i

UNIVERSIDAD CATLICA DE COSTA RICA

ANSELMO LLORENTE Y LAFUENTE

ESCUELA DE PSICOLOGA

EFECTOS CONDUCTUALES DEL ENRIQUECIMIENTO

FSICO Y SOCIAL, DEL EMPOBRECIMIENTO AMBIENTAL

Y LA FLUOXETINA EN MODELOS ANIMALES DE

ANSIEDAD Y DEPRESIN

TESIS PARA OPTAR POR EL GRADO DE LICENCIATURA EN PSICOLOGA

SUSTENTANTE:

DIEGO QUIROS MORALES

DIRECTOR:

LIC. ALFONSO VILLALOBOS PREZ

SEDE CENTRAL

DICIEMBRE, 2005

ii

Esta tesis fue aprobada por el tribunal examinador de la Escuela de Psicologa de la

Universidad Catlica de Costa Rica Anselmo Llorente y Lafuente como requisito para

optar por el grado de licenciatura en psicologa.

Miembros del tribunal examinador

Lic. Arnoldo Redondo Valle __________________________

Presidente Firma

Lic. Alfonso Villalobos Prez __________________________

Director Firma

Lic. Juan Carlos Brenes Senz __________________________

Lector Firma

PhD. Jaime Fornaguera Tras __________________________

Lector Firma

Diego Quirs Morales __________________________

Sustentante Firma

Diciembre, 2005

iii

Dedicatoria

A Quique y San, por brindarme la oportunidad de estudiar, por darme todas las

facilidades necesarias para alcanzar esta meta. Este trabajo es TODO de ustedes, son los

principales promotores, MUCHAS GRACIAS.

A Paulo, por ser ms que mi hermano, mi mejor amigo, las que hemos pasado

juntos!, ES UN PLACER dedicarle mi proyecto a una persona tan entregada y

trabajadora. Adems por ser la primera persona que me introdujo en la psicobiologa.

A Papas, por que un ser una persona tan particular, por acompaarme en todos los

momentos, fciles y difciles, por permitirme participar se sus grandes logros, por

aconsejarme, por ser mi mejor amigo, su presencia fue incondicional y le agradezco

TODO este logro.

iv

Agradecimientos

Muchas personas participaron en mi proceso de crecimiento, tanto personal como

acadmico. Este documento es un agradecimiento a todas ellas.

A mis mentores

A Juan Carlos Brenes, a quin le debo absolutamente todo lo que se sobre

animales de laboratorio, por ser ms que un maestro, mi gran amigo, por depositar en mis

manos el laboratorio que l mismo construy y corregir mis pasos en la academia,

adems, por crear un camino nico en la psicobiologa costarricense actual y permitirme

participar de ello. Sin su compaa, este documento no hubiera sido escrito.

A Alfonso Villalobos, ms que mi jefe, mi amigo, le agradezco, al igual que a

Juan, depositar toda la confianza en mi, por creer en este flaco, corregirme y ayudarme

a canalizar todo el empuje que he tenido en estos ltimos aos, si no fuera por su aval,

no hubiera concluido esta travesa.

A ambos les agradezco su presencia y apoyo tanto personal como acadmico.

A mis compaeros de trabajo

A Carlos Araya y Odir Rodrguez, por su incondicional disponibilidad en los

momentos que lo he requerido, su presencia es invaluable.

Al personal del CIPA, Norma Romn, Alex de la O, Andrea Mora, Lisa Vargas,

Hellen Paniagua, Adriana Leal, Karla Fuentes y Mariam Gutierrez, por su esfuerzo

desinteresado, sin ustedes esto no sera posible.

