Dra. Graciela Ben Servicio de Infectología Hospital Juan A. Fernández.
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Dra. Graciela BenServicio de Infectología
Hospital Juan A. Fernández
Este deterioro clínico, conocido como Síndrome de Reconstitución Inmune (SRI) es el resultado de una respuesta inflamatoria exagerada frente a patógenos oportunistas previamente diagnosticados o en incubación
TARV: descenso en la frecuencia de IO y en la mortalidad
Un subgrupo de pacientes con TARV presentan un deterioro paradójico de su estadio clínico, con disminución de la carga viral y aumento de los CD4.
Shelburme SA, Hamill RJ.
The Immune Reconstitution Inflamatory Syndrome. AIDS Rev 2003
Infecciones Oportunistas y Síndrome de Reconstitución
Inmunológica con TARV
SRI: Definición y PrevalenciaInmunopatogénesisSituaciones EspecialesTratamiento del SRIConclusiones
Exagerada respuesta inflamatoria frente a una IO durante la restauración inmunológica con TARV con abrupta caída de la CV y aumento del CD4
Rápida restauración de respuesta inmune patógeno-específica.
Reaparición de hipersensibilidad cutánea Aparición de Respuestas linfoproliferativas Aparición de Ac. Específicos frente al patógeno
Forma Paradojal: IO diagnosticada pre TARV responde
exitosamente inicialmente al tratamiento Se deteriora como resultado directo de la
recuperación inmunológica que se produce luego del inicio del TARV
Forma Enmascarada: IO no fue diagnosticada pre TARV Se recupera la respuesta inmunológica con
el TARV Se produce una respuesta inflamatoria
inusual
Lawn S and Menjies G. Expert rev Anti Infect Ther. 2011
French, M. AIDS. 2004. Haddow L. CID 2009
Patógenos EnfermedadMycobacterium avium Linfadenitis localizada
Mycobacterium tuberculosis Reacción paradojal
TB enmascarada
CMV Retinitis atípica
Retinitis por recuperación inmune
HVZ Zoster
HVS Cutáneo atípico
Encefalomielitis
HCV/HBV Hepatitis
Cryptococcus neoformans Síntomas meníngeos o nuevas localizaciones
JC Virus LMP
HHV-8 (SK) SK enmascarado o reacción paradojal
Muy variable, dependiendo de: diseño del estudio, definición de SIRS, lugar de realización y tipo de pacientes incluidos
El 25% de los pacientes con TARV
Mayor incidencia en pacientes que inician TARV con CD4 bajos (<50 cél/ml)
French M, Lenzo N, John M, et al. Immune restoration disease after the treatment of immunodeficient HIV-infected patients with potent anti-retroviral
therapy. HIV Medine 2000
Estudios retrospectivos: 15-25%
Algunas estudios de IO: >45%
Estudios Clínicos Randomizados: ACTG A 5164 (excluyendo TB): 8% SAPIT (sólo TB): 12%
GESIDA/PNS. Enferm Microbiol Clin. 2008. Zolopa AR. PloS ONE. 2009.
Abdool karim SS. N England J Med 2010.
