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JORNADAS 2011DE ACTUALIZACIÓN ENATENCIÓN FARMACÉUTICAAL PACIENTE CONPATOLOGÍAS VÍRICAS
Revisión Guías actuales detratamiento de la hepatitis B
Madrid, 11,12 y 13 mayo de 2011
PATOLOGÍAS VÍRICAS
GHEVIGrupo de VIH
de la SEFH
Grupo de Hepatopatías
Víricas de la SEFH
Luis Margusino FramiñánServicio de Farmacia
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OBJETIVOS DE LAS GUÍAS DE TRATAMIENTO
“Garantizar la correcta actuación de los miembros de la AEEH en el diagnóstico y tratamiento de la hepatopatía VHB y VHC”
“Actualizar las recomendaciones de gestión de la hepatitis B crónica”
2006
2009
“Actualizar las recomendaciones de gestión de la hepatitis B crónica”
“Ayudar a médicos y otros profesionales sanitarios a reconocer,diagnosticar y gestionar pacientes crónicamente infectados por VHB”
2009
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VHB
EPIDEMIOLOGÍAEPIDEMIOLOGÍA
JORNADAS 2011DE ACTUALIZACIÓN ENATENCIÓN FARMACÉUTICAAL PACIENTE CONPATOLOGÍAS VÍRICAS
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http://www.novartisformacionhcb.com/index.html.php
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http://www.novartisformacionhcb.com/index.html.php
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Registro español de trasplante hepáticoMemoria 2009.
http://www.ont.es/infesp/Registros/MEMORIA_RETH_2009.pdf
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VHB
ESTRUCTURA.CICLO BIOLÓGICO.
JORNADAS 2011DE ACTUALIZACIÓN ENATENCIÓN FARMACÉUTICAAL PACIENTE CONPATOLOGÍAS VÍRICAS
CICLO BIOLÓGICO.RESPUESTA INMUNE.
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Estructura del VHB
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CICLO BIOLÓGICO DEL VHB EN EL HEPATOCITO
Infectious
HBV virion
Viral polymerase
converts
pregenomic RNA
to partially ds DNA
Subviral
particles
CytoplasmER
Adapted from Lai CL, et al. J Med Virol. 2000;61:367-373.
Partially
dsDNA
Hepatocyte
mRNA
Nucleus
Precore/core
HBeAg
HBcAg
HBsAg
cccDNA
Minus strand DNA
Encapsulated
pregenomic mRNA
CCO hepatitis
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MHC
class II
CD4+
T cell
HBV
HBVAntigen-
presenting cell
HBV
antigens
RESPUESTA INMUNE ACTIVA - VHB
Ganem D, et al. N Engl J Med. 2004;350:1118-1129.
HBV
peptides
MHC
class I
MHC
class I
TNF-α
Interferon-
gamma
Down-
regulations
of viral
replication
HBV DNA
HBsAg
HBV
peptides
CD8+
T cell
CD8+
T cell
Infected
hepatocyte
HBV cores
HBV RNA
CCO hepatitis
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VHB
FASES INFECCIÓN
JORNADAS 2011DE ACTUALIZACIÓN ENATENCIÓN FARMACÉUTICAAL PACIENTE CONPATOLOGÍAS VÍRICAS
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HEPATOTOXICIDAD DEL VHB Y FASES DE LA INFECCIÓN
INFECCIÓN AGUDA
Biomarcadores
� DNA VHB
INFECCIÓN CRÓNICA
� HBsAg y HBeAg
� ALT/AST.
� Fibrosis/cirrosis.
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Infección aguda por VHB
Transmisión * perinatal, sexual o parenteral.
Marcadores * DNA VHB +
Sintomatología * Niños y jóvenes: asintomática.
* Adultos: ictericia (30%). Hepatitis fulminante (0,1-05%)
Marcadores * DNA VHB +
* HBsAg +
* ALT elevados
* anti HBcIgM +
Cronificación < 5% adultos.
30% infancia
> 90% trasmisión perinatal.
