Dra. Mónica Calvo Abeucci

Hospital Zonal General de Agudos

“Simplemente Evita”Médica Nefróloga

ANBAMiembro del Consejo de Glomerulopatías

Miembro del Consejo de HTA

FISIOPATOLOGÍA

DEFINICIÓNNEFROANGIOESCLEROSIS

es la

ENFERMEDAD RENAL

que complica la

HTA ESENCIAL

PATOGENIAINTERACCIÓN ENTRE HTA YAFECTACIÓN RENAL?

?

?

AUMENTO DE PRESIÓN ARTERIAL

LESIÓN RENAL

PROGRESIÓN

?INSTAURACIÓN

ERC

SINÓNIMOSNEFROANGIOESCLEROSIS

NEFROESCLEROSIS

NEFROESCLEROIS ARTERIOLAR

NEFROESCLEROSIS HIPERTENSIVA BENINGNA

NEFROPATÍA HIPERTENSIVA

LA NEFROESCLEROSIS HIPERTENSIVA ES UNA DE LAS PRINCIPALES CAUSAS DE ERCT EN EUROPA Y USA

PREVALENCIAFOGOEs menos frecuente en la población con ERCT

que lo que se había establecido años atrás

1.5 % a 3% ( en lugar de los 37% ) en caucásicos

Cuándo hacer biopsia renalRobert G. Luke

Paciente

sin HTA acelerada o con larga historia de HTA Con creatinina menor de 2.5 o 3 mg/ dl Con proteinuria mayor de 1.5 g / 24 horas

Hypertensive nephrosclerosis: pathogenesis and prevalenceEssential hypertension is an important cause of end stage renal disease

Robert G. LukeNephrol. Dial. Transplant (1999) 14: 2271. 2278

CRITERIOS FENOTÍPICOS CLÍNICOSCRITERIOS DE

SCHLESSINGERCRITERIOS DE AASK

(African American Study of kiDney desease

HC familiar (parientes relacionados en primer grado)

HVI ( por Ecocardiogramo y/o ECG)

Proteinuria < 500 mg/24 horas o ≤ 2 + en tira reactiva

HTA (PS >140 mmHg y/o PD > 90 mmHg) , precediendo cualquier evidencia de

enfermedad renal: proteinuria o creatinina sérica > 1.2 mg/dl

Ausencia de Exposición a nefrotóxicos Enfermedad congénita o renal intrínseca Enfermedad sistémica asociada a

afectación renal

Edad entre 18 a 70 años

PrU:creatU < 2

PAD > 95

Ausencia de evidencia de enfermedad por

immunocomplejos diabetes

NEFROANGIOESCLEROSISNO EXISTE SOPORTE EPIDEMIOLÓGICA ADECUADO,

por lo cual la alta incidencia tanto en USA como en Europa, están relacionada con una sobre estimación no sustentada por biopsias ni por autopsias

No se ha podido demostrar que la “HTA Esencial tratada”, conduzca a la ERC

Probablemente sea expresión de la “arterioesclerosis” a nivel renal, que afecta simultáneamente otros territorios vasculares produciendo “miocardioopatías isquémica” o “arteriopatía periférica”

NEFROANGIOESCLEROSISVarón > Mujer

Raza negra > Caucásicos

55 – 60 años

Concomitante con Enfermedad coronaria Arteriopatía periférica Arteripatatía cerebrovascular Nefropatía isquémica (también presenta lesiones de NAE)

Se asocia con trastornos metabólicos Dislipidemia Hiperuricemia

DIAGNÓSTICO

FORMAS DE PRESENTACIÓNPuede varias entre la

Proteinuria asintomática y hematuria

Sindrome nefrótico

ERC

PATOGENIA1. Alteraciones hemodinámicas

2. Alteraciones estructurales

3. Alteraciones genéticas

4. Alteraciones de base molecular

5. Alteraciones metabólicas

6. Mecanismos protrombóticos

REGULACIÓN DEL VECQué ocurre cuando el sodio ingresa al organismo?

