Droga + Receptor Droga-Receptor E
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Transcript of Droga + Receptor Droga-Receptor E
Droga + Receptor Droga-Receptor EK-1
K1
Título
d RC = k1 . R . C - k-1 . RCdt
Título
d RC = 0dt
Título
k1 . C . R = k-1 . RC
C . R = k-1 = Kd
RC k1
C .( Rt - RC ) = k-1 = Kd
RC k1
Título
RC = C
Rt C + kd
Título
RC
E
Atividade intrínseca () e eficácia ()
=
Emax = α . Rt
Efeito
E = α . RC
RC = C
Rt C + kd
Título
Título
Emax C + Kd
E = C
Título
Emax C + Kd
E COcupação ou estímulo = =
Título
C + Kd
Emax CE =
40
30
20
10
00 50 100
Slope = S
E = S . C + E0R
esp
onse
C
Título
E = S . C
Modelo linear
E = E0 + S . C
Modelo linear com efeito basal
40
30
20
10
00 50 100
Slope = S
E = S . C + E0R
esp
onse
C
Título
Res
post
a / O
cupa
ção
EC50 Kd
Título
C + Kd
Emax CE =
Título
C + EC50
Emax CE =
Correlação farmacocinética-farmacodinâmica de rifampicina em um modelo experimental de tuberculose
Não tratado
0.004
0.016
0.06
0.25
1.0
4.0
16.0
64.0
256.0
Conc (mg/L)
Dias
Log
10 c
fu/m
L8
7
6
5
4
3
2
11 3 5 7 9
Correlação farmacocinética-farmacodinâmica de rifampicina em um modelo experimental de tuberculose
8
7
6
5
4
3
2
1 0 0.1 1 10 100 1000 10000
Log
10 c
fu/m
L
C/MIC
Dia 1
Dia 5
Dia 7
Dia 9
Correlação farmacocinética-farmacodinâmica de rifampicina in-vitro e in-vivo
7
6
5
4
3
2
1
0
-1
7
6
5
4
3
2
1
0
-10.01 0.1 1 10 100 1.000 10.000 100.000 1.000.000
Log
10 c
fu/m
L r
edu
ção
Log10 cfu
/lun
g redu
ção
24h AUC/MIC
Dose de rifampicina (mg/kg) vs perfil farmacocinético
100
10
1
0.10 25 50 75
Tempo (h)
Con
cen
traç
ão m
édia
(m
g/L
)
0.33
10 90
270
810
Tratamento iniciado duas horas após a inoculação
Não tratado
0.1
0.5
2.5
12.5
50
6
5
4
3
20 1 2 3 4 5
Log
10 c
fu/m
l
Dias após o início do tratamento
Conc (mg/L)
Efeito do aumento da razão Cmax/MIC na atividade bactericida intracelular da rifampicina
6
5
4
3
2 0 1 10 100 1000
Log
10 c
fu/m
l
Cmax/MIC
Dia 1
Dia 2
Dia 3
Dia 4
Curso da infecção com doses crescentes de rifampicina
7
6
5
4
3
2
10 7 14
Log
10 c
fu/l
un
g
Dias após o início do tratamento
Não tratado13103090270
Dose (mg/kg)
Curso da infecção em animais tratados por 6 ou 12 dias
0 1 10 100 1000
7
6
5
4
3
2
1
Log
10 c
fu/l
un
g
Mg/kg/dia
Rif- 6 doses
Rif-12 doses
Relação da AUC/MIC no crescimento pulmonar de M tuberculosis
7
6
5
4
3
2
10 10 100 1.000 100.000 10.0000
Log
10 c
fu/l
un
g
AUC/MIC
Relação da T/MIC no crescimento pulmonar de M tuberculosis
0 20 40 60 80 100
7
6
5
4
3
2
1
Log
10 c
fu/l
un
g
T>MIC (144h)
Relação da Cmax/MIC no crescimento pulmonar de M tuberculosis
7
6
5
4
3
2
1 0 20 40 60 80 100
Log
10 c
fu/l
un
g
Cmax/MIC
Concentração de itracronazole vs tempo após 1a dose
0 4 8 12 16 20 24.01
.1
1
Tempo após a administração (hs)
Con
cent
ratio
n (µ
g/m
L; m
eans
± S
EM
) ITC 2.5 mg/kg + Pl
ITC 2.5 mg/kg, todos pctes
ITC 2.5 mg/kg sem Pl
Concentração de oh-itracronazole vs tempo após 1a dose
0 4 8 12 16 20 24.01
.1
1
Tempo após administração (hs)
Con
cent
ratio
n (µ
g/m
L; m
eans
± S
EM
) ITC 2.5 mg/kg + Pl
ITC 2.5 mg/kg, todos pctes
ITC 2.5 mg/kg sem Pl
Comparação da eliminação do itraconazol após uso de solução oral QD (1x/dia) e BID (2x/dia)