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< <> >HBeAg+ HBeAg-/anti-HBe+ (precore/core promoter variants)
HBV DNA
Immune Tolerance
Immune Clearance
Low Replicative Phase
Reactivation Phase
< 2000 IU/mL
> 2000 IU/mL
2 x 108 -
2 x 1011 IU/mL 200,000 - 2 x 109 IU/mL
Infección crónica por VHB
ALT
Normal/mild
CH
Moderate/severe CH Moderate/severe CHNormal/mild CH
CirrhosisCirrhosis Inactive cirrhosis
Slide courtesy of A. S. F. Lok, MD.
Inactive-carrier state HBeAg-chronic hepatitis
HBeAg+ chronic hepatitis
CCO hepatitis
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< 5%
Immune
ToleranceEarly
Childhood
> 95%
HBeAg- HBeAg+
Adulthood
Infección crónica por VHB
Courtesy of W. Ray Kim, MD. Chen DS, et al. J Gastroenterol Hepatol. 1993;8:470-475.
Seeff L, et al. N Engl J Med. 1987;316:965-970.
Cirrhosis
Inactive
Carrier
HBeAg-
Chronic
Hepatitis B
HBeAg+
Chronic
Hepatitis B
CCO hepatitis
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< 5%
Immune
ToleranceEarly
Childhood
> 95%
HBeAg- HBeAg+
Adulthood
Infección crónica por VHB
HBeAg-
Chronic
Hepatitis B
HBeAg+
Chronic
Hepatitis BHCC
Courtesy of W. Ray Kim, MD. Chen DS, et al. J Gastroenterol Hepatol. 1993;8:470-475.
Seeff L, et al. N Engl J Med. 1987;316:965-970.
Inactive
Carrier
CCO hepatitis
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VHB
INFECCIÓN CRÓNICA
JORNADAS 2011DE ACTUALIZACIÓN ENATENCIÓN FARMACÉUTICAAL PACIENTE CONPATOLOGÍAS VÍRICAS
DIAGNÓSTICO.EVALUACIÓN PRETERAPÉUTICA.INDICACIÓN DE TRATAMIENTO.
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Diagnóstico de la infección crónica de VHB
Disease Phase Diagnostic Criteria
Chronic
hepatitis B
� HBsAg+ > 6 mos� Serum HBV DNA > 20,000 IU/mL (105 copies/mL), lower values 2000-
20,000 IU/mL (104-105 copies/mL) often seen in HBeAg- disease� Persistent or intermittent elevation in ALT/AST levels� Liver biopsy showing chronic hepatitis with moderate or severe necroinflammation
Inactive HBsAg
carrier state
� HBsAg+ > 6 mos� HBeAg-, anti-HBe+carrier state � HBeAg-, anti-HBe+� Serum HBV DNA < 2000 IU/mL� Persistently normal ALT/AST levels� Liver biopsy confirms absence of significant hepatitis
Resolved hepatitis B
� Previous known history of acute or chronic hepatitis B or presence of anti-HBc +/-anti-HBs
� HBsAg-� Undetectable serum HBV DNA (very low levels may be detectable by sensitive
PCR assays)� Normal ALT levels
Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2009;50:661-662. Chronic Hepatitis B: Update 2009, Lok ASF, McMahon BJ,
www.aasld.org. Copyright@2009. American Association for the Study of Liver Diseases, Reproduced with
permission of the American Association for the Study of Liver Diseases.
CCO hepatitis
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Evaluación pre-terapéutica de la enfermedad hepática
� Establecer la relación causal entre la enfermedad hepática y la infección por VHB:
� Detección y medición DNA VHB.
� Valorar otras posibles causas:
o coinfección VHC, VHD, VIH.
o comorbilidades.
o alcohol.o alcohol.
o enfermedades autoinmunes.
o enfermedades metabólicas (esteatosis, esteato-hepatitis).
� Valorar la severidad de la enfermedad hepática:
� Marcadores bioquímicos: AST, ALT, GGT, fosfatasa alcalina, protrombina, sALB.
