYÉTICAS.

J.C. Martínez-Álvarez.

La histocompatibilidad la determinanprincipalmente los genes del MHC (MajorHistocompatibility Complex - Complejo Principalde Histocompatibilidad), conocido como sistemaHLA (Human Leucocyte Antigen–AntígenosLeucocitarios Humanos) en el humano, y selocalizan en un segmento de 4 mega bases delbrazo corto del cromosoma 6 (1). La región HLAcomprende 6 principales loci que codifican paraproteínas estructuralmente homólogas que sonclasificadas en Antígenos HLA clase I (HLA-A, -By Cw) y clase II (HLA-DR, -DQ y –DP), de acuerdoa la función, distribución tisular y característicasen la presentación de péptidos a las células T (1-3).

Los antígenos HLA son glicoproteínas de lasuperficie celular que se caracterizan por un altogrado de polimorfismo alélico dentro de laspoblaciones humanas (4-6).

La función biológica de las moléculas HLAes presentar péptidos derivados de patógenos alos linfocitos T citotóxicos CD8+ y linfocitos Tcooperadores CD4+ (1, 2, 7), a este proceso sele conoce como presentación antigénica –dependiente del MHC. Los complejos péptido-HLAson reconocidos por receptores de células Tdistribuidos en clonas.

Los receptores de células T (TCR’s, T-CellReceptor) son capaces también de reconocermoléculas HLA alogénicas, de tal forma que el 1-

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10% de los linfocitos de sangre periférica de undonador puede responder a un alo-antígeno (8,9).

La respuesta inmune contra antígenos HLAcompatibles representa la principal barrera altrasplante de órganos y de células progenitorashematopoyéticas (CPH). Estas respuestaspueden ser extremas como en el caso de EICH(Enfermedad Injerto Contra Hospedero) mediadapor linfocitos T-citotóxicos alorreactivos despuésde un trasplante alogénico de células progenitorashematopoyéticas, o en el caso de un rechazoagudo mediado por anticuerpos específicos anti-HLA preformados después de un trasplante deórgano.

La correcta y exacta tipificación HLA y elcriterio de compatibilidad son los principalesfactores para el éxito de un trasplante.

A principios de 1980 la clonación molecularde los genes de clase I y II permitió elentendimiento de las bases moleculares de ladiversidad del sistema HLA, y para el desarrollode técnicas de tipificación basadas en el DNA (5).

El trasplante de células de cordón umbilical(CCU) es una opción terapéutica en pacientespediátricos con trastornos hematológicos, una delas ventajas es su bajo riesgo para desarrollarEICH severo y cierta disparidad HLA entre las CCUy el receptor; sin embargo en adultos el éxito delinjerto está condicionado a la dosis celular deCD34+, por lo cual es necesario realizar eltrasplante utilizando dos unidades de CCU quecumpla con la dosis celular. Una alta dosis decélulas CD34+ está asociada a una mejorsobreviva, dosis de CD34+ menores a 1.8 X 107

por Kg de peso o menor a 1.7 X 105 CD34+ células/Kg de peso del receptor tiene un marcadodecremento en el éxito del injerto y la sobrevidadel receptor (10), aunado a esto, hay que tomaren cuenta la tipificación HLA en baja, mediana yalta resolución, hoy día la mayoría de los centrosde trasplante y bancos de CCU, seleccionanunidades de sangre de cordón basado en latipificación de HLA-A, -B a baja resolución y HLA-DRB1 a alta resolución. En contraste en eltrasplante de médula ósea, donde se tiene querealizar la tipificación HLA clase I (A, B y Cw) yHLA clase II (DRB1 y DQB1) en alta resolución

en el donador, con el fin de minimizar el riesgo dedos obstáculos importantes para el éxito deltrasplante de CPH, Enfermedad Injerto ContraHospedero y rechazo del injerto (11).

Polimorfismo.El polimorfismo del sistema HLA fue

inicialmente detectado por técnicas serológicas,utilizando reactivos obtenidos del suero demujeres multíparas o donadoras de sangre quehan recibido múltiples transfusiones.

El MHC ha permanecido a través de laevolución, existe en todos los mamíferos, es elsistema más polimórfico que existe, en elhumano, siendo esta su principal característica.Cada molécula del MHC se une solo con unpéptido en el “nicho” peptídico, formado por dosdominios, α1, α2 y la cadena β plegada, y sólopermite un péptido de 9 a 11 aminoácidos en losde clase I, y de 10 a 30 aminoácidos los de claseII. Esta zona de unión es la que presenta el mayorpolimorfismo, determinado por la especificidad yla afinidad de la unión del antígeno y delreconocimiento de la célula T. En junio de 2002se habían descrito 1531 alelos, sin embargo estacifra ha variado considerablemente, siendo hastaenero de 2005 un total de 1814 alelos estudiadosy esto se ha logrado con el desarrollo de lastécnicas moleculares (12). La página web delAnthony Nolan Research Institute, muestra unagráfica muy interesante que ilustra cómo haevolucionado el estudio y la descripción de losantígenos (técnicas serológicas) y alelos(técnicas moleculares) (13).