Análisis retrospectivo
389 pacientes que inician TARV (1998-2004)65 enfermos (16.7%) presentaron SIRSTiempo desde inicio del TARV: 4.6 meses
Más frecuentes: HVZ (26 pacientes) TBC (8 pacientes) Retinitis por CMV (3 pacientes)
Análisis retrospectivo132 pacientes evaluablesIRIS: 33 pacientes (25 casos/100/per/año) HVZ: 8 Otros Herpes: 7 Retinitis por CMV: 5 Enfermedad x MAC: 5 TBC: 1
En 22 (67%) la aparición fue en las primeras 8 semanas de TARV
HIV Medicine 2000
Haddoww L. Plosone. 11/2012
IRIS:
HIV (+) Relación temporal con TARV Aumento de CD4 Disminución CV Presentación con respuesta inflamatoria exagerada Exclusión de: Progresión de IO, Toxicidad, etc
IRIS PARADOJAL: IO que respondió al tratamiento antes del inicio del TARV, y que empeora luego del inicio del TARV
IRIS ENMASCARADO: Enfermedad previa al TARV, pero desarrolla síntomas inflamatorios luego del inicio del TARV
Haddoww L. Plosone. 11/2012
498 ptes 620 eventos, sgto 24 meses CD4: 106 cél. (35-165) CV: 5.0 log (4.4-5.6)
A las 24 sem: CD4: 193 cél. (135-270) CV: 343/423 (81.1%) <50 copias
IRIS: 114 ptes (22.9%)
Haddoww L. Plosone. 11/2012
IRIS: IRIS Paradojal 50/139 (36%)
TB: 15 Cripto: 2
IRIS Enmascarado: 89/139 (64%) TB: 19 Cripto: 2
CD4 Basal: 106 cél./mm (53-165), 9% (5-13)CV Basal: 4.98 log (4.38-7.76)
Haddoww L. Plosone. 11/2012
Características Basales N (%) %Estadío 1 67 13.5
31.1 2 88 17.7
3 280 56.268.9
4 63 12.7
Historia de TB 102 20.5
Criptococosis 8 1.6
SK 7 1.4
Pérdida de peso > 10% 188 37.7
Sudores nocturnos 164 32.9
Fiebre 134 26.9
Tos 191 38.4
Síntomas TB 243 48.8
Diarrea > 4 semanas 104 20.9
HIV AVANZADO CD4 BAJOCARGA VIRAL ALTA
GRAN CANTIDAD DE PATÓGENO O ANTIGENO BACTERIANO
INFECCIÓN DISEMINADA
FUERTE RESPUESTA AL TARV
MARCADO AUMENTO DE CD4Y DISMINUCIÓN DE LA CARGA VIRAL
INTERVALO DE TIEMPO ENTRE EL TTO DE LA IO Y EL INICIO DEL TARV FUE CORTO
EVENTOSEVENTO/
RIESGO
% INCIDENCIA
EVENTOS: DÍAS
DESPUÉS DEL TARV
IRIS 139 114/49822.9
(19.3-26.8)
15(7-48)
INFECCIÓN NUEVA 161 133/49826.7
(22.9-30.8)52 (21-91)
ENFERMEDAD PREXISTENTE(RECAIDA, PROGRESIÓN O PERSISTENCIA DE LOS SÍNTOMAS)
144 112/49822.5 (18.8-
26.2)
16 (7-42)
TOXICIDAD DROGAS 75 70/49814.1 (11.1-17.4)
25 (7-19)
OTROS 101 88/94817.7
(14.3-21)24
(7-62)
196 ptes con 260 IO.21 (11%:CI 7-16%):IRIS Paradojal: 1° año TARV
3 Infecciones Oportunistas más comunes: PCP: 28% Esofagitis Candidiasica: 23% SK: 16%
Incidencia acumulada a un año de IRIS: SK: 29% (12/41) TB: 16% (4/25) Criptococosis: 14% (1/7) MAC: 10% (1/10) PCP: 4% (3/72)
Achenbach a. et al. CID 2012
Mortalidad y morbilidad: más altas en aquellos pacientes con IRIS-SK visceral comparado con otros tipos de IRIS. (100%(6/6) vs 7% (1/15). p<0.1
Pacientes con SK mucocutaneo e IRIS-TB tuvieron gran aumento de CD4 durante los primeros 6 meses de TARV vs aquellos que no presentaron IRIS
Achenbach a. et al. CID 2012
IRIS n NO IRIS n
SK MC
NADIR DE CD4 39 6 51 19
AUMENTO DE CD4 +158 6 +53 19
SK VISCERAL
NADIR DECD4 7 6 62 7
AUMENTO DE CD4 +15 6 +39 7
TB
NADIR DE CD4 78 4 53 21
AUMENTO DE CD4 +261 4 +113 19
CRIPTO
NADIR DE CD4 34 1 5 6