� Hemograma.
� Ultrasonidos.
� Biopsia hepática.
EASL. J Hepatol. 2009;50:227-242.
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HBeAg Positive
HBsAg Positive
AASLD CHB Guidelines: Treatment Candidacy for HBeAg-Positive Patients
Criterios de indicación tratamiento antiviral
Q 3-6 mos ALT Q 6-12 mos HBeAg
Q 3 mos ALT Q 6 mos HBeAgConsider biopsy if persistent or age > 40 Rx as needed
Q 1-3 mos ALT, HBeAg Treat if persistent Liver bx optionalImmediate Rx if jaundice or decompensated
ALT < 1 x ULNHBV DNA < 20,000 IU/mL
ALT 1-2 x ULNHBV DNA > 20,000 IU/mL
ALT > 2 x ULNHBV DNA > 20,000 IU/mL
Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2009;50:661-662. Chronic Hepatitis B: Update 2009, Lok ASF, McMahon BJ,
www.aasld.org. Copyright@2009. American Association for the Study of Liver Diseases, Reproduced with permission
of the American Association for the Study of Liver Diseases. CCO hepatitis
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HBeAg Negative
HBsAg Positive
AASLD CHB Guidelines: Treatment Candidacy for HBeAg-Negative Patients
Criterios de indicación tratamiento antiviral
Treat if persistent Liver biopsy optional
Q 3 mos ALT and HBV DNA Consider biopsy if persistent Rx as needed
Q 3 mos ALT x 3, then Q 6-12 mos if ALT still < 1 X ULN
ALT ≥ 2 x ULNHBV DNA ≥ 20,000 IU/mL
ALT 1-2 x ULNHBV DNA 2000-20,000 IU/mL
ALT < 1 x ULNHBV DNA < 2000 IU/mL
Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2009;50:661-662. Chronic Hepatitis B: Update 2009, Lok ASF, McMahon BJ,
www.aasld.org. Copyright@2009. American Association for the Study of Liver Diseases, Reproduced with permission
of the American Association for the Study of Liver Diseases. CCO hepatitis
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Liver Society Guidelines*
HBeAg Positive HBeAg Negative
HBV DNA, IU/mL ALT HBV DNA, IU/mL † ALT
EASL 2009[1] > 2000 > ULN‡ > 2000 > ULN‡
APASL 2008[2] ≥ 20,000 > 2 x ULN‡ ≥ 2000 > 2 x ULN‡
> 2 x ULN§ or ≥ 2 x ULN§ or
Comparación Guías de Tratamiento
Criterios de indicación tratamiento antiviral
AASLD 2009[3] > 20,000> 2 x ULN§ orpositive biopsy
≥ 20,000≥ 2 x ULN§ or
positive biopsy
1. EASL. J Hepatol. 2009;50:227-242. 2. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;3:263-283. 3. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.
Cirrosis compensada
Cirrosis descompensadaIndicación de inicio de tratamiento
CCO hepatitis
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VHB
INFECCIÓN CRÓNICA
JORNADAS 2011DE ACTUALIZACIÓN ENATENCIÓN FARMACÉUTICAAL PACIENTE CONPATOLOGÍAS VÍRICAS
OBJETIVO TERAPÉUTICO.VARIABLES EFECTIVIDAD.PREDICTORES DE RESPUESTA.
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Objetivo del tratamiento antiviral VHB
MEJORAR LA SUPERVIVENCIA Y LA CALIDAD DE VIDA DE LOS PACIENTES
Prevenir la progresión de la enfermedad a cirrosis, cirrosis descompensada, enfermedad hepática terminal, hepatocarcinoma y muerte
Suprimir de manera permanente la replicación del VHB
1. EASL. J Hepatol. 2009;50:227-242. 2. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.
![Page 26: Dr.Luis Margusino [Modo de compatibilidad]gruposdetrabajo.sefh.es/ghevi/images/stories/... · MEJORAR LA SUPERVIVENCIA Y LA CALIDAD DE VIDA DE LOS PACIENTES Prevenir la progresión](https://reader036.fdocumento.com/reader036/viewer/2022081601/60f8ce30f0bb4431b02104c4/html5/thumbnails/26.jpg)
Variables de efectividad del tratamiento antiviral VHB
DNAs VHB < 10-15 UI/ml(límite detección PCR tiempo real)
HBeAg positivos (cepa salvaje)• HBeAg pérdida ±±±± seroconversión.
