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Dra Eva Álvarez Quintana Adjunta Sº Nefrología H.U de Cruces

Bilbao 25-‐26 noviembre 2016

a día de hoy es la excelencia para la idenDficación

diagnósDca de la patología del injerto

Rechazo Agudo

Nefrotoxicidad Por ICN

Lesiones crónicas de los disDntos comparDmentos

GlomerulopaDas de novo

o recurrente

NefropaMa Poliomavirus

BK

C4d ADS

Aumento de la capacidad diagnósDca y pronósDca de la biopsia renal

Respecto a la nefropaMa crónica es un mal predictor de los cambios Histopatológicos precoces ya que no se manifiesta hasta que la patología subyacente frecuentemente es

irreversible.

CreaDnina sérica y la proteinuria siguen siendo los marcadores estándar de la evaluación ruDnaria de la función del

injerto

Realizar biopsia en momentos predeterminados de la evolución del injerto en receptores con función renal estable y sin indicación clínica habitual

BIOPSIA DE PROTOCOLO

Grandes avances en el conocimiento de la fisiopatología de la lesión del injerto

asociación de los cambios histológicos y la supervivencia del injerto a largo plazo

Ensayo clínico PracDca clínica habitual

IdenDficar factores de riesgo relacionados con cambios histológicos desfavorables lo que sugiere Que su reducción podría mejorar la supervivencia del injerto

TransplantaHon. 2016 Aug;100(8):1610-‐8. Subclinical RejecDon in Renal TransplantaDon: Reappraised. Mehta R1, Sood P, Hariharan S

Solo el 17% de los Centros Trasplantadores de EEUU Realizan Biopsias de Protocolo de forma ruDnaria

Nefrologia (Madr.) 2014;34:115-‐9 ComplicaDons Associated with Renal Gra[ Biopsy in Transplant PaDents Claudia Tapia Canelasa, Rosa Zometa, Maria O López Oliva, Carlos Jiménez, Begoña Rivas, Fernando Escuin, Laura Yébenes, Rafael Selgas

Solo 2 Centros en España realizan Biopsias de Protocolo de forma ruDnaria en todos Los pacientes trasplantados

• Riesgo de Complicaciones

• Costes adicionales •  Consume Hempo y recursos médicos

• Adecuación de la muestra

Es una técnica invasiva , por lo que es necesario que se indique de forma individualizada y evaluando la relación riesgo/beneficio en cada paciente.

Nefrologia (Madr.) 2014;34:115-‐9 ComplicaDons Associated with Renal Gra[ Biopsy in Transplant PaDents Claudia Tapia Canelasa, Rosa Zometa, Maria O López Oliva, Carlos Jiménez, Begoña Rivas, Fernando Escuin, Laura Yébenes, Rafael Selgas

Se analizaron 390 biopsias realizadas a 256 pacientes trasplantados renales, desde enero de 2000 hasta sepHembre de 2012 Complicaciones en un 12,6%:

● 5,6% complicaciones mayores ▪ 3,1% anemización que precisa de trasfusión ▪ 1,5% precisaron embolización ▪ 0,3% trasplantectomía por laceración ▪ 0,3% IQ por hematoma periinjerto ▪ 0,5% muerte por hemorragia ● 6,9% complicaciones menores ▪ 3,1% hematomas perirenales ▪ 2,3% FAV resolución espontanea ▪ 0,8% macrohematurias ▪ 0,5% anemizacion que no precisa trasfusión

PROTOCOLO BIOPSIA RENAL H.U DE CRUCES

● 24 h de ingreso ▪ Bioquímica + HRF + E. Coagulación previos a la biopsia ▪ C.I firmado ▪ Biopsia Ecoguiada por nefrólogo ▪ Revisión muestra por M.O realizada por nefrólogo ▪ Entrega personal de muestra a anatomopatólogo experto ▪ Monitorización + reposo absoluto ▪ HRF tras 4 h de biopsia ▪ Eco Doppler control previa al alta

Gasto medio de 1 día de ingreso 1300 eur.

160 Trasplantes renales realizados en H.U.Cruces, en lo que va del 2016

(3 BP (3,6,12 m))

624.000 euros + ………..

480 Biopsias mas al año + ……..

Necesidad de contratar Un nefrólogo

Necesidad de contratar anatomopatólogo

Tamaño de la muestra según los criterios de Banff

INADECUADA < 7 glomerulos y/o ausencia de arteria

MARGINAL 7-‐9 glomerulos con al menos una arteria

ADECUADA > 10 glomérulos con al menos una arteria

Hasta un 25% de muestras de B Protocolo son inadecuadas lo cuál limita su interpretación

D. Seron Kidney interna/onal 2007

En algunos centros las BP se repiten solo si incluye < de 3 glomérulos y/o ninguna arteria si no hay clínica o la anterior BP no muestra ninguna anormalidad. Anke Schwarz et al. Am. J TransplantaDon 2005

SOBREDIAGNÓSTICOS SOBRETRATAMIENTOS

Un problema adicional es la ausencia de evaluación de cual es el momento más adecuado para realizar BP y con que frecuencia

variando de unos estudios a otros

¿SERÍA ADECUADO REALIZAR BIOPSIAS DE PROTOCOLO DE FORMA RUTINARIA EN TODOS LOS PACIENTES TRASPLANTADOS?

