Drogas antimicrobianas
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Drogas antimicrobianas
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Histórico da quimioterapia• 1928 – Alexander Fleming
– Penicilina: Penicillium X Staphylococcus aureus
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Espectro de ação
Toxicidade seletiva •Células procariotas X eucariotas•Alvos em potencial:-Parede celular-Ribossomos -Metabolismo microbiano•Amplo espectro X microbiota endogena
Amplo espectro
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Espectro de ação
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Ação das drogas antimicrobianas• Ação Bactericida X Ação Bacteriostática 1.Inibição da síntese de parede celular1.1 Penicilina e derivados• Impedem a síntese completa do peptideoglicano de parede celular
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Peptideoglicano da Parede Celular de Bactéria
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1-4 1-4 1-4 1-4
NAc MurNAc Guc NAc MurNAc Guc
Peptideoglicano de Parede de Bactéria
1
NAc NAc
O
H3C- C - C = OO
4
L-Ala
D-Glu
L-Lis
D-Ala n
Dissacarídeo do Peptídeoglicano de Parede de Bactéria
NH
COOH
NH2
COOH
L-Ala
D-Glu
L-Lys
D-Ala
NH
COOH
NH2
COOH
L-Ala
D-Glu
L-Lys
D-Ala
Ligação transpeptídica:
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NH
COOH
NH2
COOH
L-Ala
D-Glu
L-Lys
D-Ala
NH
COOH
NH2
COOH
L-Ala
D-Glu
L-Lys
D-Ala
D-Ala
transpeptidase
Penicilina
Vancomicina Ristocetina
Ação de Antibióticos
Penicilina: impede a ligação transversal dos pepetideoglicanos (etapa final da síntese da parede bacteriana)
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- Penicilinase ou β-lactamase
- Resistentes:Meticilina*, oxacilina e nafcilina*MRSA (S. aureus resistente a meticilina)
- Penicilinas + inibidores de β-lactamase (ac. clavulânico)
- Espectro estendido- Gram + e Gram – - Aminopenicilinas: ampicilina e amoxicilina;
carboxipenicilinas: carbenicilina e tiarcilina
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1.2 Cefalosporinas– Inibem síntese de parede celular– São mais resistentes as penicilinases – Maior espectro de ação em bactérias GRAM-– +70 versões - 1ª 2ª 3ª e 4ª gerações– exs.: cefalotina, cefotaxim
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1.3 Antibióticos Polipeptídicos– inibe a síntese de parede celular em estágios
anteriores as penicilinas• Bacitracina –
– Uso tópico (Gram +)• Vancomicina
– Ultima linha de defesa contra MRSA(S. aureus resistente a meticilina)
1.4 Antibióticos antimicobacterianos– Mycobacterium tuberculosis– Isoniazida – inibição da síntese de acido micolico
(componente de parede celular de micobacterias)– Etambutol – inibição da incorporação de acido micolico
na parede celular
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2. Inibição da síntese protéica• Diferenças na estrutura dos ribossomos• Toxicidade seletiva – ribossomo 70S (bacteriano)• Efeitos adversos relacionados a danos em mitocôndrias eucariotas
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2.1 Cloranfenicol – Amplo espectro; bacteriostatico– Baixo custo – sintetico – TOXICIDADE: supressao da atividade da medula
ossea – anemia aplastica 2.2 Aminoglicosideos
– Bactericidas – Entre os 1º a apresentarem atividade significativa
em bacterias GRAM - – Toxicidade – danos ao nervo auditivo e lesoes
renais– Estreptomicina (1944), neomicina, gentamicina
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2.3 Tetraciclinas– Amplo espectro de atividade: Gram+, Gram - ,
clamidias e riquetsias – Muito utilizadas em tratamentos de infeccoes
urinarias, pneumonias por micoplasma– Suprimem a microbiota intestinal- risco de
superinfeccoes
2.4 Macrolideos– eritromicina – não atravessa parede de GRAM –
resultando em espectro de acao + restrito– Azitromicina e claritromicina
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2.5 Oxazolidonas- Classe desenvolvida em resposta a resistencia
a vancomicina- Liga-se ao ribossomo especificamente na
subunidade 50S quase no ponto de interface com a subunidade 30S
- Ex.: linezolida
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3. Dano a membrana plasmática– Bactericida contra GRAM - – Alterações na permeabilidade da membrana
plasmática - Perda de metabolitos importantes da célula microbiana
– Ex.: polimixina B – causa ruptura ao se ligar a fosfolipídios de membrana
– Atualmente utilizada no tratamento tópico de infecções superficiais (combinações com neomicina)
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4. Inibição da síntese de ácidos nucléicos• interferem nos processos de replicação e
transcrição do DNA de microrganismos• Uso limitado – possivel interferencia com o
DNA e RNA de mamiferos• Exs.: rifampinas (TB e hanseniase) • quinolonas – norfolxacina, ciprofloxacina
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5. Inibição da síntese de metabolitos essenciais– Anti-metabolitos – substancia que se assemelha ao
substrato normal da enzima– acido paraminobenzoico (PABA) – precursor de ac.
Fólico em microrganismos – Sulfanilamida e o PABA - inibição competitiva, inibe
produção de ac. fólico– Combinações, acao sinergica - Sulfametoxazol+trimetoprima
(BACTRIN)
sulfas trimetoprim
Parada síntese de DNA
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Testes para orientar a quimioterpia
• Métodos de disco- difusão: antibiograma, ETEST
• Testes de diluição em caldo de cultura
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RESISTENCIA
Mecanismos propostos para resistência bacteriana a antimicrobianos
1.Destruição ou inativação da droga2.Prevenção da penetração no sitio-alvo da
droga (dentro do micróbio)3.Alterações no sitio-alvo das drogas4.Efluxo rápido, bombeamento da droga para
fora da célula
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• Possibilidade de mutantes resistentes substituam as população normal susceptível
• Resistência hereditária as drogas – carregadas por plasmideos e transmitidas
• Uso inapropriado – sem prescrição medica; - tempo de terapia menor que o indicado para
erradicação da infecção – estimulo a sobrevivência de linhagens resistentes de bactérias