A Jaime Fornaguera, Elvira Salas y todo el personal de Neurociencias, por todo el

conocimiento que compartieron conmigo, muchas gracias.

v

Contenido

CAPTULO I: INTRODUCCIN...1

Planteamiento del problema.5

Objetivos..........................................................................................................5

Objetivo general...5

Objetivos especficos5

Hiptesis...6

Justificacin del estudio.......6

Antecedentes..10

Alcances.....12

Limitaciones...13

CAPTULO II: MARCO TERICO.13

Cambios Neurofisiolgicos y conductuales...13

Enriquecimiento ambiental15

Estrs y depresin..18

Alteraciones del eje hipotalmico- hipofisiario-suprarrenal..18

Argina vasopresina.19

Factor liberador de corticotrofina...20

Receptores de los glucocorticoides....20

Aislamiento social y estrs.....21

Modelos animales de ansiedad....28

Modelos de ansiedad condicionada e incondicionada...28

Modelos condicionados..28

Modelos no condicionados.................29

Actividad locomotora espontnea..31

Prueba de campo abierto....31

Laberinto elevado en cruz..34

Modelos animales de depresin.35

vi

El modelo de desesperanza aprendida....37

Nado forzado..38

Frmacos antidepresivos en la prueba de nado forzado.....41

Sistema serotoninrgico..41

Sistema noradrenrgico..41

Sistema dopaminrgico..42

Sistema GABArgico.....42

El factor derivado del encfalo...42

CAPTULO III: PROCEDIMIENTO METODOLGICO...43

Tipo de estudio...43

Sujetos....43

Condiciones de alojamiento...44

Variables....47

Instrumentos...47

Prueba de campo abierto....48

Prueba de laberinto elevado en cruz...48

Fluoxetina...........................................................................................49

Prueba de nado forzado..51

Recopilacin de datos52

Experimento I.52

Experimento II54

Experimento III......54

CAPTULO IV: ANLISIS E INTERPRETACIN DE DATOS...56

CAPTULO V: CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES...71

Conclusiones..71

Recomendaciones...72

Referencias.73

Apndice....98

vii

Tablas

Tabla 1.

Criterios diagnsticos del DSM-IV-TR para el episodio de depresin mayor3

Tabla 2.

Algunas drogas estudiadas en la prueba de campo abierto....32

Tabla 3.

Cronograma de experimentacin...52

Figuras

Figura 1.

Caja de Enriquecimiento ambiental (A), jaula para alojamiento grupal (B) y jaula

para alojamiento individual (C).....45

Figura 2.

Artefactos para Enriquecimiento ambiental...46

Figura 3.

Ilustracin del campo abierto ....48

Figura 4.

Ilustracin del laberinto elevado en cruz.......49

Figura 5.

Ilustracin de la administracin del frmaco..........50

Figura 6.

Ilustracin de la prueba de nado forzado............51

Figura 7.

Ilustracin de las conductas medidas en la prueba de campo abierto53

Figura 8.

Ilustracin de las conductas medidas en la Prueba de Nado Forzado55

viii

Figura 9.

Tiempo promedio de acicalamiento de las pruebas realizadas en la sexta y

onceava semana, segn las condiciones de alojamiento57

Figura 10.

Frecuencia promedio de cruces de las pruebas realizadas en la sexta y onceava

semana, segn las condiciones de alojamiento.58

Figura 11.

Frecuencia promedio de exploracin de las pruebas realizadas en la sexta y

onceava semana, segn las condiciones de alojamiento....59

Figura 12.

Frecuencia promedio de entradas de las pruebas realizadas en la sexta y onceava

semana, segn las condiciones de alojamiento..60

Figura 13.

Porcentaje de tiempo en el brazo abierto de las pruebas realizadas en la sexta y

onceava semana, segn las condiciones de alojamiento....60

Figura 14.

Frecuencia promedio de entradas de las pruebas realizadas en la sexta y onceava

semana, segn las condiciones de alojamiento..61

Figura 15.

Porcentaje de tiempo en el brazo cerrado de las pruebas realizadas en la sexta y

onceava semana, segn las condiciones de alojamiento62

Figura 16.