AUMENTO DE CD4 +233 1 +20 6
MAC
NADIR DE CD4 1 1 21 8
AUMENTO DE CD4 +36 1 +47 8
Infecciones Oportunistas y Síndrome de Reconstitución
Inmunológica con TARV
SRI: Definición y PrevalenciaInmunopatogénesisSituaciones EspecialesTratamiento del SRIConclusiones
IRIS: INMUNOPATOGÉNESISLawn S and Menjies G. Expert rev Anti Infect Ther. 2011
Gran expansión de Linfocitos T patógeno específico activados
• CD8• Cél T
Alta carga antigénica de IO por respuesta inmune pobre que no puede controlar la replicación microbiana
Producción de Citoquinas proinflamatorias y chemoquinas
Disminuciónde Cél T reguladoras en n° y función
Rol patogénico de las células de la respuesta inmune innata (macrófagos y neutrófilos)
Presentación clínica con aumento de la
respuesta inflamatoria después del TARV Temprano
Respuesta Inmune
Inadecuada- Intensidad: débil
- Calidad: deficiente
Adecuada- Intensidad: moderada
- Calidad: eficiente
Excesiva-Intensidad: exagerada
- Calidad: hiperactiva
Progreso
de la
enfermedad
Control
de la
enfermedad
Síndrome de
Reconstitución
Inmune
Infecciones Oportunistas y Síndrome de Reconstitución
Inmunológica con TARV
SRI: Definición y PrevalenciaInmunopatogénesisSituaciones EspecialesTratamiento del SRIConclusiones
TORMENTA DE CITOQUINAS IFN , TNF , IL-6, IL-10, IL-18MACRÓFAGOS. NEUTÓFILOS
ELEVACIÓN DE TH1
Fiebre LinfadenopatíaEmpeoramiento de la Rx. Tx. > extensión de infiltradosOtras (abscesos fríos)
Inicio TARV (<2 meses)TB extra pulmonarCD4 bajoDisminución >2 log CV con TARV
MODERADO: anti inflamatorios no esteroideos SEVERO: Corticosteroides
De Jong B et al. Annu Rev Med. 2004. . Gardner EM y Connick E. CIDR 2004.. Meintjes G et al. Lancet Infect Dis 2008
The Timing of ART initiation in TB HIV co-infected patients:
Impact on IRIS severity
6th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention 20 July 2011
Kogieleum Naidoo; on behalf of Nonhlanhla Yende-Zuma; Nesri Padayatachi; Niraksha Jithoo; Gonasagrie Nair; Sheila Bamber; Santhana
Gengiah; Wafaa El-Sadr; Gerald Friedland; Salim Abdool Karim
Incidencia de IRIS, severidad y evolución 642 pacientes, Durban, SA3 ramas: Inicio de TARV dentro de 4 semanas del
diagnóstico de TB: (Temprano Integrado) Inicio de TARV luego de las 8 semanas de
intensificación del TTO TB:(Tardío Integrado) Inicio del TARV luego de completar el TTO TB:
(Secuencial)
Incidencia de IRIS: Temprano Integrado: 19.5/100/per/año (43) Tardío Integrado: 7.5/100/per/año (18) Secuencial: 8.1/100/per/año (19)
TARV Temprano Integrado
Aumento el 2 veces el riesgo de IRIS (Temp : 15.5 vs Tardío: 7.1/100/per/año)
> severidad: 2/3 > hospitalizaciones (80%) > duración, resolución tardía:
2 veces más alta que en el grupo Tardío, 3 veces más alta que el grupo Secuencial
CD4 <50 cél/mm3, > 5 veces el riesgo de IRIS Requirieron corticoides: 50% de los pacientes Factores de riesgo: bajo CD4 y alta CV
Temprano reduce la mortalidad en un 56% Inicio TARV balance entre IRIS vs Mortalidad
Diagnóstico Diferencial
Fracaso terapéutico: por MDR falta de adherencia a tratamiento interacciones farmacológicas.