• Supresión de HBV DNA.• Supresión de HBV DNA.
• Normalización ALT.
HBeAg negativos (mutantes core y precore)• HBeAg seroconversión no es una variable de efectividad.
• Supresión de HBV DNA
• Normalización ALT.
1. EASL. J Hepatol. 2009;50:227-242. 2. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.
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Predictores de respuesta
� Pre-tratamiento:
� Baja carga viral inicial (<7 lg UI/ml).� Altos niveles ALT (>3 veces ULN).� Alta actividad histológica (A2).� Alta actividad histológica (A2).� Genotipos A,B (IFN).
� Durante el tratamiento:
� Descenso DNA VHB a <20.000 (s12:IFN) o <10 (s24-48:AANN).
1. EASL. J Hepatol. 2009;50:227-242. 2. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.
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VHB
INFECCIÓN CRÓNICA
JORNADAS 2011DE ACTUALIZACIÓN ENATENCIÓN FARMACÉUTICAAL PACIENTE CONPATOLOGÍAS VÍRICAS
MEDICAMENTOS.ESTRATEGIA TERAPÉUTICA.
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Lamivudina
Peginterferon alfa-2a
TenofovirEntecavir
Medicamentos autorizados en el tratamiento VHB
Interferon alfa-2b Adefovir Telbivudina
1990 1998 2002 2005 2006 2008
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Decisión de tratar
Estrategia de tratamiento
Selección tratamiento primera línea
PegIFNAnálogos de
nucleósidos/tidos
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Estrategia de tratamiento
Selección tratamiento primera línea
PegIFN vs AANNsPegIFN Nucleos(t)ide Analogues
Pro Con Pro Con
� Finite course of � SQ administration � PO � Need for long-� Finite course of therapy
� No resistance� Higher rate of
HBeAg loss in 1 yr� Higher rate of
HBsAg loss with short duration therapy*
� SQ administration� Frequent AEs� Contraindicated in
patients with cirrhosis, in pregnancy, with acute hepatitis B, and who are immunosuppressed
� PO administration
� Infrequent AEs� Safe for
patients with decompensated disease†
� Need for long-term or indefinite therapy
� Potential for drug resistance
*Particularly for HBeAg-positive patients with genotype A infection.†Recent case report of lactic acidosis in severe liver failure.
Lok AS. Hepatology. 2010;52:743-747. Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135:459-467.
Lange CM, et al. Hepatology. 2009;50:2001-2006.CCO hepatitis
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Factores selección tratamiento inicial
Nucleos(t)ide Analogues Peginterferon
Safety &
tolerability
Estrategia de tratamiento
Safety &
tolerability
Efficacy
(potency)
Efficacy
(potency)
Barrier to
resistance
(durability)
tolerability
CCO Hepatitis 2007
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HBeAg Positive HBeAg Negative
Un
de
tect
ab
le*
HB
V D
NA
(%
)
100
8067
60
76
60-73
9088 93100
80
63
Not head-to-head trials; different patient populations and trial designs
Estrategia de tratamiento
Eficacia del tratamiento antiviral: negativización DNA VHB
*By PCR-based assay (LLD ~ 50 IU/mL) except for some LAM studies.
Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.
Un
de
tect
ab
le*
HB
V D
NA
(%
)
60
40
20
0LAM ADV ETVTBV TDF
40-44
13-21
6760 60-73
51-6360
40
20
0LAM ADV ETVTBV TDFPeg-
IFN
Peg-
IFN
25
63
CCO hepatitis
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Estrategia de tratamiento O
utc
om
e (
%)
HBeAg Loss HBeAg Seroconversion100
80
100
80
Not head-to-head trials; different patient populations and trial designs
Eficacia del tratamiento antiviral: pérdida y seroconversión HBeAg
Ou
tco
me
(%
)
Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348:808-816. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-1010. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357:2576-2588. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442-2455. Janssen HL, et al, Lancet. 2005;365;123-129. Heathcote J, et al. AASLD 2009. Abstract 483.