Frecuencia promedio de cruces de las pruebas realizadas en la sexta y onceava

semana, segn las condiciones de alojamiento..63

Figura 17.

Tiempo promedio de inmovilidad en la prueba realizada en la doceava semana,

segn las condiciones de alojamiento64

ix

Figura 18.

Tiempo promedio de nado en la prueba realizada en la doceava semana, segn las

condiciones de alojamiento...64

Figura 19.

Frecuencia promedio de buceo en la prueba realizada en la doceava semana,

segn las condiciones de alojamiento65

Figura 20.

Tiempo promedio de escalamiento en la prueba realizada en la doceava semana,

segn las condiciones de alojamiento65

1

CAPTULO I: INTRODUCCIN

La depresin es una enfermedad que afecta al 17% de la poblacin mundial, con

efectos devastadores a nivel econmico y social (Shirayama, Chen, Nakagawa, Russell y

Duman, 2002). Las conductas problemticas que resultan de la depresin, disminuyen la

capacidad para afrontar y resolver las situaciones estresantes actuales y futuras. La

disminucin -en el contacto social-, reduce algunas fuentes de reforzamiento que

contribuyen a la no resolucin de los problemas, lo cual sume a la persona en una

retroalimentacin negativa que intensifica los sntomas depresivos. Con el tiempo, la

respuesta del contexto empeora, de forma tal, que los problemas interpersonales se

agravan: la persona deprimida experimenta, progresivamente, menos control sobre su

estado de nimo, tambin sobre sus circunstancias. As aparece un estado de indefensin

que culmina en la desesperanza (Caballo, Buela-Casal, Carrobles, 1995).

El estrs ha sido propuesto como una de las principales hiptesis, en la etiologa

de la depresin. Esta condicin aparece ante el desequilibrio sustancial, entre las

demandas ambientales y la capacidad de respuesta de un organismo (McGrath, 1970 en

Buenda, 1993). El estrs es definido como un proceso normal que provoca un ajuste y

adaptacin a las demandas del entorno, que se produce cuando situaciones tpicas de la

vida cotidiana (o acontecimientos inesperados), produciendo una activacin cuyo fin es

preparar al organismo para hacer frente a tales exigencias. Si los acontecimientos

estresantes desaparecen, o las estrategias de afrontamiento han sido eficaces, los niveles

de activacin vuelven a un estado de reposo. Si los acontecimientos permanecen y las

estrategias de afrontamiento son ineficaces para disminuir, atenuar o resolver los

problemas, el organismo se mantiene en un estado de activacin, que termina siendo

nocivo para la salud. Cuando los acontecimientos son poco predecibles y valorados como

amenazantes, el patrn emocional ser de tipo ansioso; pero si son predecibles, aunque

tambin valorados como amenazantes, cundo el sujeto cree que tiene poco o ningn

2

control sobre los mismos, el patrn emocional ser de tipo depresivo (Brenes y

Rodrguez, 2004). La duracin, frecuencia e intensidad de los acontecimientos

estresantes, as como la ausencia de habilidades para enfrentar los mismos, condicionan

la aparicin de un cuadro patolgico (Saln-Pascual, 1997). Por lo tanto la ausencia de

prediccin y control de los acontecimientos podra hacer emerger un patrn depresivo o

mixto (ansioso-depresivo).