El sodio es el principal catión del VEC (más del 90% del soluto osmóticamente activo)

Al ingresar al organismo se distribuye entre el plasma y el Intersticio según las fuerzas de Starling

Su eliminación se podrá realizar por “vías no renales” o por “via renal”

El sistema regulador del VEC puede ser visto como un arco reflejo con un mecanismo aferente y otro eferente

Victor L. Shuster, ASN Board Review, San Francisco, Agosto 2003

Teóricamente si disminuye el contenido del sodio, podría ser restablecido ya sea

“AUMENTANDO LA INGESTA” ( no hay apetito por la sal)

o “DISMINUYENDO LA EXCRECIÓN” (mecanismo que se pone inmediatamente en marcha pero que tarda un lapso de 3 a 5 días para restablecer el equilibrio)

RAMA AFERENTE BARORRECEPTORES DE ALTA

PRESIÓN (sensan el llenado del volumen plasmático: volumen arterial efectivo) → ADH Seno Carotídeo y Cuerpo

Carotídeo (glosofaríngeo) Arco aórtico (vago)

BARORRECEPTORES DE BAJA PRESIÓN (respondesn a impulsos generados por el aumento de presión arterial)→ ADH y PNA Auricula Vasos pulmonares Cerebro (SNC) Hígado

BARORRECEPTORES RENALES (sensan el volumen plasmático)→ RENINA- ANGIOTENSINA - ALDOSTERONAAparato Yuxtaglomerular Arteriola aferente (mecano

receptor) Mácula Densa(quimioreceptor

por la tasa de ClNa)

Victor L. Shuster, ASN Board Review, San Francisco, Agosto 2003

Reabsorción pasiva de

agua, siguiendo al

Na

Reabsoción de agua

Independiente del Na

Bajo influencia de

la ADH

+ANGIOTENSINA

NORADRENALINA

+ADH

- PG

+ ALDOSTERONA

- PNA

Normotensive ischemic acute renal failureJ. Gary Abuelo, NEJM 2007; 357:797-805

En condiciones NORMALES de AUTORREGULACIÓN el FG es mantenido constante hasta valores de PAMpor debajo de 80 mmHg.

Esto permite mantener constantes: •el FG•la carga fitrada de solutos•y el aporte de Oxígeno

En casos de ALTERACIÓN de la AUTORREGULACÓNel FG cae por debajo de los valores normales, mientras que la PAM permanece dentro del rango normal, resultando en una IRA ISQUÉMICA.

REGULACIÓN DE LA HEMODINÁMICA GLOMERULARVASOCONSTRICTORAS

Angiotensina IIActividad SimpáticaTromboxano A2AdenosinaEndotelina I

VASODILATADORAS

Oxido NítricoProstaglandina E2ProstaciclinaPéptido

natrriurético Atrial

Normotensive ischemic acute renal failureJ. Gary Abuelo, NEJM 2007; 357:797-805

NORMALIDAD DISMINUCIÓN DE LA PRESIÓN DE PERFUSIÓN DENTRO DEL RANGO DE AUTORREGULACIÓN

•PRESIÓN CAPILAR GLOMERULAR NORMAL MANTENIDA POR

•LA VASOLILATACIÓN DE LA AA

• Y LA VASOCONSTRICCIÓN DE LA AE

DISMINUCIÓN DE LA PRESIÓN DE PERFUSIÓN CON AINE

•PERDIDA DEL EFECTO VASODILATADOR DE LAS PG

•AUMENTO DE LA RESISTENCIA DE LA AA

•CAÍDA DE LA PRESIÓN CAPILAR GLOMERULAR

•CAÍDA DEL TFG

DISMINUCIÓN DE LA PRESIÓN DE PERFUSIÓN CCON UN IECA O BRA•PERDIDA DEL EFECTO VASOCONSTRICTOR DE LA AE•REDUCCIÓN DE LA RESISTENCIA DE LA AE•DISMINUCÓN DE LA PRESIÓN CAPILAR GLOMERULAR •CAÍDA DE LA TFG