60
40
20
0
17-3224 22
2622
12-18
2123 22
60
40
20
0
30
NA
22-27
LAM ADV ETVTBV TDF Peg-
IFNLAM ADV ETVTBV TDF Peg-
IFN
CCO hepatitis
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Estrategia de tratamiento
Eficacia del tratamiento antiviral: otros resultados en HBeAg +O
utc
om
e (
%)
Not head-to-head trials; different patient populations and trial designs
60
80
100
~ 90
77
65
~ 80
6872
6968
74
LAM
ADV
LdT
ETV
Ou
tco
me
(%
)
Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.
*No/short duration consolidation treatment among LAM- and ETV-treated patients; most patients treated with
ADV and LdT had consolidation.
0
20
40
60
ALT
Normalization
Histologic
Improvement
Response
Durability*
HBsAg Loss
41-75
49-56 50-80
1
4853
0 0 2NA 3.2
39 38
NA 3
TDF
PegIFN
CCO hepatitis
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Estrategia de tratamiento
Eficacia del tratamiento antiviral: otros resultados en HBeAg -
Not head-to-head trials; different patient populations and trial designs
72
64
74
67
78
70
7672
80
100 LAM
ADV
LdT
ETV
60-79 60-66
< 10
64
~ 5
67
NA 3 NA
38
48
~ 20
0
20
40
60
ALT
Normalization
Histologic
Improvement
Response
Durability
Ou
tco
me
(%
) TDF
PegIFN
Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.
CCO hepatitis
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Estrategia de tratamiento
Yr 3 Yr 4Yr 2Yr 1 Yr 5 Yr 6
Not head-to-head trials; different patient populations and trial designs
Drug
Generation
Tasas de resistencias del tratamiento antiviral
0%0% 0%
24%24% 49%49% 67%67%38%38%
0%0% 3%3% 11%11% 18%18%
70%70%
4%4% 17%17%
29%29%
0.2% 1.2% 1.2%0.5% 1.2% 1.2%
LAM
ETVTBV
ADV
TDF
EASL HBV Guidelines. J Hepatol. 2009;50:227-242. Tenny DJ, et al. EASL 2009. Abstract 20. Marcellin P, et al. AASLD 2009. Abstract 481. Heathcote E, et al. Abstract 483.
1st
2nd
3rd
CCO hepatitis
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Estrategia de tratamiento
Nucleos(t)ide Analogues
• Safe at all stages of disease,
including decompensated cirrhosis
• Safe in immunocompromised
populations
Peginterferon
• Contraindications
– Decompensated cirrhosis
– Pregnancy
– Significant cardiopulmonary
Seguridad y tolerancia del tratamiento antiviral
populations
– Selected drugs probably safe in
pregnancy
• Reported toxicities are rare
– Significant cardiopulmonary
disease
– Uncontrolled seizures, psychiatric
disease
– Autoimmune diseases
• Not recommended
– Cirrhosis
• Adverse effects common
Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.
CCO hepatitis
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HBV DNA indetectable en pacientes HBeAg -Not head-to-head trials; different patient populations and trial designs
Entecavir
Un
de
tect
ab
le H
BV
DN
A (
%)
90 938791100
80
100*96
Estrategia de tratamiento
Selección tratamiento primera línea
Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662. Marcellin P, et al. AASLD 2008. Abstract 146. Marcellin P, et al. AASLD 2009. Abstract 481.
Marcellin P, et al. Gastroenterology. 2009;136:2169-2179. Baqai S, et al. AASLD 2009. Abstract 476. Lai CL,
et al. Hong Kong International Liver Congress 2006.