Otra patología asociada y coincidente: Infección Oportunista Tumor, ...
Marais S et al. CID 2013
Marais S et al. CID 2013
IRIS TB: 8-43%
Rápida restauración de la repuesta inmune específica contra Mycobacterium tuberculosis.
IRIS TB c/compromiso neurológico: 12%
Alta mortalidad: >30%
Manifestaciones neurológicas:• Meningitis• Tuberculoma• Absceso de cerebro• Radiculomielitis• Absceso epidural
Marais S et al. CID 2013
IRIS TBM: a los 14 días del inicio del TARV (4-20)
Signos y síntomas:• Cefalea empeoramiento o nueva: 12• Confusión: 6• Dolor cuello/Rigidez: 11• Convulsiones tónico-clónicas generalizadas: 4• Vómitos: 5• Paraparesia: 3• Mioclonías: 1• Movimientos no conjugados de la mirada: 1• Afasia: 1
Características TBM
n %
Síntomas neurológicos
Duración, Mediana días 19
Nauseas/Vómitos 13 81
cefalea 16 100
Alteraciones visuales 6 38
confusión 7 44
Rigidez de nuca 13 81
Foco neurológico 4 25
LCR IRIS TBM
TBM NO IRIS p
PROTEINAS, g/L
DIAG TBM 2.70 1.88 .24
INICIO TARV 1.63 0.94 .03
IRIS PRESENTACIÓN 2 SEM POST TARV 3.11 0.61 <.001
2 SEM PRESENTACIÓN IRIS 2.62
GLUCOSA
DIAG TBM 0.24 0.47 .01
INICIO TARV 0.51 0.48 .63
IRIS PRESENTACIÓN 2 SEM POST TARV 0.39 0.53 .05
2 SEM PRESENTACIÓN IRIS 0.38
LCR IRIS TBM
TBM NO IRIS p
NEUTRÓFILOS, N°
DIAG TBM 50 3 .02
INICIO TARV 1 0 .32
IRIS PRESENTACIÓN 2 SEM POST TARV 42 0 <.001
2 SEM PRESENTACIÓN IRIS 0.38
NEUTRÓFILOS, %
DIAG TBM 36 0 .009
INICIO TARV 1 0 .61
2 SEM PRESENTACIÓN IRIS 9 1 .35
LINFOCITOS
DIAG TBM 218 93 .36
INICIO TARV 110 41 .02
IRIS PRESENTACIÓN 2 SEM POST TARV 177 25 <.001
2 SEM PRESENTACIÓN IRIS 147
Marais S et al. CID 2013
1° Estudio prospectivo de IRIS-TBM
TB Extrapulmonar es un factor de riesgo para IRIS-TB
Inicio TARV dentro de las 2 semanas del inicio del TTO TB aumenta el riesgo de IRIS TBM
Corticoides redujo la mortalidad en TBM y Pericarditis TB, probablemente por disminuir la respuesta inmune patológica
IRIS TBM: peor evolución
LCR: aumento de neutrófilos en la presentación de IRISque contribuirían a su patogénesis
Paciente que en evaluación por HCV se detecta HIV+:CD4=210; CV=208.000 copias Rx Tx : normalSe comienza TARV: (TDF+3TC+ EFV
Caso Clínico
Al mes: Adenopatias + fiebreCD4:307; CV> 50; Rx Tx:infiltrado nuevoZN(-), Cultivo (+) TB
Anti-TB Rx +cART
+Prednisone CMV retinitis
Día 0 Día +15 Anti-TB + TARV
1990: 1° reporte en pacientes con AZT monoterapia
Presentación inusual: Linfadedenitis
Recuperación de la respuesta a la PPD (anérgico a fuertemente positivo)
Asociación de estos fenómenos clínicos con aumento de CD4 en sangre periférica
Paciente de 40 años, con antecedentes de PCP y SK CV: >750.000 y CD4: 8. Inició D4T+3TC+LPV/rtv.