Segn el Manual Diagnstico y Estadstico de los Trastornos Mentales en su

cuarta edicin revisada, editada por la Asociacin Norteamericana de Psiquiatra (DSM-

IV-TR, APA, 2002; por sus siglas en ingls), la depresin se encuentra dentro de la

clasificacin de los trastornos del estado de nimo (TEA). Algunos autores afirman

(Friedman y Thase, 1995 en Vzquez, Muoz y Becoa, 2000) que el estado de nimo es

el estado emocional subjetivo de la persona y el afecto es lo observable del mismo. Los

TEA incluyen el trastorno depresivo mayor unipolar, el trastorno bipolar tipo I (mana-

eutimia), trastorno hipomaniaco (bipolar tipo II); o mixto (mana y depresin mayor);

adems de otras variantes de desrdenes afectivos de menor intensidad y mayor duracin,

como lo son las distimias y las ciclotimias. Para diagnosticar un episodio de depresin

mayor, el DSM-IV-TR (2002) describe los sntomas caractersticos de la depresin mayor

(ver tabla N. 1), de los cuales, el nimo depresivo y la anhedonia (disminucin del de la

capacidad para experimentar placer) son los sntomas cardinales para el diagnstico del

trastorno, al punto que se requiere de al menos uno de ellos para sospechar de la

presencia de algn desorden depresivo. Los sntomas de la depresin pueden clasificarse

segn su sistema de respuesta predominantes: 1) tipo cognitivo (por ejemplo:

pensamientos de suicidio, ideas de infravaloracin y culpa, problemas de concentracin e

indecisin); 2) tipo emocional (por ejemplo: sentimientos de tristeza, angustia y

desesperacin); 3) tipo motor (agitacin o enlentecimiento psicomotor); y 4) fisiolgicos

(anorexia, alteraciones del sueo, fatiga y prdida de energa).

3

Tabla 1. Criterios diagnsticos del DSM-IV-TR para el episodio de depresin mayor

A. Al menos cinco (o ms) de los sntomas siguientes han estado presentes

durante un perodo de 2 semanas y representa un cambio con respecto a la

actividad previa; uno de los sntomas debe ser (1) estado de nimo deprimido

o (2) prdida de inters o de capacidad para el placer:

1. Estado de nimo depresivo la mayor parte del da, casi cada da.

2. Disminucin acusada de inters o de la capacidad para el placer en todas,

o casi todas las actividades, la mayor parte del da, casi cada da.

3. Prdida significativa de peso, sin hacer rgimen, o aumento de peso (por

ejemplo, un cambio de ms del 5% del peso corporal en un mes) o aumento

o disminucin del apetito casi cada da.

4. Insomnio o hipersomnia casi cada da.

5. Agitacin o enlentecimiento psicomotores, casi cada da

6. Fatiga o prdida de energa casi cada da

7. Sentimientos de inutilidad o de culpa excesivos o inapropiados casi cada

da

8. Disminucin de la capacidad para pensar o concentrarse, o indecisin, casi

cada da.

9. Pensamientos recurrentes de muerte, ideacin suicida recurrente sin un

plan especfico o una tentativa de suicidio o un plan especfico para

suicidarse.

B. Los sntomas no cumplen los criterios para un episodio mixto

C. Los sntomas provocan malestar clnicamente significativo o deterioro social,

laboral o de otras reas importantes de la actividad del individuo.

D. Los sntomas no son debidos a los efectos fisiolgicos directos de una

sustancia o una enfermedad mdica.

E. Los sntomas no se explican mejor por al presencia de un duelo (por ejemplo,

despus de la prdida de un ser querido), los sntomas persisten durante ms

de dos meses o se caracterizan por ser una acusada incapacidad funcional,

preocupaciones mrbidas de inutilidad, ideacin suicida, sntomas psicticos o

enlentecimiento psicomotor.

Fuente: DSM-IV-TR 2002

4

En las ltimas tres dcadas, se han realizado progresos notables en el diagnstico

y las intervenciones, tanto psicolgicas como farmacolgicas, para la depresin

(Vzquez, Muoz y Becoa, 2000). Dentro de las intervenciones psicolgicas ms

importantes se encuentran las terapias de conducta, cognitiva de Beck y la interpersonal.

La mejora percentual para estas intervenciones es, de aproximadamente del 60% al 75%

(Gonzlez, Lewinson y Clarke, 1985 en Vzquez, Muoz y Becoa, 2000). Por otra

parte, el tratamiento farmacolgico es uno de los ms difundidos en la prctica clnica.