Entecavir
Tenofovir
Peginterferon
Un
de
tect
ab
le H
BV
DN
A (
%)
1 Yr 2 Yrs 3 Yrs
80
60
40
20
0
63
15 16
NA
*Single center study.
CCO hepatitis
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Seroconversión HBeAgNot head-to-head trials; different patient populations and trial designs
Entecavir
Tenofovir
HB
eA
g S
ero
con
vers
ion
(%
)
100
80
Estrategia de tratamiento
Selección tratamiento primera línea
*With sustained undetectable HBV DNA.Chang TT, et al. J Viral Hepat. 2009;16:784-789. Chang TT, et al. AASLD 2006. Abstract 109. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-
2695. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442-2455. Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135;459-467. Heathcote J, et al.
AASLD 2008. Abstract 158. Heathcote J, et al. AASLD 2009. Abstract 483.
Janssen HL, et al. Lancet. 2005;365;123-129.
Tenofovir
Peginterferon
HB
eA
g S
ero
con
vers
ion
(%
)
21 22
3139
2626
1.0 Yr 1.5-2.0 Yrs 3.0-4.0 Yrs
60
40
20
0
22-2729-32
35
CCO hepatitis
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Entecavir Tenofovir
Log HBV DNA ↓ at Wk 48-52
21 21
15
20
25
Entecavir
Tenofovir
Re
spo
nse
at
Wk
48
-52
(%
)
Estrategia de tratamiento
Selección tratamiento primera línea
TDV vs ETV
� HBeAg positive 6.9 6.2
� HBeAg negative 5.0 4.6
Genotypic resistance, %
� NA naive 1.2 (Yr 5) 0 (Yr 3)
�Lamivudine experienced
51 (Yr 5) NR
Pregnancy rating Class C Class B
AEs NoneRenal toxicity;
↓ BMD
Lok AS. Hepatology. 2010;52:743-747.
2< 1
3
00
5
10
15
HBeAg
seroconversionHBsAg
loss
HBeAg Negative
HBsAg
loss
HBeAg Positive
Re
spo
nse
at
Wk
48
CCO hepatitis
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Estrategia de tratamiento
Monitorización del tratamiento
Tratamiento con PegInterferón alfa
DURANTE EL TRATAMIENTO
Periodicidad Variable
4 semanas Hematología
Variables hepáticas (ALT, FA…)
12 semanas TSH
DNA-VHB
24 semanas HBeAg y anti-HBeAg
POST TRATAMIENTO
Periodicidad Variable
12 semanas durante 6 m Hematología
Variables hepáticas (ALT, FA…)
TSH
DNA-VHB
HBeAg y anti-HBeAg
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Estrategia de tratamiento
Monitorización del tratamiento
Tratamiento con AANNs
DURANTE EL TRATAMIENTO
Periodicidad VariablePeriodicidad Variable
12 semanas Variables hepáticas (ALT, FA…)
ClCr (ADF, TDF)
12-24 semanas DNA-VHB
24 semanas HBeAg y anti-HBeAg
6 -12 meses HBsAg en pacientes HBeAg -,
si VHB DNA negativo
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Estrategia de tratamiento
Duración del tratamiento
� PegInterferón alfa: 12 meses
� AANNs:� AANNs:
� HBeAg + 6 -12 meses después
de la seroconversión.