Debe de haber evidencias de que el tratamiento de las patologías subclinicas mejoran el pronósDco de

los injertos renales

Las patologías subclínicas Denen que ser razonablemente

frecuentes para una adecuada relación riesgo-‐

beneficio

Poder disHnguir de forma fiable entre hallazgos patológicos y benignos para evitar sobrediagnósHcos y sobretratamientos

La detección de Rechazo Subclínico (prevalencia máxima en los 1º 3 m. y va disminuyendo hasta el 1º año)

2/3 Cambios Borderline

1/3 Rechazo celular grado I

Se ha asociado con la progresión de FI/AT y la disfunción del injerto a largo plazo

ObjeDvos de las Biopsias de Protocolo

IdenDficación de lesiones crónicas tempranas y su relación con disHntos Factores de Riesgo

Evitar su progresión y prolongar vida del injerto a largo plazo

Autor Nº Pacientes Incidencia R. Subclinico

Tratamiento Rechazo

IS de base Resultados

Rush et al/JASN 1998

76 45% a los 3m Esteroides CsA + AZA + Pred Mejor Score FIAT a 6 m y GFR a 2 años

Gloor et al/ Transplant 2002

114 2,6% RS a 3m Esteroides TAC+MMF+Pred Tto inducción

No analizado

Nankivell et al/ Transp 2004

120 45,7% a 3 m No tratan 4 regimenes con Pred, CsA, TAC, AZA, MMF

Disminución FIAT

Sholten et al/JASN 2006

126 7,4% a los 6 m No tratan CsA ó TAC con MMF y Pred

No diferencia en el GFR a los 2 años

Moreso et al/AJT 2006

435 32% en 6 m No tratan Sirolimu+MMF+Pre

Peor supervivencia con RSC y FIAT

Rush et al/AJT 2007 131 8% a los 3 m Esteroides TAC + MMF+ Pred No diferencias en Score FIAT y GFR a

los 6 m

Heilman et al/AJT 2010

256 7,4% 1 o 4 m Esteroides TAC + MMF Mayor Score de FIAT en RSA

Loupy et al/JASN 2015

1001 13% a 1 año Esteroides ICN + MMF + Pred Buen resultado a los 8 años para RSA

GiglioD et al/J Nephrol 2015

169 10,7% a 1 m Esteroides ICN + MMF + Pred RSA tratado no se asocia a peor resultado

Estudios sobre prevalencia y tratamiento del R. Subclínico

Clinical Significance of an Early Protocol Biopsy in Living-‐Donor Renal TransplantaDon: Ten-‐Year Experience at a Single Center.-‐ Bum Soon Choi, ,MiJung Shin, , Suk Joon Shin. American Journal of TransplantaHon 2005;

● 304 pacientes con función renal estable ● CsA (274 p.), TAC (30 p.), MMF (55 p.) ● BP a los 14 días del trasplante ▪ R.Subclinico 51% (155 p.) ▪ C. Borderline 37,8% (115 p.) ▪ R. agudo 13,2% (40 p.)

No se trataron los pacientes con C. Borderline Ni los pacientes que presentaron R. agudo

● La supervivencia al año fue menor en el Grupo con R. Agudo que en el grupo con C. Borderlines y Normal (88,4% vs 99% vs 98% ; p< 0,05) ● Esta diferencia fue mas evidente a los 5 años (77,8% vs 95,9% vs 96,2%; p < 0,05) y a los 10 años (62,3% vs 93,7% vs 96,2%; p < 0,05) ● No hubo diferencias entre la supervivencia de los injertos con histología normal y aquellos que mostraban Cambios Borderline

FI/AT 65%

J Am Soc Nephrol 17: 2622–2632, 2006 Untreated RejecDon in 6-‐Month Protocol Biopsies Is Not Associated with Fibrosis in Serial Biopsies or with Loss of Gra[ FuncDon : Eduard M. Scholten, Ajda T. Rowshani, Serge Cremers, et col.