ALTERACIONES HEMODINÁMICAS

Coexistirían dos mecanismos en el ser humano, presentes en forma individual en dos modelos distintos de ratas

RATA ESPONTÁNEAMENTE HIPERTENSA

RATA DAHL SAL SENSIBLE (DAHL-s)

MECANISMOS EN LOS MODELOS EXPERIMENTALES DE ALTERACIÓNES HEMODINÁMICAS

RATAS ESPONTÁNEAMENTE

HIPERTENSAS

RATAS DAHL-smodelo genético

Expansión del volúmen IV y sensibilidad a la sal

Desarrollan HTA cuado son sometidas a dieta con sal

HTA

Mecanismo de protección renal

Vasoconstricción de la AA

↓FPR

Isquemia renal

HTA

No hay vasoconstricción de la AA

↑ Perfusión (hiperperfusión)

↑ Presión intraglomerular

ALTERACIONES HEMODINÁMICAS EN EL HOMBRE

Fases iniciales se produceIntensa vasoconstricción de la AA

( lo que impide que la presión intraglomerular se modifique)

Daño irreversible de los vasos preglomerulares

Pérdida gradual de masa renal por isquemia glomerular

Dilatación de las AA

Aumento de la presión en el ovillo capilar

Hipertrofia funcional de las nefronas que todavía permanecen intactas

HIPERFILTRACIÓN e HIPERTENSIÓN GLOMERULAREsto favorece la

expansión mesangial y la esclerosis global del ovillo

con empeorarmento grave de la función renal

ALTERACIONES ESTRUCTURALESPreceden a la HTAEs un proceso intrínseco de la microvasculatura renal, similar a la ateroesclerosis en

vasos coronarios o cerebralesLa HTA actuaría como “Factor de Riesgo” y no como causal

EXCESIVA VASOCONSTRICCIÓNPREGLOMERULAR

HTA

ENFERMEDAD RENAL

ALTERACIONES GENÉTICASPolimorfismo i/d del gen de la eca

(caucásicos)

Polimorfismo del gen MYH9

(afroamericanOS)non-muscle myosin heavy chain 9

geneel gen MYH9

situado en el cromosoma 22

codifica la cadena pesada de una proteína no muscular de la miosina IIA

la miosina IIA se sitúa a nivel podocitario e induciría alteraciones estructurales, que intervendrían en la patogenia de la enfermedad

Estaría asociado a ERCT secundaria a NEH en

no diabéticos (Kao y col) GEFy S iidiopática o

secundaria a HIV (Kopp y col.)

ERCT y Nefropatía hieprtensiva en afroamericanos (Freedman )

ALTERACIONES DE BASE MOLECULARFactor de crecimiento transformador β1

(TGF-β1) tendría un paperl fundamental en los mecanismos

de remodelado vascular y fibrogenesis de la ER y en la progresiónde la IRC

Se detectan niveles elevados en Hipertensos de raza negra y en los de raza blanca están más elevados que en los normotensos

Angiotensina II, estimulador de la producción de β1 (TGF-β1) Mediador más importante de daño vascular a través

de los recpetores AT1.

ALTERACIONES METABÓLICASDislipidemia

Resistencia a la Insulina

Hiperuricemia

Sal sensibilidad

Tabaco

Sindrome metabólicoKincaid Smith

La obesidad y el sindrome de resitencia a la insulina podrían jugar un importante papel en la ERCT atribuida a HTA y asociada a NE

Esclerosis Segmentaria observada en la obesidad , no se realciona con la TA o con las lesiones vasculares.