El gran polimorfismo en la región HLA pro-porciona cierta resistencia a las infecciones, losgenes del MHC están asociados con la mayoría,si no es que con todas, las condiciones autoin-munes comunes, y esto está dado por el fuertedesequilibrio de enlace en esta región. La causade enfermedades autoinmunes es desconocida.Lo que si está bien establecido es que existeuna estrecha relación entre factores ambienta-les y genéticos. Diferentes enfermedades estánasociadas con las moléculas HLA, por ejemploDR3 o el haplotipo A1-B8-DR3-DQ2, el cual esconocido como “haplotipo autoinmune”, o bienmoléculas HLA como DQ6 (DQA1*0102,

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DQB1*0602) está asociada estrechamentecomo alelo de susceptibilidad para desarrollaralgunas enfermedades (ejemplo narcolepsia yesclerosis múltiple), y algunas otras proveenprotección para el desarrollo de otras enferme-dades (diabetes tipo 1) (14, 15).

Nomenclatura del Sistema HLA (basada en lasecuencia de nucleótidos).

La estandarización de la nomenclatura delos genes HLA y alelos es llevada a cabo por elComité de Nomenclatura de la OrganizaciónMundial de la Salud (WHO) para los factores delsistema HLA constituido en 1984. Los primerosantígenos nombrados, fueron determinadosserológicamente y se identificaron con el prefijoHLA, seguido del nombre del locus al cualpertenecen y el número asignado por el Comitéde Nomenclatura (i.e. HLA-A2, B7, -DR3, etc.).Sin embargo, con el advenimiento de ladeterminación molecular del HLA el nivel deidentificación fue aumentando su complejidad,debido al uso de técnicas moleculares cada vezmás avanzadas. Inicialmente, los alelosdeterminados a nivel molecular también seidentificaron con el prefijo HLA seguidos del locusdel cual derivan, un asterisco el cual es unseparador entre el nombre del locus y ladesignación del alelo e indicativo de sudeterminación por métodos moleculares, y unnúmero de cuatro dígitos. Los dos primerosidenti f ican su relación con el antígenodeterminado serológicamente, y los dossiguientes el subtipo específico asignado porel Comité de Nomenclatura. El continuodescubrimiento de nuevos alelos secuenciadosaumentó la dificultad de mantener la relaciónentre la secuencia y el perfil serológico delantígeno, es por ello que se decidió aumentaren 1990 un quinto digito. Este digito toma encuenta los alelos que difieren únicamente essustituciones silenciosas (sinónimas), nocodificantes dentro de los exones de un alelo.Otros dos digitos fueron adicionados en 1995,la introducción de estos dos digitos, ha permitidonombrar alelos los cuales tienen variación fuerade las regiones expresadas de la secuencia , asícomo polimorfismo dentro de los intrones y las

secuencias 5’ ó 3’ que flaquean. En ese mismoaño también se introdujo la letra “N” y “L” queindican un alelo no expresado o alelo nulo y bajaexpresión, respectivamente (Ver cuadro I) (4).

Cuadro INomenclatura del Sistema HLA.

Nomenclatura Significado

HLA Región HLA y prefijo para un gen HLA

HLA-DRB1 Un locus particular HLA (i.e. DRB1)

HLA-DRB1*13 Un grupo de alelos el cual codifica el antígeno DR13

HLA-DRB1*1301 Un alelo específico HLA HLA-DRB1*1301N Un alelo nulo HLA-DRB1*130102 Un alelo que difiere por una

mutación sinónima HLA-DRB1*13010102 Un alelo que contiene una

mutación fuera de la región codificante

HLA-DRB1*13010102N Un alelo nulo que contiene un a mutación fuera de la región codificante


ESTUDIOS INMUNOHEMATOLÓGICOS ENTRASPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORASHEMATOPOYÉTICAS.

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TRASPLANTE DE CÉLULASPROGENITORASHEMATOPOYÉTICAS.

adquieren las conocidas propiedades deautorenovación y diferenciación. Es decir, ahorason células progenitoras embrionarias (CPE) ostem cells embrionarias.

Las CPE, puestas en cultivo de tejidos ade-cuados pueden proliferar y mostrar capacidadpara diferenciarse en células ectodérmicas, en-dodérmicas y mesodérmicas, según numerosasevidencias obtenidas en ratones. También exis-ten varios estudios en que se informa de la dife-renciación de CPE humanas, in vitro, con diver-sos tipos celulares resultantes: neuronales (2),productoras de insulina (3), endoteliales (4) yotras. Cuando se han obtenido cardiomiocitos(5, 6) muestran características fenotípicas muyprecisas (7) que incluyen propiedades contrác-tiles espontáneas, tinción con anti-miosina car-díaca, anti-α actinina, anti-desmina y antitropo-nina cardiaca; en la microscopía electrónica seadvierte organización miofibrilar Incluso existeactividad eléctrica extracelular y efecto crono-trópico relacionado con la aplicación de isopro-terenol.