● 126 receptores con Fx estable ● Basiliximab +CsA/TAC + MMF + Pred ● Se realizaron BP a los 6 m y 12 m ▪ 69,2 % Normal ▪ 23,4% C. Borderline ▪ 7,4% R. agudo

El R. Subclínico no se asocia con una mayor FI/AT en las BP realizadas a los 12 m, ni con un mayor grado de proteinuria o con peor función renal tras 2 años de seguimiento

No tratamiento del R. agudo ni de los Cambios Borderline

J Am Soc Nephrob 9: 2129-‐2134, 1998 Beneficial Effects of Treatment of Early Subclinical RejecDon:

A Randomized Study DAVID RUSH,* PETER NICKERSON,*t JAMES GOUGH, RACHEL MCKENNA,*t PAUL GRIMM,t MARY CHEANG,’1 KIRIL TRPKOV,1 KIM SOLEZ, and JOHN JEFFERY*

Régimen IS: CsA + AZA + Pred

N= 72 Grupo Biopsias de Protocolo (n = 36) Categoria Mes 1 Mes 2 Mes 3 Mes 6

Acute score C. Borderline 11% 20% 21% 29% subclinical 43% 32% 27% 15% Chronic scorer’ CI + CT( ≥2) 0% 0% 3% 6%

Control (n=36)

Mes 6

32% 21%

24%

Todos los R. Celulares Subclínicos se trataron con pulses de MP

2 años Grupo B. Protocolo Grupo Control

CreaHnina Supervivencia injerto

133 ± 14 µmol/L 97%

183 ± 22 µmol/L 83%

American Journal of TransplantaSon 2007; 7: 2538–2545 Lack of Benefit of Early Protocol Biopsies in Renal Transplant PaDents Receiving TAC and MMF: A Randomized Study; D. Rush, ,D. Arlen, A. Boucher, S. Busque, S. M. Cockfield, C. Girardin, G. KnollG. Lachance, D. Landsberg, J. Shapiro, A. Shoker, and S. Yilmaz

Régimen IS: TAC + MMF + Pred

N = 151 Grupo Biopsias de Protocolo (n = 72) Categoria Mes 1 Mes 2 Mes 3 Mes 6

Acute score C. Borderline 1,4% 3% 1,4% 0% subclinical (≥ 4) 5,7% 0 % 8,1% 8,9% Chronic scorer’ CI + CT( ≥2) 34,8% CreaHnina 120 ± 36,8 µmol/L Proteinuria 0,21 ± 0,16 g/d

Control (n=79)

Mes 6

0% 6%

20,5% 124 ± 41,2 µmol/L 0,30 ±0,37 g/d

Todos los R. Celulares Subclínicos se trataron con pulses de MP

A los 6 meses no hubo diferencias entre el grupo de las BP y el grupo control en relación al score de cronicidad, la supervivencia del injerto o niveles de creaDnina

.

Son necesarios nuevos estudios prospecDvos y aleatorizados para aclarar si el tratamiento del Rechazo Subclínico modifica la evolución del injerto renal y evaluar la relación riesgo-‐beneficio de los programas de Biopsias de Protocolo con el objeDvo de tratarlo

Dada la baja incidencia de Rechazo Subclínico con el régimen IS basado en TAC + MMF + Pred , el uso de BP es cuesDonable

Cortesía Dr D. Serón

DisDntos factores , inmunológicos y no inmunológicos, contribuyen a su progresión

Durante el primer año tras el trasplante se produce un aumento progresivo de lesiones crónicas especialmente FI/AT , mientras que la progresión de la Glomeruloesclerosis y las lesiones vasculares es mas lenta y tardía

The Natural History of Chronic Allogra[ Nephropathy Nankivell et al. N Engl J Med 2003

contribución de la Nefrotoxicidad por ICN en la progresión de las lesiones crónicas

Estudios de biopsias de protocolo Enfocados en la FI/AT

Relación con la Supervivencia Del injerto

Estos estudios han ofrecido claras Diferencias en relación a los Protocolos de IS uHlizados


● 120 Trasplantes Riñón Páncreas ● CsA + AZA + Pred ● Seguimiento a 10 años

La nefrotoxicidad a largo plazo por ICN es muy frecuente y se caracteriza por aumento de la hialinosis arteriolar y engrosamiento de la inDma A los 5 años el 66% BP presentaban FI ≥ 2 y el 90,3% Hialinosis arteriolar, estando presente en todos los injertos a los 10 años

Kidney Allogra[ Fibrosis and Atrophy Early A[er Living Donor TransplantaDon.-‐ Fernando G. Cosio, et al (2005)

● 321 pac (241 Tx vivo, 76 Tx cadáver) ● Timo (85%) + TAC (o siroli) + MMF + Pred

no gra[ intersDDal fibrosis: GIF (––), mild GIF (†–†) or moderate to severe GIF (––)

▪ La mayoría tenían una FI leve (ci = 1) ▪ El porcentaje de pérdida de injerto a los 5 años es mayor en los pacientes con FI (sin FI: 2,2%, GIF: 8%, p = 0,05).