� HBeAg - Indefinida
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Estrategia de tratamiento
Monitorización de la respuesta
PegIFN NUCs
Fallo virológico primario ↓ < 1 lg [DNA-VHB] s12 ↓ < 1 lg [DNA-VHB] s12
Respuesta virológica [DNA-VHB] < 2000 s24 [DNA-VHB] < 10 s48
Respuesta serológica Seroconversión HBeAg ------Respuesta serológica Seroconversión HBeAg ------
Respuesta virológica parcial ------ ↓ > 1 lg [DNA-VHB]
Detectable: S24 ; s48
Repunte virológico ------ ↑ > 1 lg [DNA-VHB]
Repunte bioquímico ------ ↑ ALT
Resistencia virológica ------ Selección variantes
↓ susceptibilidad
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Cam
bio
en
HB
V D
NA
IU/m
L)
0
-1.0
1.0
Repunte virológico
Fallo virológico primario
Estrategia de tratamiento
Monitorización de la respuesta
1 log
Cam
bio
en
HB
V D
NA
(lo
g 10
IU/m
L)
-1.0
-2.0
-3.0
-4.0 Nadir
Meses60 12 18
Respuesta virológica parcial
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Virologicrebound
Virologicbreakthrough
Hepatitisflare
IU/m
L)
8
6
Estrategia de tratamiento
Resistencia al tratamiento antiviral: fenotípica
Genotypicresistance
BiochemicalbreakthroughULN
HB
V D
NA
(lo
g 10
IU/
ALT
(U
/L)
Años
4
2
0
-1 0 1 2 3
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Lamivudina Telbivudina Entecavir Adefovir Tenofovir
Cepa salvaje S S S S S
M204l R R I S S
L180M + M204V
R R I S S
Estrategia de tratamiento
Resistencia al tratamiento antiviral: genotípica
M204V
A181 T/V I S S R S
N236T S S S R I
I169T + V173L + M250V*
R R R S S
T184G + S202lI/G * R R R S S
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Estrategia de tratamiento
Tratamiento del fallo al tratamiento antiviral
Fallo Virológico Primario
� ADF (10-20%).
� Valorar adherencia.
� Identificar (si es posible) la mutación de resistencia.
� Cambio rápido a ETV ó TDF.
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Estrategia de tratamiento
Tratamiento del fallo al tratamiento antiviral
Respuesta Virológica Parcial
� Valorar adherencia.
� LAM, ADF, TVB (s24): � LAM, ADF, TVB (s24): o cambio a ETV ó TDF.o añadir un AANN sin resistencia cruzada:
• LAM + TDF.• ADF + ETV.
� ETV, TDF (s48):o ETV + TDF.o TDF + ETV.
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Estrategia de tratamiento
Tratamiento del fallo al tratamiento antiviral
Rebote Virológico
� Valorar adherencia.� Valorar adherencia.
� Identificar rápidamente la mutación de resistencia .
� Cambio de tratamiento inmediato.
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Estrategia de tratamiento
Tratamiento del fallo al tratamiento antiviral
Resistencia al tratamiento
� LAM …. LAM + TDF.
� ADF :N236T: TDF + (LAM/FTC, ETV, TBV).o N236T: TDF + (LAM/FTC, ETV, TBV).
o A181T: TDF + ETV.
� TBV: …. TBV + TDF.
� ETV: …. ETV + TDF.
� TDF: …. TDF + (LAM/FTC, ETV, TBV)
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VHB
INFECCIÓN CRÓNICA
JORNADAS 2011DE ACTUALIZACIÓN ENATENCIÓN FARMACÉUTICAAL PACIENTE CONPATOLOGÍAS VÍRICAS
POBLACIONES ESPECIALES
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Tratamiento enfermedad hepática severa
Cirrosis compensada
Indicación de tratamiento: Si
Tratamientos de elección:• ETV o TDF
– NAs deben ser usados; IFN puede estar asociado con exacerbaciones.– NAs deben ser usados; IFN puede estar asociado con exacerbaciones.
Duración de tratamiento• Tratamientos a largo plazo:
– Podría detenerse:
– HBeAg + : seroconversión del HBeAg y al menos 6 meses más de terapia de consolidación.
– HBeAg - : confirmación eliminación del HBsAg.
• Suspensión del tratamiento requiere una monitorización estrechade recaídas o exacerbación de hepatitis.
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Tratamiento enfermedad hepática severa
Cirrosis descompensada
Tratamiento de elección:
� (LAM o LdT) + (ADV o TDF); monoterapia con TDF o ETV*.
– Coordinación con una Unidad de Trasplante Hepático.
– IFNs contraindicado.
Duración de tratamiento:
� Indefinido.
* Escasez de datos que evaluen la eficacia y seguridad de la monoterapia con TDF o ETV pacientes con cirrosis descompensada.