A los 2 meses CV: 7272 y CD4: 71 Fiebre, escalofríos, dolor abdominal y diarrea Linfadenopatía abdominal difusa Hepatoesplenomegalia
Falta de respuesta al tratamiento empírico para MAC
Bp Adenopatías Abdominales: ZN+, Cultivo: MAC Tratamiento para MAC + Prednisona 40 mg/día
El paciente mejora paulatinamente con prednisona
1. Prevalencia 10-20% (estudios prospectivos)
2. Síntomas nuevos o empeoramiento o signos extrameningeos a los 30-60 días del inicio del TARV
3. Factores de Riesgo: reconstitución inmunológica
4. Aumento Ag séricos basales en IRIS
5. LCR CQ proinflamatorias: IFN, FNT, IL-6 no difieren entre el 1° episodio de Meningitis y por SRI
6. Histología: criptococo, pero los cultivos pueden ser negativos
7. Manejo: antifúngicos, disminución de la HTE y TARV. Corticoides?
8. Compleja situación clínica con compromiso de vida.
1.00
0.75
0.00
0.25
0 200 400 600 800
0.50
Time to Death (days)
P=0.028Deferred
ImmediateS
urvi
val
SOBREVIDA ESTIMADACURVA DE KAPLAN- MEIER
POR GRUPO DE TARV
TARV Inmediato vs Diferido (10 semanas)
N: 54 pacientes
Mortalidad: 87% TARV inmediato vs 37% diferido (p=0.002)
La mayoría de las muertes en el grupo de TARV inmediato ocurrieron durante el 1° mes, posiblemente por SRI
Retinitis por CMV con el inicio de TARV en pacientes sin antecedentes previos de enfermedad ocular.
Vitritis con inicio de TARV en pacientes con retinitis CMV previa.
Buena respuesta a tratamiento sindrómico.
Mujer 40 años. Naive. CD4: 43 cél/mm. CV: 6 logInternación por compromiso cognitivo y hemiparesia fascio
braquio crural izquierda Múltiples parches, hiperintensas subcorticales, s/efecto de masaInicia Pirimetamina + clindamicina
18 días después del inicio del TARV, empeora, hemiplejía fascio crural izquierda y disartria
CD4: 68 cél (19%). CV: 3.4 log Lesiones hiperintensas con efecto de masa Corticoides: metilpredisona 1 mg/kg
LMP-IRIS
Biopsia de cerebro: LMP Infiltrado perivascular Infiltración del paténquima Predominan: Cél T CD8+ y Macrófagos
Hombre de 45 años. Naive
Internación: síndrome cerebeloso
CD4: 115 cél. (8%). CV: 5.3 log
RNM: lesiones en fosa posterior sin efecto de masa
LCR: Virus JC negativo Pirimetamina +
Clindamicina
Reinternación: 22 días después por empeoramiento del cuadro cerebeloso
CD4: 224 cél. (13%) CV: 2.8 log
RNM: aumento de tamaño de las lesiones con efecto de masa
Se realiza biopsia
Inmunohistoquímica: Virus JC (+) H/E: Infiltrado linfocitario en el tejido cerebral,
> en el área perivascular CD68 y CD3: infiltrados macrofágicos y de cél T
Prevalencia: 10-20%LMP-SRI: características:
Reconstitución Inmune (disminución de CV plasmática con o sin incremento de CD4).
Inflamación tisular Enfermedad clínica enmascarada o paradojal en los
primeros 3 meses. No esperada en el curso natural de la evolución
LMP inflamatoria luego del TARV: TC/RNM: presencia de edema y refuerza con contraste. Patología: infiltrado inflamatorio perivascular (respuesta específica CD8+ VJC)Alta morbimortalidad. Manejo?