En los organismos adultos también hay cé-lulas progenitoras. Mucho tiempo se aceptócomo dogma que, a diferencia de las CPE, sólopodían ser antecesoras de un linaje específico yfijo pero, en los últimos diez años, han apareci-do multiples informes que evidencian su plasti-cidad. Así, a partir de células progenitoras he-matopoyéticas (CPH), en medios de cultivo, sehan logrado no sólo descendientes ontogenéti-camente muy próximos, como células endote-

Capítulo 12

Manuel Antonio López-Hernández, Eucario León-Rodríguez, Oscar González-Llano, JuliaPalma.

AUTOTRASPLANTE DE CÉLULAS PROGE-NITORAS HEMATOPOYÉTICAS EN CARDIO-PATÍA ISQUÉMICA.

M. A. López-Hernández.

A partir de la fecundación de un óvulo por unespermatozoide se inicia la segmentación, quecomprende las primeras divisiones a partir de lacélula resultante inicial. En algunos seres vivos(moluscos, anélidos y otros), desde lasegmentación las células originadas tienen undestino fijo e inalterable. En animales masevolucionados las células iniciales, y hasta enépocas tardías, tienen un destino modificacable.Al principio la totalidad de posibles destinos deuna célula temprana (blastómera), es muy diversoe incluso son capaces de generar, a partir de unasóla, un organismo completo. En esta fase se hanbautizado como totipotenciales. En los humanosexisten durante la segmentación, hasta la etapade 4 a 8 blastómeras (1). Al proseguir el desarrollolas divisiones contínúan y se llega a la etapa deblastocisto, con abundantes células embrionariassituadas en una capa externa, el trofoblasto(implicado en el desarrollo de las membranasfetales) y un acúmulo celular en el interior, llamadomasa celula interna (MCI). La MCI, especialmenteen su parte superior (epiblasto), tiene células condiversos posibles destinos y capacidades paraformar los numerosos tejidos del cuerpo, pero yano pueden formar un organismo completo; se handenominado pluripotenciales. En poco tiempo

100


liales, cardiomiocitos y músculo estriado; tambiénse informa de células neuroectodérmicas (8) ydiferentes tipos de derivados epiteliales. Esta ca-pacidad, ahora reconocida, de cambiar su desti-no evolutivo tiene como explicación más de unmecanismo (9, 10) entre los que se incluye la po-sibilidad de que verdaderas CPE persistan, en al-gunos sitios, por toda la vida postnatal.

La obtención de cardiomiocitos in vivo, apartir de células mononucleares de la médulaósea (CMMO), fue estudiada en conejos (11): seprovocaron infartos cardiacos, mediante ligadu-ra de la coronaria anterior; las células mononu-cleares de la médula ósea fueron cultivadas ymarcadas con bromodesoxiuridina; dos sema-nas despues del infarto la suspensión de célu-las se inyectó en el miocardio afectado de lamitad de los conejos; en el resto sólo se inyectóel medio acelular. Las mediciones hemodinámi-cas y electrocardiográficas mostraron recupe-ración sólo en los animales trasplantados. Sedemostró la existencia de cardiomiocitos, origi-nados de las CMMO inoculadas, por la identifica-ción de bromodesoxiuridina mediante anticuerposmonoclonales. Paralelamente se encontró incre-mento sostenido en los niveles de citocinas an-giogénicas (IL-1Β y VEGF), que promovieron vas-cularización local. Hallazgos comparables se hanobservado en ratones (12).

En los últimos cincuenta años la mortalidadsecundaria a infarto agudo del miocardio ha dis-minuído. Sin embargo, la consecuente necrosisde los cardiomiocitos y su substitución por unacicatriz fibrosa, con pérdida de la función ventri-cular, es causa de muerte súbita e insuficienciacardiaca; son motivo del 50% de todas las muer-tes cardiovasculares y del 40% de los casos deinsuficiencia cardíaca (11), a pesar de los pro-cedimientos de revascularización. Las eviden-cias de que pueden obtenerse cardiomiocitos yendotelio a partir de células progenitoras, de dis-tintas fuentes, ha provocado la expectativa deuna nueva terapéutica. En teoría pueden em-plearse CPE, obtenidas de sangre del cordónumbilical, CMMO ó células progenitoras hema-topoyéticas periféricas (CPHP). La factibilidad deusar CMMO o CPHP del propio paciente evitaprocedimientos de inmunosupresión al manejar-

se como un autotrasplante celular.En este contexto existen diferentes estudios

clínicos. En algunos se usaron CMMO y fueronintroducidas por vía intracoronaria, menos de unasemana despues de sucedido el infarto (13); encomparación con 10 pacientes controles, que norecibieron las células, se encontró aumento de laperfusión regional y recuperación de la actividadcontráctil. Resultados semejantes se obtuvieroncon un grupo de 60 pacientes, de los cuales 30fueron controles, usando CMMO por víaintracoronaria días después del infarto agudo (14).