Las lesiones EFS de la NE y de la obesidad difieren de los de la nefropatía DBT en que las MBG no estan engrosadas y no se desarrolla la esclerosis nodular.-

MECANISMOS PROTROMBÓTICOS

Factores trombofílicos

MECANISMO PROPUESTO PARA LA INTERACCIÓN ENTRE LA TROMBOFILIA Y LA ESLCEROSIS VASCULAR

MACROSCOPÍA DE LA HTA ESENCIAL

HTA ACELERADANo hay tanta disminución del tamaño ni del

peso Cápsula lisa sin granulaciones o depresionesAusencia de infartosLesión característica

Petequiado hemorrágico en la superficie ext., que no se palpa

NEFROANGIOESCLEROSISCARACTERÍSTICA MORFOLÓGICA

AFECTACIÓN DE LA

MICROVASCULATURA PREGLOMERULAR

Forma parte de la NEFROPATÍA VASCULAR

NEFROPATÍA ISQUÉMICA

NEFROANGIOSCLEROSIS

LESION PATOLÓGICALa lesión típica pero no patognomónica

Engrosamiento de la capa media de la pared vascular

Depósitos hialinos arteiolares Fibrosis íntima Cambios isquémicos focales glomerulares Engrosamiento y plegamiento de la MB Esclerosis global o segmentaria Fusión de los pedicelos FPE Atrofia tubular Fibrosis intersticial

LESIONES GLOMERULARES COLAPSO

Retracción del penacho glomerular con aumento del espacio urinario

COLAGENIZACIÓN Sigue al colapso El espacio urinario aumentado se va obliterando y forma “OBLEAS”,

glomérulos no funcionantes

ASPECTO CORRUGADO MBG Pared capilar

ESCLEROSIS GLOMERULAR U OBLEAS CLÁSICA

Lésión isquémica: colapso → colagenización

SOLIDIFICACIÓN Solidificación del penacho: No hay colagenización se afectan menos los túbulos

y el intersticio

GLOMÉRULO OBSOLESCENTE (COLAGENIZACIÓN)Es la clásica “lesión isquémica”. Retracción del penacho glomerular por colapso de los capilares glomerulares, con aumento del espacio urinario., el que es ocupado por colágeno , PAS positivo: ovillo retraído.

GLOMÉRULO SOLIDIFICADOEl ovillo entero está solidificado en ausencia de colagenización del espacio capsular. Menor afectación tubular e intersticial.Predomina en la NE Benigna descompensada de la clasificaci{on de Bohle

LESIONES TUBULARESTUBULARES

Atrofia tubular Engrosamiento de la MBG Cilindros hilainos Áreas de atrofia en relación con los glomérulos

afectados (obleas isquémicas) Necrosis tubular en la HTA acelerada

LESIONES INTERSTICIALESATROFIA

Acumulación de linfocitos El % de esclerosis y atrofia tubular, tiene valor

pronóstico

LESIONES VASCULARES SON LAS LESIONES POR EXCELENCIA Varían según el vaso afectado

A. ARCUATAS Lesiones de arterioesclerosis Presencia de placas

A. INTERLOBULARES Engrosamiento fibroplástico de la capa íntima Hiperplasia y remodelación de la capa media Reduplicación de la lámina elástica interna

ARTERIOLAS Y ARTERIAS PEQUEÑAS Típica lesión de HTA similar a la DBT y la toxicidad por

ciclospoirna Hialinosis arterilar con ascpecto vidriado Necrosis fibinoide con pérdida de los núcleos en los vasos y

con fusión de la luz en la HTA acelerada

GLOMÉRULO NORMAL

ANATOMOPATOLOGÍA

ARTERIOSCLEROSIS HIALINA

PROLIFERACIÓN FIBROINTIMAL ESCLEROSIS GLOMERULAR Y OBLITERACIÓN

ESCLEROSIS DE LA ÍNTIMAHIPERPLASIA MIOINTIMALENGROSAMIENTO DE LA PARED CAPILAR

CLASIFICACIÓN DE BOHLE Y LESIÓN RENAL

FORMAS CLÍNICAS DE NEFROANGIOESCLEROSIS

BENIGNA MALIGNA

Las alteraciones iniciales

están en la

microvasculatura

preglomerular

Necrosis fibrinoide en las arteriolas

HTA acelerada o Maligna

Insuficiencia Renal

PROCESOS QUE PUEDEN CONFUNDIRSE CON NAE

FACTORES DE PROGRESIÓN

MUCHAS GRACIAS!