Existen una extensa variedad de frmacos con propiedades antidepresivas de mayor o

menor eficacia, su exposicin escapa a los objetivos de esta discusin (para una revisin

detallada ver, Saln-Pascual, 1997). En un estudio reciente (1999) de la Agencia para

Cuidado y la Investigacin en Salud (AHCPR, por sus siglas en ingls) se evalu la

eficacia de distintos antidepresivos, incluyendo un total de 315 ensayos controlados para

el tratamiento de la depresin mayor llevados a cabo entre 1980 y 1998. Ms del 90% de

los estudios se centraron en la depresin mayor y ese mismo porcentaje de ensayos

fueron de corta duracin (6-8 semanas), utilizando doble ciego. Los nuevos

antidepresivos (inhibidores de la recaptura de serotonina ISRS- y los de la monoamina

oxidasa A, e IMAO, respectivamente) son claramente eficaces para tratar los trastornos

depresivos en una diversidad de contextos.

En general, no hay diferencias entre los nuevos antidepresivos y los

antidepresivos tricclicos de primera y segunda generacin, ni entre las diferentes clases

de los nuevos antidepresivos. Los antidepresivos que actan selectivamente sobre los

sistemas de neurotrasmisin, tienen menos abandonos y en general mejor adherencia al

tratamiento. En ms de 80 de los estudios que utilizaron placebo qued confirmada la

superioridad del frmaco con respecto a la sustancia inocua. Por otra parte en un

metaanlisis realizado por Steinbrueck, Maxwell y Howard (1983) donde se compar la

eficacia de la farmacoterapia y la psicoterapia en 56 estudios controlados, los datos

indicaron una superioridad de la psicoterapia frente a la farmacoterapia, cuando ambas

fueron comparadas con un grupo control. Resultados simulares se han obtenido en otros

metaanlisis (Smith, Glass y Miller, 1980), por ejemplo, Conte, Plutchik, Wild y Karasu

(1986) encontraron que la psicoterapia combinada con la farmacoterapia presentaba

5

mejores resultados que cuando se combinan ambas terapias con placebo o cuando se

analizan sus efectos por separado.

Problema de investigacin

Cules son los efectos conductuales del enriquecimiento fsico y social, el

empobrecimiento ambiental y la fluoxetina en ratas macho (SDN)?

Objetivos

Objetivo general

Determinar cules son los efectos conductuales del enriquecimiento fsico y

social, el empobrecimiento ambiental y la fluoxetina en ratas macho (SDN)

Objetivos especficos

1. Determinar cual es el efecto de las condiciones de alojamiento (enriquecimiento

fsico, contacto social y aislamiento social) sobre las pruebas conductuales de

ansiedad incondicionada.

2. Determinar si un inhibidor selectivo de la recaptura de serotonina (fluoxetina)

revierte el dficit conductual inducido por el aislamiento social en la prueba de

nado forzado.

3. Comparar si el tratamiento farmacolgico con un inhibidor de selectivo de la

recaptura de serotonina (fluoxetina) es equivalente al menos al contacto social en

cuanto a la magnitud y direccin de sus efectos.

6

Hiptesis

Los niveles de desesperanza conductual y ansiedad incondicionada en el grupo de

enriquecimiento fsico son menores con respecto a aislamiento social y al menos iguales

al contacto social.

El inhibidor selectivo de la recaptura de serotonina (fluoxetina) revierte los

dficits conductuales inducidos por el aislamiento social siendo al menos equivalente al

contacto social.