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Prevención HB recurrente tras trasplante hepático
• Tratamiento pretrasplante: AANNs alta barrera genética.
• Tratamiento posttrasplante: (LAM ó ADF) + HBIg
• Seguimiento resistencias: adición un AANNs.
• ETV ó TDF: en investigación.
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Tratamiento Poblaciones Especiales
Coinfección VIH
• Incremento riesgo cirrosis.
• Mismas indicaciones monoinfectados (DNA-VHB,• Mismas indicaciones monoinfectados (DNA-VHB,ALT e histología).
• Tratamiento combinado para el VHB y VIH: TDF+FTC,más un tercer agente.
• Si no indicado tratamiento VIH: ADF, TBV.
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Tratamiento Poblaciones Especiales
Coinfección VHD
• PegIFN: único activo en la replicación VHD.
• 6 – 12 meses tratamiento.
• AANNs monoterapia: no indicado.
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Tratamiento Poblaciones Especiales
Coinfección VHC
• Enfermedad hepática: VHC responsable.
• Niveles DNA-VHB: bajos o indetectables.• Niveles DNA-VHB: bajos o indetectables.
• Tratamiento combinado para el VHC: respuestas similares a monoinfectados.
• Riesgo reactivación VHB durante o tras la eliminacióndel VHC: indicado tratar con AANNs.
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Tratamiento Poblaciones Especiales
Niños
• No existe evidencia disponible que defina la mejorestrategia.
• La enfermedad crónica es benigna.
• IFN, LAM, ADF: eficacia comparable a adultos.
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Tratamiento Poblaciones Especiales
Profesionales Sanitarios
• Especialmente cirujanos :o HBsAg+.o DNA-VHB > 2000 UI/ml.o DNA-VHB > 2000 UI/ml.
• Tratamiento con ETV ó TDF.
• DNA-VHB < 2000 antes de entrar en quirófano.
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Tratamiento Poblaciones Especiales
Mujeres embarazadas
• LAM, ETV, ADF: categoría C teratogenicidad FDA.
• TBV y TDF: categoría B.• TBV y TDF: categoría B.
• Monoterapia indicada.
• Seguimiento exhaustivo tras el parto.
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Tratamiento Poblaciones Especiales
Profilaxis en tratamientos inmunosupresores
� Alto riesgo reactivación VHB (rituximab).
� Indicación de detección de HBsAg y anti-HBc.
� Recomendación de vacunación contra VHB en pacientes seronegativos.
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Tratamiento Poblaciones Especiales
Profilaxis en tratamientos inmunosupresores
� HbsAg +:
� Niveles DNA-VHB.
� Administración AANNs durante el tratamiento.
� 12 meses más tras finalizar la terapia IS.� 12 meses más tras finalizar la terapia IS.
� LAM.
� ETV ó TDF, si niveles DNA-VHB altos.
� HBsAg – con anti-HBc+ y DNA-VHB indetectable:
� Seguimiento exhaustivo DNA-VHB y ALT.
� Tratamiento con AANNs si reactivación, antes ↑ ALT.
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Tratamiento Poblaciones Especiales
Profilaxis en tratamientos inmunosupresores
� TMO de un donante no inmune:
� Administración AANNs.
� THO receptores de un hígado anti-HBC+:
� AANNs + HBIg.
� Duración desconocida.
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Tratamiento Poblaciones Especiales
Diálisis y pacientes trasplantados renales
LAM: mayoría de datos disponible en este grupo.
- adaptación de dosis al ClCr.- adaptación de dosis al ClCr.
ADF: casos de empeoramiento función renal.
TDF: precaución en su utilización.
ETV: buena opción de tratamiento.
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Tratamiento Poblaciones Especiales
Enfermedad extra-hepática
DNA-VHB+, HBsAg + y manifestaciones extra-hepáticas:
- respuesta al tratamiento antiviral.
Tratamiento de elección:
- LAM.- TDF ó ETV ???.
Plasmaféresis.