En este estudio : ▪ No encuentran relación entre el uso o los niveles de ICN y el desarrollo de FI/AT ▪ El rechazo agudo y la Nefropaya por BK se asocia a FI/AT mas severa

Sin FI (––), FI leve (†–†) FI moderada/severa (––)

The Histology of Solitary Renal Allogra[s at 1 and 5 Years A[er TransplantaDon M. D. Stegall, W. D. Park, T. S. Larson, J. M. Gloor, L. D. Cornell, S. Sethi, T.Schwaband, F. G. Cosio (2011)

296 pacientes tenían BP en el 1º y 5º año -‐ Timoglobulina 81% -‐ TAC (208)/ Sirolimus (20)

Score Banff BP 1º año N= 296

BP 5º año N= 296

Valor p

No ci 46% (136 p.) 38% (112 p.)

ci leve 39% (115 p.) 44% (129 p.) 0,0311

ci mode/severo 15% (45 p.) 19% (55)

No ah 81% (n = 227) 41% (n = 119)

ah leve 17% (n = 47) 40% (n = 117) <0.0001

ah mod/severo 2% (n = 7) 19% (n = 56)

No cg 98% (n = 290) 92% (n = 273)

cg leve 2% (n = 5) 2% (n = 5) 0.0004

cg mod/severa 0% (n = 1) 6% (n = 18)

No ct 27% (n = 79) 28% (n = 84)

ct leve 59% (n = 174) 52% (n = 154) 0.6188

ct mod/severa 15% (n = 43) 20% (n = 58)

No cv 57% (n = 170) 41% (n = 120)

cv leve 38% (n =111) 43% (n = 127) <0.0001

cv mod/severa 5% (n = 15) 17% (n = 49)

La mayoría de los injertos presentaban FI leve en el 1º y 5º año tras el TX y era infrecuente que la FI leve presente al año progresara a formas más graves

La prevalencia de las lesiones crónicas moderadas/severas tanto en el 1º como en el 5º año tras el trasplante fue menor al 20% en todas las categorias

Observaron que la infección por el virus BK y el R. celular agudo se asocian de forma significaHva con el desarrollo de fibrosis moderada/ severa.

Score Banff

TAC 1º año

TAC 5º año

Sirolim 1º año

Sirolim 5º año

ci

No 52% (n = 108) 41% (n = 86) 40% (n = 8) 35% (n = 7)

Leve 36% (n = 74) 43% (n = 89) 60% (n = 12) 45% (n = 9)

Mod/sev 13% (n = 26) 16% (n = 33) 0% (n = 0) 20% (n = 4)

Ah

No 79% (n = 153) 42% (n = 86) 85% (n = 17) 32% (n = 6)

Leve 18% (n = 34) 39% (n = 81) 15% (n = 3) 63% (n = 12)

Mod/sev 4% (n = 7) 19% (n = 39) 0% (n = 0) 5% (n = 1)

cg

No 98% (n = 203) 94% (n = 196) 100% (n = 20) 85% (n = 17)

Leve % (n = 4) 0% (n = 1) 0% (n = 0) 0% (n = 0)

Mod/sev 0% (n = 1) 5% (n = 11) 0% (n = 0) 15% (n = 3)

la prevalencia de hialinosis a los 5 años fue la misma en pacientes tratados con TAC que en los tratados con un régimen libre de ICN

No se asociaron los niveles de TAC con la progresión de la fibrosis entre el primer y quinto año

sólo el 5% de los pacientes tratados con tacrolimus desarrollaron GlomerulopaMa del trasplante en 5 años

Flechner et al. Am J Transplant. 2004 ● 48 pac. Trasplantados ▪ 24 p. CsA + MMF + Pred ▪ 24 p. Sirolimus +MMF + Pred ● Tras 2 años: CsA 79% ci ≥ 1 Sirol 33% ci ≥ 1 ●Tto libre de ICN se asocia a menor progresión de FI/AT

Larson TS et al. Am J Transplant. 2006 ● 165 pac. Trasplantados ▪ 81 p. Sirolimus + MMF + Pred ▪ 84 p. TAC + MMF + Pred ● Tras 1 año no se observaron diferencias en relación a la FI/AT ● Solo menor progresión del engrosamiento inHmal vascular en el grupo del Sirolimus

En pacientes de bajo riesgo inmunológico la progresión de la FI/AT entre el primer y quinto año tras el trasplante es leve con las pautas

actuales de inmunosupresión basadas en TAC o im-‐TOR

Sugieren que los esfuerzos para mejorar la función del injerto renal a largo plazo se debe centrar en la idenDficación y prevención de causas específicas de lesión del injerto renal en lugar de en una

revisión general de la inmunosupresión

Debido a la interacción de disHntas variables no sabemos aún que pauta de IS es la mejor