En otros estudios, con características yresultados semejantes a los anotados, las célulasse extrajeron de la médula ósea y se obtuvo unconcentrado, con la intención de reunir el mayornúmero posible de células progenitorasmesenquimatosas donde se supone abundan lasque originan cardiomiocitos y endotelio, referidascomo pobres en CD34, sin CD45 y con elevadoc-Kit (12). Una vez que es bien conocido existencélulas progenitoras hematopoyéticas en lasangre periférica, provenientes de la médula ósea,se planteó la pregunta de si podrían conseguirseresultados comparables a las CMMO, a partir delas CPHP obtenidas por los procedimientoshabituales de citaféresis. Ya existían evidencias,en ratones, de la formación de cardiomiocitos ycélulas epiteliales a partir de células CD34+periféricas (15).

En el año de 2002 se publicaron losresultados de un estudio comparativo (16) en elque se trataron 20 enfermos con infarto almiocardio. Cuatro días después del evento seinfundieron por vía intracoronaria CMMO (n=9) oCPHP (n=11). Se presentó mejoría en la fracciónde expulsión, en la motilidad del area afectada,reducción en los volúmenes terminales delventrículo izquierdo, aumento en la contractilidade incremento en el flujo coronario; estosresultados fueron muy superiores cuando secompararon con controles históricos. No seencontró ninguna diferencia, en los indicadoresestudiados, entre los pacientes que recibieronCMMO o CPHP. Posteriormente se informaronresultados idénticos en un grupo de 59 enfermosasignados a ambas ramas (CMMO/CPHP) (17).

El empleo de CMMO o CPHP ha mostrado

101


su utilidad en el infarto agudo. Una condicióndiferente es la muerte de los cardiomiocitos,formación de tejido fibroso cicatricial y pérdida dela función ventricular, de evolución progresiva eirreversible, que sigue a los infartos antiguos. Enesta condición la aplicación de CMMO ó CPHP através de un vaso coronario no se ha relacionadocon éxitos consistentes, como en el infarto agudo(18). Además, se han informado casos de re-estenosis (19. En el CMN “20 de Noviembre”,ISSSTE se realizó un estudio con pacientes quehabían tenido infarto del miocardio por lo menosun año antes. Se emplearon células CD34movilizadas con factor estimulante de coloniasG; luego de su cosecha fueron aplicadas porpunciones múltiples en el área perilesionaldespués de una revascularizacion convencional.Los pacientes controles sólo fueronrevascularizados. Los pacientes que recibieronlas células CD34+ mejoraron sus indicadoreshemodinámicos y motilidad cardíaca (20). Estoshallazgos indican la posibilidad de mejoríasubstancial en pacientes cuyo destino es lainsuficiencia cardiaca crónica y progresiva.

El tratamiento con células progenitoras,después de un infarto del miocardio, se encuentraen una etapa optimista. No obstante existenmuchos aspectos aún no explicados y aún seencuentran informes contradictorios en cuanto alorigen de los cardiomiocitos regenerados. Algunosautores piensan que la mejor opción son las CPEuna vez que existan facilidades para su empleo(21).

MÉDULA ÓSEA ESTIMULADA CON FACTORESTIMULADOR DE GRANULOCITOS COMOFUENTE DE CÉLULAS PROGENITORASHEMATOPOYÉTICAS EN TRASPLANTEALOGÉNICO.

E. León-Rodríguez.

Las células progenitoras hematopoyéticas desangre periférica (CPHSP), movilizadas de lamédula ósea mediante el uso de factorestimulador de colonias granulocito (FEC-G), han

substituido a la médula ósea (MO) en losautotrasplantes de CPH para diversas patologíashematológicas y tumores sólidos. Esto se habasado en la facilidad de su recolección, laobtención de un número mayor de células CD34+y un injerto más rápido, en comparación con laMO obtenido mediante punciones múltiples decrestas iliacas.

Estudios recientes también han sugerido uninjerto más rápido cuando se usan CPHSP entrasplantes alogénicos (TMOA) (1-4). En este tipode trasplantes una de las complicaciones másgraves es la enfermedad de injerto contra huésped(EICH) aguda y crónica. La incidencia de EICHaguda (EICHa) va del 30-50% en la diferentesseries publicadas (5,6) y un 30% de los pacientesque sobreviven >100 días después de un TMOA,con donador HLA idéntico, desarrollan EICHcrónico (EICHc) (7), complicación que puedeevolucionar de una manera crónica y se asociacon una morbilidad y mortalidad significativa.

La dosis de células T infundidas con las CPHal momento del trasplante parecen influir en eldesarrollo y gravedad de la EICHc, como seobservó en la experiencia de Seattle, al infundir“buffy coat” posterior al TMOA para disminuir elrechazo en pacientes con anemia aplástica gravemultitransfundidos (8).

El uso de CPHSP en trasplantes alogénicos,se asocia con una infusión 4-10 veces mayor decélulas T en comparación con la MO. A esterespecto, comparaciones retrospectivas deCPHSP vs. MO han sugerido un incremento enla incidencia de la EICHc extensa (9,10) con eluso de CPHSP, aunque estudios prospectivosaleatorizados han reportado resultadoscontradictorios (1-4).