Justificacin

Los modelos animales de la psicopatologa han experimentado un creciente

desarrollo en los ltimos 40 aos, siendo la depresin y la ansiedad, los que han sufrido

una mayor diversificacin y un notable refinamiento (Katz, 1981; Richardson, 1991). Al

hablar de un modelo animal se hace referencia al uso de una especie en particular, que

sustituye al ser humano en la aplicacin de algn procedimiento experimental para un fin

cientfico. En un modelo animal se estudia: la biologa, la conducta normativa o algn

proceso patolgico inducido o espontneo. El fenmeno en estudio debe parecerse, al

menos en un aspecto, a ese mismo fenmeno en el ser humano o en otra especie animal

(Van Zutphen, Baumans y Beynen, 1998). El uso de modelos animales ha comprendido

casi todas las ramas de las ciencias biolgicas y de la salud.

Por qu un modelo de enriquecimiento fsico y social?

La estimulacin temprana es uno de los factores -que con mayor frecuencia- se

asocian con un adecuado desarrollo biolgico y psicolgico, pero una de las dificultades

al estudiarla es que la mayora de las investigaciones en esta rea han sido retrospectivos.

Adems este tipo de estudios tienen el inconveniente de que las variables involucradas en

el proceso, ya han tenido sus efectos sobre los sujetos seleccionados, lo cual impide

7

construir relaciones causales poderosas. Otro aspecto importante, es que los efectos de

mltiples factores no pueden ser aislados, despus de que los mismos han operado

conjuntamente, por lo que dificulta el esclarecer cul variable ha sido realmente

significativa, en el desarrollo biolgico o psicolgico de los individuos. Los estudios

longitudinales, ofrecen una mejor alternativa que los estudios retrospectivos: permiten

observar el curso de una o ms variables durante el desarrollo de los individuos, pero

tienen el inconveniente de ser demasiado costosos en dinero, recurso humano y

principalmente tienen la dificultad de que no se pueden manipular las variables en los

participantes. Los estudios experimentales, en humanos, tienen el inconveniente de que

no se puede lograr el control deseado (o no se pueden realizar) por consideraciones ticas

o legales. Por lo tanto, una de las posibilidades de hacer estudios sobre el impacto de

ciertas variables de aparicin temprana, tanto en el desarrollo como en sus posibles

repercusiones en la etapa adulta, es simularlo en animales de laboratorio.

El modelo animal ms reciente de enriquecimiento ambiental es el propuesto por

Brenes y Rodrguez (2004). En dicho estudio, se plante como el contacto con otros

congneres, en un ambiente rico en estmulos fsicos, facilita la emisin de los

comportamientos tpicos de la especie, disminuyendo la probabilidad de desarrollar

desesperanza conductual y ansiedad incondicionada, reduciendo el umbral de reactividad

de un organismo ante situaciones ansigenas y de incertidumbre. Adems, evidenci el

efecto parcial del contacto social (tres animales alojados en una caja de alojamiento)

sobre los parmetros conductuales en las pruebas realizadas a travs del tiempo. Estos

animales se diferenciaron de los que estaban en aislamiento, principalmente en la prueba

de nado forzado, lo cual sugirie que la cantidad de congneres por jaula podra ser un

factor importante en la prevencin del estrs que provoca la prueba, disminuyendo los

comportamientos de tipo depresivo y aumentando comportamientos de evitacin y

escape. A nivel de ansiedad incondicionada, el contacto social no fue un factor que

diferenci a estos animales de los que se encontraban aislados, sugiriendo que la

disminucin de la ansiedad y el incremento en la capacidad de habituacin se debe

exclusivamente al enriquecimiento ambiental.

8

Debido a estos efectos parciales del grupo control as como la evidencia existente

de que el contacto social puede emular algunos de los efectos del enriquecimiento

ambiental, -siempre y cuando, el contacto social se prolongue a travs del tiempo (Elliott

y Grunberg, 2005)-, se decidi modificar el grupo de contacto social utilizado por Brenes

y Rodrguez (2004): se aument la cantidad de animales alojados de tres, a ocho,

suponiendo que el aumento en el contacto social podra acelerar los efectos de dicha

estimulacin, sin aumentar la cantidad de tiempo necesario para observar los cambios

conductuales en las pruebas.