The impact of surveillan ce and rapid reducDon in immunosuppression to control BK virus-‐related gra[ injury in kidney transplantaDon Nissreen Elfadawy et col. 2013

Se analizaron prospecHvamente 609 receptores de riñón con monitorización de la viremia BK mediante PCR y biopsias de protocolo durante un periodo de 4 años

● Viremia BK mensualmente los 1º 6 m y cada dos meses hasta el 1º año ● Carga viral BK baja < 10.000 cop/ml ● Carga viral BK alta ≥ 10.000 cop/ml ● La incidencia de viremia BK en el 1º año fué del 21.3% ● 5% desarrollaron BKVAN confirmada por biopsia ● Una viremia > 185000 cop/ml presento una elevada sensibilidad (75%) y especificidad (95%) para el diagnósHco de nefropaya BK

● BP a los 3 y 12 m y B con indicación clínica ● No se observó ningún caso de nefropaya por BK en pacientes sin viremia (n=446) o con carga viral < 10000 cop/ml (n=88)

La monitorización de la viremia Permite conocer de forma bastante precisa que pacientes pueden presentar nefropaMa BK

Dada la baja incidencia de Rechazo Subclínico con el régimen IS actual y que los potenciales beneficios de su tratamiento no han sido bien establecidos, es cuesHonable su uHlidad en pacientes de bajo riesgo inmunológico.

No esta claro si la decisión de intervenir debe de hacerse sobre BP seriadas o en base a los hallazgos observados en una única biopsia

Las medidas que debemos adoptar después de la detección de FI/AT no están claras ya que debe de ser probado que las lesiones crónicas responderán al tratamiento. Además los mecanismos subyacentes detectados durante el primer año tras el Trasplante y posteriormente pueden ser disHntos

Debemos establecer primero el intervalo de Hempo durante el cuál la FIAT puede responder al tratamiento antes de que se pueda determinar el momento apropiado para realizar las biopsias

La monitorización de la viremia BK es mucho más úHl que la BP para el diagnósHco precoz de la nefropaya por el virus BK

Los clínicos debemos ser proacDvos pero no protocolarios con las Biopsia ya que las Biopsias con indicación clínica también nos pueden enseñar a resolver problemas de los pacientes

La BP es actualmente una herramienta imprescindible en la invesDgación clínica y esta jusDficada su inclusión en cualquier nuevo ensayo clínico cuyo objeDvo sea la supervivencia del injerto a largo plazo

American Journal of TransplantaHon 2016; 16: 194–203 Changing Kidney Allogra[ Histology Early Pos�ransplant: PrognosDc ImplicaDons of 1-‐Year Protocol Biopsies.-‐ F. G. Cosio, M. El Ters, L. D. Cornell, C. A. Schinstock and M. D. Stegall

Minor histologic change 43.2% 99.0 93.1 Acute inflammaHon 2.1% 100 91.7 IFTAmild 27.3% 97.9 87.8 IFTAMod/Sev 6.5% 88.3 69.1 IFTAþ‘‘i’’ 9.5% 88.4 70.5 cAMR 4.2% 71.9 43.2 GlomerulonephriHs 7.2% 82.9 72.1

Histología N(% ) Superviv Supervi 1 año 938 5 años 10 años

938 pac Inducción + TAC + MMF + Pred (88%), 12% IS mixta BP 1 año: 72,6% cambios favorables 20,2% cambios desfavorables 7,2% GlomerulonefriHs

MúlHples eventos pueden actuar durante el primer año después del trasplante y aumentar de forma importante el desarrollo de FI/AT. Estos eventos pueden implicar inflamación (por ejemplo, rechazo, nefropaya de BK) o toxicidad de fármaco (por ejemplo, inhibidores de calcineurina) entre otros.

no existe aún suficiente información que permita recomendar la uHlización de las biopsias de protocolo con el objeHvo de modificar la inmunosupresión en los pacientes trasplantados de acuerdo con los hallazgos histológicos, por lo que el presente grupo de consenso recomienda la inclusión de biopsias de protocolo en todos los ensayos clínicos de comparación de los disHntos fármacos inmunosupresores.