Hay escasa información sobre el uso de MOestimulada con FEC-G (MO-E) como fuente deCPH en pacientes trasplantados. Damiani y cols(11) aleatorizaron a 55 pacientes que sesometieron a un trasplante autólogo paradiferentes hemopatías malignas, a recibir CPHSPo MO-E (recolección después de 3 días de FEC-G a 16 mg/kg). No se observaron diferencias enel tiempo de recuperación de neutrófilos (11 vs.12 días) o de plaquetas (11 vs. 13 días). Unsegundo estudio aleatorizado en trasplantes

102


autólogos tampoco encontró diferencias envelocidad de recuperación hematológica (12).

Existe información aún más escasa con eluso de MO-E en trasplantes alogénicos. Isola ycols (13) reportaron su experiencia con el uso deMO-E (10 ug/kg de FEC-G 2 días antes de larecolección de MO) en 10 pacientes sometidos aun TMOA por diversas hemopatías malignas. Elacondicionamiento utilizado fue: Ciclofosfamida(120 mg/kg) y Radiación corporal total (RCT)(1,500 cGy) y la profilaxis para EICH fue a basede Ciclosporina (CyA) y Metotrexate (MTX). Larecuperación hematológica comparada concontroles históricos trasplantados con MO noestimulada mostró una reducción de 9 días paraalcanzar cifras de > 1,000 neutrofilos/uL y de 6días para alcanzar >20,000 plaquetas/µL. Ningunode los pacientes desarrolló EICH grave (grado II-IV) y 7 pacientes se encontraban vivos y sinenfermedad 49 a 585 días postrasplante almomento de la publicación.

Serody y cols (14) compararon en formasecuencial no aleatoria, 2 grupos de pacientessometidos a un TMOA por diversas hemopatíasmalignas, usando MOE o CPHSP. La medianade días para alcanzar >500 neutrófilos/uL fue de16 y 17 días (p= 0.90) y para alcanzar > 20,000plaquetas /µL 16 y 13 días respectivamente (p=00.06). No hubo diferencias en requerimientotransfusionales de paquete globular o plaquetas.El número de células CD34+ fue de 6.6 y 1.6 x106/Kg (p= 0.001) y el número de célulastransfundidas fue de 5.4 x 107/Kg y 4 x10 6/Kgrespectivamente (p= 0.001). Hubo una francatendencia a desarrollar más frecuentementeEICHa en el grupo que recibió CPHSP (60%)comparado con el que recibió MO-E (27%)(p=0.07). A los 12 meses postrasplante existió unincremento significativo en la incidencia de EICHcen los pacientes trasplantados con CPHSP (68%)comparado con los pacientes trasplantados conMO-E (37%) (p= 0.049). No existió diferenciasignificativa en la supervivencia a 2 años (60%vs. 54% respectivamente (P= 0.9).

En el único estudio aleatorizado publicado,Morton y col. (15), del Royal Brisbane Hospital enAustralia, compararon dos grupos de pacientescon diversas hemopatías malignas utilizando MO-

E o CPHSP en trasplantes alogénicos. Losesquemas de acondicionamiento utilizadosfueron: BUCY (70%), CFM + RCT (18%) y otros(12%). La profilaxis para EICH, que recibierontodos los pacientes, fue a base de CyA y MTX(días +1+, +3+ y +6). La mediana para alcanzar> 500 neutrófilos/uL fue de 16 días para MO-E yde 14 días para CPHSP (p <0.1). La mediana derecuperación de plaquetas fue de 14 y 12 díasrespectivamente (p< 0.1). La mediana depaquetes transfundidos fue de 3 y 3respectivamente (p <0.3) y de unidades deplaquetas de 5 y 3 (p< 0.1). La incidencia deEICHa grado II-IV fue de 52% en el grupo de MO-E y de 54% en el de CPHSP (p<0.6). La incidenciade EICHc fue mayor en pacientes trasplantadoscon CPHSP (90%) que con MO-E (47%) (p<0.02).En el análisis multivariado, la edad <45 años y eluso de CPHSP fueron los únicos factorespredictivos para el desarrollo de EICHc extenso.Por otro lado, la duración del tratamientoinmunosupresor fue significativamente másprolongado después de CPHSP (mediana de 680días) que en el grupo trasplantado con M-E(mediana de 173 días) (p<0.009). Lasupervivencia a 18 meses fue similar en ambosgrupos (67 + 9% y 64 + 9%) (p<0.9).

En el Instituto Nacional de Ciencias Médicasy Nutrición (INCMNSZ) desde el año 2000 se hautilizado como fuente de CPH la MO-E entrasplantes alogénicos. Durante este período sehan realizado 15 TMOA en igual número depacientes (12 hombres 3 mujeres) con diferenteshemopatías malignas (Leucemia MielocíticaCrónica 7 pacientes, SMD 2 pacientes,. Leucemiaaguda 2 pacientes), utilizando como esquema deacondicionamiento una modificación al esquemaBUCY2 (80% de las dosis habituales). La medianade recuperación de neutrófilos (>500/uL) fue de18 días y la de plaquetas (> 20,00/uL) 17 días. Lafrecuencia de EICHa fue de 7.6% y la EICHc de16.6% (generalmente limitado). La supervivenciaproyectada a 5 años es de 72%.

Basados en la información previa, se puedeconcluir que:

a) La recuperación hematológica (velocidadde injerto) después de un trasplante autólogo oalogénico es similar usando MO-E o CPHSP.