-10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120.01
.1
1
10
Tempo após administração (hs)
Con
cent
raçã
o (µ
g/m
L; m
eans
± S
EM
) 2.5 mg/kg BID (n=2)
2.5 mg/kg QD (n=14)
.01
.1
1
10
Tempo após administração (hs)
Con
cent
raçã
o (
µg/
mL
; mea
ns ±
SE
M) 2.5 mg/kg BID (n=12)
2.5 mg/kg QD (n=14)
Comparação da eliminação do oh-itraconazol após uso de solução oral 1x/dia e BID (2x/dia)
-10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120
Relação farmacodinâmica-farmacocinética
previsto
observado
Cmin (μg/mL)
-0.25 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 1.75 2.00 2.25 2.50
14
12
10
8
6
4
2
0
-2
OP
C-S
core
14
12
10
8
6
4
2
0
-2-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
previsto
observado
T’tau ≥ MIC (hrs)
OP
C-S
core
Relação farmacodinâmica-farmacocinética
14
12
10
8
6
4
2
0
-2-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
previsto
observado
AUC0-12 hr (μg/mL.h)
OP
C-S
core
Relação farmacodinâmica-farmacocinética
14
12
10
8
6
4
2
0
-2
previsto
observado
OP
C-S
core
Relação farmacodinâmica-farmacocinética
-0.25 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 1.75 2.00 2.25 2.50 2.75 3.00
Cmax (μg/mL)
Concentrações de ciclosporina em C0 e C2 em pacientes de acordo com o perfil de absorção
1000
800
600
400
200
150
100
508
C0 <100 ng/mL7
C0 <100 ng/mL
8
C2 >400 ng/mL
7
C2 >400 ng/mL
Na 12 15 16
CNa (% PA) 0 h CNa (% PA) 2 h
70
60
50
40
30
20
10
0
VS CsA
Na 12 15 16
40
30
20
10
0
NHCNa 12 15 16
IFN 0h (Ul/ml) IFN 0h (Ul/ml)
P= 0.003
CsA
IL – 2 0h (pg / ml) IL – 2 2h (pg / ml)
NHC CsA
1500
1000
500
0
Efeito do tratamento de ciclosporina em níveis de calcineurina, inteferon- e interleucina-2
1400.0
1200.0
1000.0
800.0
600.0
400.0
200.0
0.0
IL-2
(pg
/ml)
2 h
oras
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000
Ciclosporina 2h (ng/ml)
Correlação farmacocinética-farmacodinâmica da C2 ciclosporina e níveis de interleucina-2 em pacientes transplantados
EC50 -279.6
1400.0
1200.0
1000.0
800.0
600.0
400.0
200.0
0.0
IL-2
(pg
/ml)
2 h
oras
0 500 1000 1500 2000 2500 3000
Ciclosporina AUC0-4 (ng*h/ml)
Correlação farmacocinética-farmacodinâmica da AUC0-4 da ciclosporina e níveis de interleucina-2 em pacientes transplantados
EC50 -700.1
100.0
90.0
80.0
70.0
60.0
50.0
40.0
30.0
20.0
10.0
0.0
IFN
gam
ma
(Ul/m
l) 2
hor
as
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000
Ciclosporina 2 h (ng/ml)
EC50 = 276.0
Excluindo o outlier
Modelo E-max incluindo todos os pacientes
Modelo E-max excluindo um outlier
Correlação farmacocinética-farmacodinâmica da C2 ciclosporina e níveis de interleucina-2 em pacientes transplantados
100.0
90.0
80.0
70.0
60.0
50.0
40.0
30.0
20.0
10.0
0.0
IFN
gam
ma
(Ul/m
l) 2
hor
as
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000Ciclosporina AUC 0-4h (n*h/mL)
EC50 = 845.6
Excluindo o outlier
Modelo E-max incluindo todos os pacientes
Modelo E-max excluindo um outlier
Pharmacokinetic and pharmacodynamic correlations of cyclosporine therapy in stable renal transplant patients: evaluation of long-term target C2
20
15
10
5
0
1000
800
600
400
200
01 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
CN
a (%
P.A
.)