TransplantaHon. 2002 Jun 27;73(12):1965-‐8 Subclinical rejecDon in tacrolimus-‐treated renal transplant recipients

Gloor JM1, Cohen AJ, Lager DJ, Grande JP, Fidler ME, Velosa JA, Larson TS, Schwab TR, Griffin MD, Prieto M, Nyberg SL, Sterioff S, Kremers WK, Stegall

Régimen IS: TAC + MMF + Pred

N= Normal Rechazo Subclínico Donante cadáver Donante vivo Cambios Borderline Donante cadáver Donante vivo

114 87% 2,6% 3,2% (31 pac.) 2,4% (83 pac.) 11% 12,9% 8,1%

54% recibieron tratamiento de inducción ▪ 40% Basiliximab ▪ 14% Timoglobulina

complicaDons Biopsias = 2127

Death Loss of gra� Hemorrhage requiring surgical intervenHon Hemorrhage requiring intervenHonal radiology Hemorrhage requiring transfusion PeritoniHs from perforated bowel Hematuria causing clot retenHon Longer hospital stay Hematoma detected, no treatment needed AV fistula Macroscopic hematuria Pain requiring analgesia

0 0.04% 0.09% 0.04% 0.14% 0.09% 0.9% 0.9% 2.6% 2.4% 1.9% 1%

PROTOCOL BIOPSY OF THE STABLE RENAL TRANSPLANT: A MULTICENTER STUDY OF METHODS AND COMPLICATION RATES : TRANSPLANTATION Vol. 76, 969–973, No. 6, September 27, 2003

Los datos relaHvos a la uHlidad del tratamiento de los Cambios Borderline son escasos y poco claros

American Journal of TransplantaDon 2007; 7: 2538–2545

Lack of Benefit of Early Protocol Biopsies in Renal Transplant PaDents Receiving TAC and MMF: A Randomized Study

D. Rush, D. Arlen, A. Boucher, S. Busque, S. M. Cockfield, C. Girardin, G. Knoll, J.-‐G. Lachance, D. Landsberg, A. Shoker k and S. Yilmaz

Grupo Biopsias de Protocolo (n = 90) Categoria Mes 1 Mes 2 Mes 3 Mes 6

Acute score subclinical (≥ 4) 5,7% 0% 8,1% 8,9%

Control (n=102)

Mes 6

6 %

Early protocol renal allogra[ biopsies and gra[ outcome DANIEL SERON, FRANCESC MORESO, JORDI BOVER, ENRIC CONDOM, SALVADOR GIL-‐VERNET, CONXA CAAS, XAVIER FULLADOSA, JOAN TORRAS, MARTA CARRERA, JOSEP MARIA GRINYO, and JERONI ALSINA Kidney InternaSonal, Vol. 51(1997), pp. 310—316

Se incluyeron 98 pacientes trasplantados con Fx renal estable: ● Tto inducción con (ALG ó OKT3) e IS de mantenimiento con CsA + Pred ● BP a los 3 m ● Seguimiento 58 ± 16 meses

Hallazgos histológicos: ▪ Normal : 41 pac. ▪ C. Borderline: 12 pac. ▪ FI/AT: 41 pac. ▫ Con C.B: 11 pac. ▪ Rechazo agudo: 4 pac.

● La evolución clínica de los pacientes sin alteraciones histológicas y aquellos con Cambios Borderline (TubuliDs leve) no fue diferente ● No hubo diferencias en la evolución clínica de los pacientes con FI/AT sola o asociada a TubuliDs

El riego de Rechazo humoral clínico o subclinico es bajo en pacientes sin ADS preformados, dada la baja incidencia de ADS de novo en los primeros 6-‐12 meses,

con los regmenes de inmunosupresión actuales

EvoluDon and Clinical Pathologic CorrelaDons of De Novo Donor-‐Specific HLA AnDbody Post Kidney

Transplant

American Journal of TransplantaSon 2012; 12: 1157–1167 EvoluDon and Clinical Pathologic CorrelaDons of De Novo Donor-‐Specific HLA AnDbody Post Kidney Tr a n s p l a n t C. Wiebe, I.W.Gibson, T. D. Blydt-‐Hansen, M. Karpinski, ,J.Ho L. J. Storsley, A. Goldberg, P.E.Birk, D. N. Rush, and P. W. Nickerson

La supervivencia del injero a los 10 años en pacientes con ADSdn fue significa/vamente menor que en pacientes sin ADSdn (59% vs 96%)

a día de hoy la excelencia para la idenDficación diagnósDca de la patología del

injerto

Rechazo Agudo

Nefrotoxicidad Por ICN

Lesiones crónicas de los disDntos comparDmentos

GlomerulopaDas de novo

o recurrente

NefropaMa Poliomavirus

BK

J Am Soc Nephrob 9: 2129-‐2134, 1998

Beneficial Effects of Treatment of Early Subclinical RejecDon: A Randomized Study

DAVID RUSH,* PETER NICKERSON,*t JAMES GOUGH, RACHEL MCKENNA,*t PAUL GRIMM,t MARY CHEANG,’1 KIRIL TRPKOV,1 KIM SOLEZ, and JOHN JEFFERY*


Acute score subclinical (≥ 4) 43% 32% 27% 15% C. Borderline 11% 20% 21% 29%

Control (n=36)