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b) La incidencia de EICH grado II-IV pareceser similar con ambas fuentes de CPH

c) Existe una menor frecuenta de EICHc conel uso de MO-E, lo que se traduce en una menorduración de tratamientos inmunosupresores

d) La dosis óptima y el esquema deadministración de FEC previos a la recolecciónde MO aún está por determinarse.

TRASPLANTE DE PRECURSORES HEMA-TOPOYÉTICOS EN NIÑOS CON SÍNDRO-MES HISTIOCÍTICOS.

O. González-Llano.

El desconocimiento de las enfermedadesdel histiocito puede ser explicado por la baja in-cidencia de las mismas y por la confusa y cam-biante clasificación de estas patologías. Actual-mente están separadas en tres categorías, lasalteraciones en las células dendríticas donde lahistiocitosis de células de Langerhans (HCL) esel mejor ejemplo, los desórdenes en los macró-fagos como la linfohistiocitosis hemofagocítica(LH), en cualquiera de sus dos variedades y lostrastornos malignos como la leucemia mono-blástica aguda. Sin embargo, la HCL y la LH sonla que representan un mayor reto diagnóstico,son las más frecuentes entre las primeras doscategorías y además parece también ser un he-cho que son subdiagnosticadas. Por otro lado,ambas comparten ciertos datos de su forma depresentación (edad de aparición, fiebre, hepa-toesplenomegalia, citopenias etc.) y cuenta tam-bién cada una de ellas con características dis-tintivas, Es muy importante mencionar ademásque los pacientes con estas patologías formanparte de la mayoría de las series de trasplantespublicadas, especialmente cuando son incluidosniños menores de dos años de edad.

En los pacientes con HCL, tanto lapresentación aguda multiorgánica que apareceusualmente en lactantes y que corresponde a laforma más agresiva de la enfermedad o aquellamultifocal pero menos grave en su inicio yresistente a esquemas de quimioterapia intensiva,

son las dos presentaciones en las que eltrasplante de precursores hematopoyéticos (TPH)debe estar indicado. Estos pacientes puedencorresponder al 20-30% del total de los pacientespediátricos con HCL. La limitada informaciónacerca del trasplante en niños con estaenfermedad se inicia en la década de los añosnoventa, cuando se describían TPH mieloablativosconvencionales, con tasas elevadas demortalidad relacionada al trasplante (MRT). En losúltimos años se han reportado resultadosfavorables en pequeños grupos de pacientesdonde se llevaron a cabo TPH, utilizandoregímenes de acondicionamiento de intensidadreducida (RAIR).

Por ser una entidad poco más frecuente ypor haber probado también hasta ahora ser laúnica opción terapéutica curativa, hay muchomás información acerca de la participación delTPH en niños con LH familiar y de manera aúncontroversial en la variedad secundaria o rela-cionada a virus. A partir del primer reporte deluso del TPH en LH en 1986, por médicos fran-ceses, se publicaron durante los años noventadiferentes series de trasplantes donde se utili-zaron esquemas convencionales de quimiote-rapia generalmente a base de busulfán, etopó-sido y ciclofosfamida y siendo la médula ósea lafuente de los precursores hematopoyéticos (PH),obteniendo supervivencias libres de enfermedada tres años, entre el 40 y 70%, dependiendo delgrado de compatibilidad y con la toxicidad rela-cionada al trasplante propia de estos esquemasde acondicionamiento.

Recientemente se han publicado resultadosmuy favorables con la administración de RAIR conlos que se obtiene una disminución muyimportante en la toxicidad aguda del procedimientoy en las secuelas a largo plazo secundarias a laadministración de esquemas mieloablativos,considerando que tal vez en estos pacientes lamieloablación por sí misma no juega un papel muyimportante en la erradicación de la enfermedad yen donde un quimerismo mixto puede sersuficiente para lograr la curación.

En resumen, los síndromes histiocíticoscontinúan siendo problemas de difícil diagnósticotal vez debido al poco conocimiento que se tiene

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de ellos y la baja incidencia de los mismos, sinembargo ambas patologías son indicaciónfrecuente de TPH especialmente en lactantes. Enla actualidad parece ser razonable considerarpara éste tipo de tratamiento regimenes deacondicionamiento menos tóxicas e igualmenteefectivos, como por ejemplo los trasplantes conregímenes de acondiconamiento de intensidadreducida.

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA PEDIÁTRI-CO EN EL SISTEMA PÚBLICO DE SALUD ENCHILE: OCTUBRE 1999-DICIEMBRE 2005.

J. Palma.

Introducción.