% Cna
c2
Pharmacokinetic and pharmacodynamic correlations of cyclosporine therapy in stable renal transplant patients: evaluation of long-term target C2
CaA
(m
g/m
L)
800
600
400
200
0
1000
800
600
400
200
01 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
CaA
(m
g/m
L)
IL-2
(pg
/mL
)
IL-2
c2
Pharmacokinetic and pharmacodynamic correlations of cyclosporine therapy in stable renal transplant patients: evaluation of long-term target C2
Estrutura química de agonistas opióides
1
3
1710
6
7
N
CH2
CH2
CH3
OHHO
Morfina
O
N
CH2
CH2
CH3
H3C O
Codeína
OHO
Basic & Clinical Pharmacology – fig. 31.1
1
3
1710
6
7
N
CH2
CH2
CH3
OHHO
Morfina
O
Naloxone
N
CH2
CH2
CH2
HO OO
HO
CH CH2
Estrutura química da morfina e do naloxone
S
N
CH2 NCH2CH3
CH3
H3COOC
H3C
H
NO3
COOCH3
CH3N
H
H3CO
H3CO
C
CH
H3CO CH3
CH2 CH2 NCH2
CH3
C ≡ N
CH2 CH2 OCH3
OCH3
verapamil (fenilalquilamina)
diltiazem (benzotiazepina)
nifedipina (dihidropiridina)
Estruturas químicas de antagonistas de cálcio
Myosin –+
Actin
(+) Contraction
Ca2+CM
↑Ca2+
DAGIP3
MLCK
Myosin P
Ca
SR
PLCG
PIP2
Ca2+Vasoconstrictors
Cardiovascular System (Contraction)
A
↑Ca2+
ATP
cAMP-PKCa
SR
Gβ
A cyclase
cAMP PDE
5’-AMP
Ca2+
Cardiovascular System (Relaxation)
B
C
Ca2+
↑Ca2+
Ca2+CM
MLCK
(-) Contraction
Myosin Myosin - P
cGMP-PK
cGMP
GTP
+ Actin
(-)
Nitrovasodilators
Guanylate cyclase
Cardiovascular System (Relaxation)
Cardiovascular System (Relaxation)
HUMAN PHARMACOLOGY - FIG. 19.1
Ca2+
↑Ca2+
Ca2+CM Myosin Myosin-P+ Actin
MLCK
(-) Contraction
Ca-channel blockers
D
nifedipine
diltiazemverapamil
Allosteric interactions occur among the nifedipine, verapamil and ditiazem
HUMAN PHARMACOLOGY – FIG 18.5
Drug
Ab
sorp
tion
Bio
avai
lab
ilit
y
Pro
tein
B
idin
g (%
)
Vol
um
e of
D
istr
ibu
tion
(L
/kg)
Act
ive
Met
abol
ites
Met
abol
ite
Act
ivit
y (%
of
par
ent
dru
g)
Hal
f li
fe (
hr)
Rou
te o
f A
ctio
n a
fter
Ora
l Dos
ing
On
set
of
Act
ion
aft
er
Ora
l Dos
ing
Pea
k E
ffec
t af
ter
Ora
l D
osin
g
Verapamil >90% 10%-35% 90% 4 + 20%-30% 5 Oral, IV <1hr 1-2 hr
Nifedipine >90% 60%-70% 95% 1.2 - 0 2 Oral <20min 30 min
Diltiazem >80% 40% 75% 5.3 + 25%-50% 3.5 Oral <1hr 2-3 hr
Pharmacokinetics
HUMAN PHARMACOLOGY – TABLE 18.2
(2-3 min)*
* Sublingual
Phenylalkylamines A (Verapamil) B (Nifedipine) C (Nimodipine)
Benzothiazepines D (Diltiazem)
Dihydropyridines
Vesodilatation
Peripheral + + + + + + +
Coronary + + + + + + + + +
Cerebral + + + + + +
Heart rate ↓ ↑ - ↓
SA node ↓ - - ↓ ↓
AV node ↓ ↓ - - ↓Contractility ↓ ↓ ↑ - ↓
Indications for:
A Prinzmetal’s angina; chronic stable angina; paroxysmal supraventricular; atrial flutter; atrial fibrillation; essential hypertension
B Angina pectoris (caused by coronary artery spasm); chronic stable angina hypertension
C Amelioration of neurological deficits caused by spasm after subarachnoid hemorrhange resulting from ruptured congenitalintracranial aneurysms
D Prinzmetal’s angina; chronic stable angina; hypertensionReflex effect; +, mild; + + , moderate; + + +, pronounced; ↓, negative; - , no change.
Pharmacodynamic Effects and Uses of the Calcium Antagonics*
HUMAN PHARMACOLOGY – TABLE 18.3
NONO NONO
Guanylate cyclase
↑cGMP
relaxation
Vascular smooth muscle cell
AcetylcholineHistamine Bradykinin
ATP
NONONO
NONO
Endothelial cell
Receptors
L-arginine
NO synthase
Endothelium-dependent relaxation produced by vasodilators
Competição do naloxone com agonistas opióides
Naloxone Agonistas opióides
Receptor opióide
Ligação do naloxone ao receptor opióide não ativa este receptor, e portanto pode reverter a ação da morfina e da heroína
Dif
eren
ça m
édia
de
tem
per
atu
ra °
F3
2
1
0 0 10 20 30 Concentração plasmática mg/L
20
40
60
80
120180240300
360
420
480
Histerese com acetaminofeno
10-2 10-1 1 10 102 10-3 10-4 10-5
1.0
0.5
0
Antagonismo reversível competitivo
Concentração do agonista
Fra
ção
de o
cupa
ção
0 1 10 100 1000
Concentração do antagonista
10-2 10-1 1 10 102
1.0
0.5
0
Concentração do agonista
Fra
ção
de o
cupa
ção
10010
1
0
Antagonismo competitivo irreversível
Concentração do antagonista