Mes 6

32% 21%

Régimen IS: CsA + AZA + Esteroides



133 ± 14 µmol/L 97%

183 ± 22 µmol/L 83%

Todos los Rechazos celulares Subclínicos se trataron

La Biopsia es una prueba diagnósHca invasiva

Biopsias de protocolo (n= 1171)

Microhematuria Macrohematuria Hospitalización Para observación Nefrostomía Trasfusión de sangre Hematoma Perirenal Hospitalización Para observación Trasfusión de sangre Reacción vasovagal Hospitalización Trombosis de la vena femoral Fístula arteriovenosa Resolución espontanea Persistente No seguimiento

98% 41 (3,5%) 13 3 9 1 33 (2,8%) 6 3 3 9 (0,8%) 3 1 (0,1%) 89 (7,6%) 46 12 31

Safety and Adequacy of Renal Transplant Protocol Biopsies : Anke Schwarz, Wilfried Gwinner, Markus Hiss, , Joerg Radermacher, Michael Mengel and Hermann Haller. American Journal of Transplanta/on 2005; 5: 1992–1996

Score Banff

TAC 1º año

TAC 5º año

Sirolim 1º año

Sirolim 5º año

Valor p

Valor p

ci

no 52% (n = 108) 41% (n = 86) 40% (n = 8) 35% (n = 7)

leve 36% (n = 74) 43% (n = 89) 60% (n = 12) 45% (n = 9) 0.0525 0.8216

Mod/sev 13% (n = 26) 16% (n = 33) 0% (n = 0) 20% (n = 4)

ah

no 79% (n = 153) 42% (n = 86) 85% (n = 17) 32% (n = 6)

leve 18% (n = 34) 39% (n = 81) 15% (n = 3) 63% (n = 12) 0.6458 0.0973

Mod/sev 4% (n = 7) 19% (n = 39) 0% (n = 0) 5% (n = 1)

la prevalencia de hialinosis a los 5 años fue la misma en pacientes tratados con tacrolimus que en los tratados con un régimen libre de ICN

los niveles de tacrolimus no se encontraron asociados con la progresión de la fibrosis de 1 a 5 años en este estudio.

J Am Soc Nephrob 9: 2129-‐2134, 1998

Beneficial Effects of Treatment of Early Subclinical RejecDon: A Randomized Study

DAVID RUSH,* PETER NICKERSON,*t JAMES GOUGH, RACHEL MCKENNA,*t PAUL GRIMM,t MARY CHEANG,’1 KIRIL TRPKOV,1 KIM SOLEZ, and JOHN JEFFERY*


Acute score C. Borderline 11% 20% 21% 29% subclinical (≥ 4) 43% 32% 27% 15% Chronic scorer’ CI + CT( ≥2) 0% 0% 3% 6%

Control (n=36)

Mes 6

32% 21%

24%

Régimen IS: CsA + AZA + Esteroides



133 ± 14 µmol/L 97%

183 ± 22 µmol/L 83%

Todos los Rechazos celulares Subclínicos se trataron

Autor/publicacion Nº Pac. incidencia IS basal

Rush et al/JASN 1998 76 45% a los 3m CsA + AZA + Pred

Gloor et al/Transplant 2002 114 2,6%RSC/11% CB a 3m TAC+MMF+Pred Tto inducción

Nankivell et al/Transp 2004 120 45,7% a 3 m Pred + ≠ combinaciones IS

CsA, TAC, MMF, AZA

Moreso et al/AJT 2006

435

32% en 6 m

Sirolimus+MMF+Pred

Rush et al/AJT 2007

131

8% a los 3 m

TAC + MMF+ Pred

Heilman et al/AJT 2010 256 7,4% 1 o 4 m TAC + MMF

Loupy et al/JASN 2015 1001 13% a 1 año ICN + MMF + Pred

GiglioH et al/J Nephrol 2015 169 10,7% a 1 m ICN + MMF + Pred

Prevalencia del Rechazo Subclínico según el estudio

Clinical Significance of an Early Protocol Biopsy in Living-‐Donor Renal TransplantaDon: Ten-‐Year Experience at a Single Center.-‐ Bum Soon Choi, ,MiJung Shin, , Suk Joon Shin. American Journal of TransplantaHon 2005;

● 304 pacientes con función renal estable ● BP a los 14 días del trasplante ▪ Normal 49% (149 p.) ▪ C. Borderline 37,8% (115 p.) ▪ R. agudo 13,2% (40 p.)