El trasplante de precursores hematopoyéti-cos (TPH), es el tratamiento de elección de algu-nas patologías oncológicas de alto riesgo y defi-nitivo de una serie de patologías no malignas.Desde 1988 existe en Chile el PINDA (ProgramaInfantil Nacional de Drogas Antineoplásicas), quetiene una cobertura de casi un 100 % de los pa-cientes pediátricos del sistema público de saludcon una tasa de sobrevida global a 5 años de un65% (1), lo que es absolutamente comparable conestadísticas internacionales. Este programa, fi-nanciado por el Ministerio de Salud, cubre la aten-ción oncológica integral de estos niños y comoparte de su desarrollo surgió en 1997 la necesi-dad de contar con una unidad de transplante demédula ósea (UTMO). Para ello se elaboró unproyecto que finalmente permitió la construcción,acreditación e inicio de actividades, lo que seconcretó en el año 1999 con la apertura de unaUTMO en el hospital Luis Calvo Mackenna. Asínació la primera unidad pediátrica de TPH en unhospital del sistema público. El objetivo de estacomunicación es dar a conocer el desarrollo delproyecto, el programa de TPH y resultados delos primeros cinco años de funcionamiento de launidad.

Definición de la magnitud del problema.Epidemiológicamente, el cáncer infantil es

la primera causa de muerte médica en E.E.U.U.en el niño de 1 a 14 años (2) y la segunda causade muerte médica en Latinoamérica en los paí-ses con mejores índices de desarrollo sanita-rios. En Chile ocupa el primer lugar como causade muerte médica en niños de 5 a 15 años (3).Considerando que el PINDA atiende un prome-dio de 400 casos nuevos por año, con una co-bertura de aproximadamente un 100% de lospacientes del sistema público y con una tasa decuración global de un 65 %. La incorporación deun programa de TPH surgió como una alternati-va necesaria para mejorar estos índices, resca-tando a los enfermos sin posibilidades de cura-ción mediante quimioterapia convencional. Ini-cialmente, se hizo un cálculo estimativo del nú-mero de pacientes a transplantar, basado en ci-fras de incidencia de enfermedades oncológicas,hematológicas, metabólicas e inmunodeficien-cias congénitas estimándose que alrededor de60 pacientes pediátricos tendrían indicación detrasplante cada año en Chile.

Tipo TPH, fuente de PH y criterios generalesde indicación.

De este número teórico de 60 pacientes poraño, se calculó que aproximadamente un 30%tendría un donante emparentado histocompati-ble; además, se decidió que inicialmente se rea-lizarían sólo transplantes autológos y alogénicosde donante relacionado, con lo cual la cifra depacientes a transplantar sería de aproximada-mente 20 casos nuevos por año. Con respectoa la fuente de obtención de los progenitores he-matopoyéticos, la sangre periférica (SP) fue con-siderada la fuente de obtención ideal para tras-plantes autólogos, la médula ósea (MO) prefe-rentemente para trasplantes alogénicos y la san-gre de cordón umbilical (SCU) en una segundaetapa sólo en casos muy excepcionales. Se plan-teó que con una actividad mínima de 20 trans-plantes anuales, se accederá a la acreditacióninternacional para la realización de TPH no rela-cionados de medula ósea y sangre de cordónumbilical. Los criterios generales, para indicar eltransplante, fueron los que se enumeran a conti-

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nuación y se basaron en normas internacionales(5): Bajas tasas de curación con quimioterapiano mieloablativas, que la mortalidad esperada conel trasplante no fuera superior a la tasa esperadacon quimioterapia. El trasplante de hermano HLAidéntico debía ser la primera opción; se conside-ra cuidadosamente las ventajas y desventajas deun auto trasplante, y trasplante haploidéntico encada caso.

Desarrollo del programa de TPH.En la génesis del proyecto participaron

numerosas instituciones y personas. El conceptoy líneas generales fueron fruto de un trabajomancomunado del ministerio de Salud (MINSAL),a través del PINDA. El financiamiento fue definidopor FONASA (Fondo Nacional de Salud). Laconstrucción de la unidad fue planificada ysupervisada por la dirección del Hospital LuisCalvo Mackenna (HLCM) y la ayuda de AMICAM(Asociación de Amigos del Calvo Mackenna). Secontó con la asesoría técnica del Hospital St.Jude de Memphis, Tennesse, E.E.U.U. (6), unade las instituciones más importantes en elcampo de la oncología infantil a nivel mundialpara el entrenamiento de médicos, tecnólogosmédicos y enfermeras, incluyendo becas deespecialización desde tres meses y hasta un añoen E.E.U.U, Brasil y España. Los tres médicosespecialistas en transplante se formaron en elservicio de TMO del hospital Valle de Hebrón deBarcelona España, dirigido por el Doctor JuanJosé Ortega. Debido a las implicanciasacadémicas del proyecto, especialmente parala formación de médicos especialistas einvestigación, se contó con la participación de laFacultad de Medicina de la Universidad de Chile.Como unidad de apoyo externo en el área detécnicas especializadas de laboratorio nodisponibles en el Hospital (Radioterapia,criopreservación, etc.), se firmó un convenio conla Clínica Alemana de Santiago. Se plantearon,elaboraron y cumplieron secuencialmente metasde desarrollo a corto, mediano y largo plazo, quese definen a continuación.