SRI Asociado a JCV con infiltrado perivascular de células CD8+
LMP Inflamatoriadespués del TARV
Alta prevalencia de HHV-8 en países africanosAlta prevalencia de SRI-SK (10% en coinfectados HHV-8)Tipos de SRI: Paradojal (31%) y enmascarado (7%)Intervalo entre TARV y SRI-SK: 9-19 semanasPredictores de SRI-SK:
SK pre TARV CV plasmática >100.000 copias/mL HTO: < 30%
Manejo: TARV + tratamiento del SK con quimioterapia sistémica (doxorrubicina, bleomicina y vincristina)
La incidencia de Herpes Zoster aumenta con el inicio de TAR.
Este hecho se correlacionó con el incremento de CD8.
Clínica habitual y respuesta a tratamiento adecuada
Martinez E, Gatell J, Moran Y, Eznar E, Buira E, Guelar A.
Highh incidence of herpes zoster in patients with AIDS soon after therapy with protease inhibitors. Cin Infect Dis. 1998
HVB: Clínica de hepatitis aguda después de 5-12 semanas de inicio de TARV, con
aumento de CV
HVC: Desarrollo de hepatitis, cirrosis o enfermedades relacionadas (crioglobulinemia), después de 1-9 meses de iniciar TARV, con incremento de Ac-HVC y CV
MAC: Linfadenitis. Fiebre. Infiltrados pulmonares. Dentro de 1-2 semanas
CMV: Retinitis y vitritis: Dentro de 1- 2 meses Uveítis, edema macular, formación de membrana
epiretinal, cataratas, papilitis: Dentro de 2 meses-2 años
HZV: Dentro de los 4 meses TB: Fiebre. Infiltrados pulmonares/Derrame pleural.
Adenopatías periféricas y mediastinales. Dentro de 1-6 semanas
Criptococosis: Nuevos síntomas y signos meningeos. GB aumentados en LCR. Dentro de 1 semana-8 meses
Sarcoma de Kaposi: nuevas lesiones en nuevos sitios
HSV: Presentaciones cutáneas atípicas. Encefalomielitis
LMP (Virus JC) HVC y HBV
Infecciones Oportunistas y Síndrome de Reconstitución
Inmunológica con TARV
SRI: Definición y PrevalenciaInmunopatogénesisSituaciones EspecialesTratamiento del SRIConclusiones
Tratamiento de las IO: considerar fallo microbiológico, resistencia o toxicidad
Tratamiento del SRI: Moderado: Anti inflamatorios no esteroideos Severo: Corticoides
Otros: drenaje quirúrgico o aspiración con aguja de abscesos fríos
TARV: considerar suspender si hay compromiso de vida
Intensidad leve o moderada: mantener TARV tratar sintomáticamente
Intensidad severa o complicada: Prednisona: 1 mgr/Kgr/día, reducir dosis en 1-2 semanas.
Antiinflamatorios no esteroideos
Corticoides Thalidomida Pentoxifilina Hidrocloroquina
Antagonistas receptores leucotrienos
Inhibidores de Factor de Necrosis Tumoral
Otros
Infecciones Oportunistas y Síndrome de Reconstitución
Inmunológica con TARV
SRI: Definición y PrevalenciaInmunopatogénesisSituaciones EspecialesTratamiento del SRIConclusiones
No diferir el TARV en pacientes con enfermedades definidoras de SIDA.Una proporción de pacientes que inician TARV efectivo presentan SRI. Microorganismos más frecuentemente asociados: micobacterias, hongos, virus del grupo herpes. Tumores, SK, y enfermedades autoinmunesSRI: es el resultado de la restauración de la respuesta inmune frente a ag de patógenos específicos causando una severa respuesta inflamatoria
Continuar con TARV y tratamiento de IOAntinflamatorios no esteroideos y corticoidesExperiencia clínica muy limitada con: thalidomida, pentoxifylina, clroquina, Inhibidores de FNT, o antagonistas leucotrienosCirugía o aspiración para drenar abscesosEn pacientes con compromiso de vida, puede ser considerado interrumpir el TARV ?