No se trataron los pacientes con C. Borderline Ni los pacientes que presentaron R. agudo

● Al año la supervivencia fue menor en el Grupo con R. Agudo que en el grupo con C. Borderlines y Normal (88,4% vs 99% vs 98% ; p< 0,05) ● Esta diferencia fue mas evidente a los 5 años (77,8% vs 95,9% vs 96,2%; p < 0,05) y a los 10 años (62,3% vs 93,7% vs 96,2%; p < 0,05) ● No hubo diferencias entre la supervivencia de los injertos con histología normal y aquellos que mostraban Cambios Borderline

FI/AT 65%

Incidencia está relacionada Con el estado inmunológico del paciente y con el régimen Inmunosupresor uHlizado

Uno de los objeDvos de las BP es la detección de Rechazo Subclínico cuya prevalencia es máxima en los primeros 3 meses y va disminuyendo hasta el primer año

2/3 Cambios Borderline

1/3 Rechazo celular grado I

Se ha asociado con la progresión de FI/AT y la disfunción del injerto a largo plazo

Score Banff

TAC 1º año

TAC 5º año

Sirolim 1º año

Sirolim 5º año

Valor p

Valor p

ci

No 52% (n = 108) 41% (n = 86) 40% (n = 8) 35% (n = 7)

Leve 36% (n = 74) 43% (n = 89) 60% (n = 12) 45% (n = 9) 0.0525 0.8216

Mod/sev 13% (n = 26) 16% (n = 33) 0% (n = 0) 20% (n = 4)

Ah

No 79% (n = 153) 42% (n = 86) 85% (n = 17) 32% (n = 6)

Leve 18% (n = 34) 39% (n = 81) 15% (n = 3) 63% (n = 12) 0.6458 0.0973

Mod/sev 4% (n = 7) 19% (n = 39) 0% (n = 0) 5% (n = 1)

cg

No 98% (n = 203) 94% (n = 196) 100% (n = 20) 85% (n = 17)

Leve % (n = 4) 0% (n = 1) 0% (n = 0) 0% (n = 0) 0.7821 0.2160

Mod/sev 0% (n = 1) 5% (n = 11) 0% (n = 0) 15% (n = 3)

la prevalencia de hialinosis a los 5 años fue la misma en pacientes tratados con tacrolimus que en los tratados con un régimen libre de ICN

los niveles de tacrolimus no se encontraron asociados con la progresión de la fibrosis de 1 a 5 años en este estudio.

no gra[ intersDDal fibrosis: GIF (––), mild GIF (†–†) or moderate to severe GIF (––)

ci 0 ci 1 ci 2 ci 3

Con el Hempo se observan aumento en el % de injertos con scores ci mas altos. ▪ La mayoría tenían una FI leve (ci = 1)

Sin FI (––), FI leve (†–†) FI moderada/severa (––)

El porcentaje de pérdida de injerto es mayor en los pacientes con FI (sin FI: 2,2%, GIF: 8%, p = 0,05). Pero esta diferencia es mas evidente en injertos con FI moderada severa, la cuál se da en un numero limitado de pacientes

En este estudio : ▪ El rechazo agudo y la Nefropaya por BK se asocia a FI/AT mas severa ▪ No encuentran relación entre el uso o los niveles de ICN y el desarrollo de la fibrosis


● 120 Trasplantes Riñón Páncreas ● CsA + AZA + Pred

1º año aumento progresivo de lesiones crónicas s/t FI/AT que relacionaron con eventos Inmunológicos. La glomeruloesclerosis y las lesiones vasculares aparecen mas tardíamente y su progresión es mas lenta La nefrotoxicidad a largo plazo por ICN es frecuente y se caracteriza por aumento de la hialinosis arteriolar y fibrosis de la inHma A los 5 años el 66% BP presentaban FI ≥ 2 y el 90,3% Hialinosis arteriolar

Durante el primer año tras el trasplante se produce un aumento progresivo de lesiones crónicas especialmente FI/AT , mientras que la progresión de la Glomeruloesclerosis y las lesiones vasculares es mas lenta y tardía


Con el objeHvo de determinar que Pauta inmunosupresora es la mejor MúlHples estudios han analizado la contribución de la nefrotoxicidad por ICN en la progresión de las lesiones crónicas

Dada la muy baja incidencia de Rechazo Subclínico con el régimen IS actual basado en TAC + MMF + Pred es cuesHonable su uHlidad en pacientes de bajo riesgo inmunológico. Además los potenciales beneficios del tratamiento de los rechazos Subclínicos no han sido bien establecidos.

No esta claro si la decisión de intervenir debe de hacerse sobre BP seriadas o en base a los hallazgos observados en una única biopsia

Las medidas que debemos adoptar después de la detección de FI/AT no están claras ya que debe de ser probado que las lesiones crónicas responderán al tratamiento. Además los mecanismos subyacentes de las lesiones crónicas detectadas hasta el primer año tras el trasplante y posteriormente pueden ser disHntos

Debemos establecer primero el intervalo de Hempo durante el cuál la FIAT Responderá al tratamiento antes de que se pueda determinar el momento Apropiado para realizar las biopsias

La monitoriza de la viremia BK es mucho más úHl que la BP para el diagnósHco precoz de la nefropaya por el virus BK

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