Metas a corto plazo: (hasta diciembre 1998).En Junio de 1998 se crea el comité de TMO

del PINDA. Las indicaciones de trasplante sedefinieron de acuerdo a las normas de la EscuelaEuropea de Hematología (ESH), tomando encuenta además los protocolos nacionales en uso.Los candidatos a transplantar se evalúan una vezal mes, en el comité. El protocolo de estudio pretransplante de donante y receptor se realiza deacuerdo a las pautas de registro del IBMR(International Bone Marrow Registry). Las pautasde acondicionamiento se normaron de acuerdoa la literatura internacional. La unidad se construyóy equipó con el esfuerzo conjunto del área privadaAMICAM y con aporte estatal. Se efectuó laacreditación técnica de la UTMO según normasJACIE (7) (Joint Accreditation Comitee of Ishage-Europe and EBMT), las cual fue realizada por launidad de acreditación ministerial.

Metas a mediano plazo: (Diciembre de 1999).Desde Octubre a Diciembre 1999 se reali-

zan inicialmente tres trasplantes, un autólogo ydos alogénicos. Al inicio del programa el presu-puesto anual del programa PINDA era de mil mi-llones de pesos que se transferían desde FO-NASA a los hospitales públicos que atienden ni-ños, con este dinero se adquieren las drogas an-tineoplásicas, antibióticos y algunas otras dro-gas de apoyo. Se desarrollo arancel FONASApara TMO pediátrico de acuerdo a los estudiosde costos efectuados.En Octubre de 1999 seobtiene el arancel diferenciado para trasplanteautólogo y alogénico emparentado. Este cubreel costo del preTPH, TPH y postTPH con un se-guimiento de dos años. El monto asignado parael TPH autólogo es de $15.000.000* y para elTPH alogénico de $30.000.000** . Cabe desta-car que Chile es el único país latinoamericanoen el cual el estado cubre la totalidad del costodel TMO. (*US$25.000, ** US$50.000)

Metas a largo plazo: (diciembre 2002 enadelante):

Estas metas se concretaron con el inicio delTPH de SCU en el año 2003 y con el proyecto deTPH haploidéntico.

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Resultados.Desde la apertura de la unidad en octubre

1999 hasta Diciembre 2005 se han efectuado 91TPH, en todos ellos la indicación fue de acuerdoa las pautas previamente definidas por el comitéde TMO del PINDA. La distribución por sexo fue56 hombres, 35 mujeres, siendo la edad promediodel grupo total fue de 8,0 años (máx. 17, min. 0,3años). El TPH fue alogénico relacionado en 59casos, alogénico no relacionado de sangre decordón umbilical en 11,haploidénticos en 4 y 17autólogos. La patología de base que motivo eltransplante fue oncológica en el 71% de lospacientes. El acondicionamiento usado dependióde la enfermedad de base y la edad del paciente;en 43 pacientes se utilizó sólo quimioterapia y enlos restantes quimioterapia más radioterapia. Lacelularidad CD 34 + promedio infundida fue de1,46 x 106/kg peso del receptor en los transplantesalogénicos de médula ósea, 0,27 x 106/kg en lostrasplantes de SCU y 3,9 x 106/kg peso receptoren los autólogos. En los TPH alogénicos se utilizoprofilaxis de EICH con ciclosporina en todos loscasos, combinado con metotrexato en 5 casos ydepleción de linfocitos T con el método de“roseteo” con lecitina de soya en 3 casos (TPHhaplodénticos). El promedio de implante (RANmayor a 500) fue a los 15,5 días post TPH en losalogénicos, 17,5 días en los antólogos, 33 díasen los de SCU y 28 días en los Haplos. Laincidencia de enfermedad injerto contra huésped(EICH) aguda fue de 32% en los TPH alogénicosgrado III a IV, en cambio en los TPH haploidénticosla incidencia de EICH severo fue de 100. En elgrupo total presentaron neutropenia febril 73/91pacientes, aislándose germen en el 36% de loscasos. En todos los pacientes se efectuóvigilancia para citomegalovirus (CMV), conantigenemia semanal, en 26 casos ésta fuepositiva, por lo que se indicó tratamiento antiviralcon una buena respuesta, no se presentaroncasos de enfermedad por CMV. Tampoco, casosde enfermedad venooclusiva hepática.

En suma, la mortalidad relacionada altransplante fue de un 4,2% para alogénico yantólogos y 14% para SCU. El estado actual delos pacientes, con un seguimiento de 4 - meses,es de 59/91 vivos, siendo la escala de Lanski

normal en 45 de los 59 supervivientes. Lasupervivencia total es de más de un 60% paratodo el grupo. Creemos que la incorporación deun programa nacional de TMO pediátrico hapermitido mejorar los resultados de supervivenciade los pacientes oncológicos que no teníancuración con quimioterapia convencional, asícomo también rescatar aquellos pacientes conpatología no oncológica que no tenían hasta ahoraninguna otra opción terapéutica. Esto ha sidoposible gracias al esfuerzo común de varioshospitales pediátricos bajo el amparo del PINDAdentro del sistema público de salud, gracias alministerio de Salud y también al apoyo recibidodel Hospital St. Jude de Memphis, Estados Unidos.


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7.- Joint Accreditation Committee EBMT – Euro ISHAGE(JACIE) Accreditation Manual.

Dr. Raúl Cano-Castellanos Dra. María A. Vélez-Ruelas...

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