Por qu un modelo animal de depresin y ansiedad?

Las razones que justifican metodolgicamente el estudio de la depresin, en

animales, son casi las mismas que justifican el por qu hacerlo en estimulacin temprana.

A esto se aadira, que los mecanismos fisiopatolgicos de la depresin, no estn bien

establecidos, y que la mayora de las hiptesis son difciles de reproducir en seres

humanos. Rosenzweig (2001), justifica que algunas de las ventajas al usar animales para

el estudio de la depresin, reside en el hecho de que muchos de los sntomas de la

depresin, son conductualmente evidentes, por ejemplo: una disminucin del contacto

social, problemas de la conducta alimenticia o cambios en el nivel de actividad, lo cual es

fcilmente medible en animales. Un modelo animal para el estudio de la depresin, puede

brindar la posibilidad de evaluar mecanismos neurobiolgicos propuestos, tratamientos

potenciales y la capacidad de explorar posibles causas con mtodos experimentales.

Debido a los resultados obtenidos en el estudio de Brenes y Rodrguez (2004),

donde se muestra que el aislamiento social podra ser un modelo til para reproducir

conductas de tipo depresivas, similares a las reportadas por otros modelos de depresin

basados en el estrs (Porsolt, Pichon y Jalfre, 1977, Katz, 1981, Willner, Muscat y Papp,

1992) se hace necesario determinar, si dichos comportamientos de tipo depresivo, son

revertidos por tratamientos farmacolgicos que han sido clnicamente eficaces para el

tratamiento de la depresin (Vzquez, Muoz y Becoa, 2000). Dentro de la gran

9

variedad de tratamientos farmacolgicos disponibles hoy da, se ha elegido a la

fluoxetina, para ser administrada a animales sometidos a aislamiento social. Este frmaco

es de fcil acceso y es uno de los que goza de mayor eficacia, por lo tanto, es un frmaco

idneo a nivel de investigacin bsica (Rodrguez-Landa y Contreras, 2000).

Dentro del contexto de la investigacin en modelos animales, existen varios

criterios para determinar la validez del mismo. El trmino validez se refiere a la

capacidad de un modelo para reproducir al menos una de las caractersticas, tanto

normales como patolgicas, en la especie a la cual se desea extrapolar (Escorihuela y

Fernndez-Teruel, 1998). Dentro de los criterios de validez, la validez predictiva es uno

de los ms importantes a los que aspira un modelo: este criterio se refiere a si un modelo

es sensible a los tratamientos utilizados en seres humanos, de forma tal que revierta las

alteraciones observadas en animales. En este caso, el objetivo principal, es si el

aislamiento social puede cumplir con el criterio administrando fluoxetina, el cual es un

Inhibidor Selectivo de la Recaptura de Serotonina (ISRS).

Por otra parte, en cuanto a la ansiedad, los sntomas conductuales evidenciados en

los humanos, dentro de los cuales se encuentran la hipervigilancia y las reacciones de

evitacin y escape, han llevado a algunos investigadores a proponer que los estados de

ansiedad clnica reflejan la activacin inapropiada, o la exageracin de las respuestas de

defensa adaptativas normales (Kindman, 1989; Kalin, 1993). El primero que se refiri a

los trastornos de ansiedad como trastornos de defensa fue Darwin (1872), quin seal

que mucho de lo conocido acerca del miedo humano y de las reacciones de ansiedad

podra aprenderse estudiando sus antecedentes evolutivos, es decir, los patrones de

defensa de otras especies (Mayer, 1993). En este sentido, File (1985) seal que los

cambios neuroqumicos, implcitos en las formas normal/adaptativa y patolgica/no-

adaptativa de la ansiedad, podran diferir nicamente en trminos cuantitativos. Adems

el significado clnico potencial de la investigacin farmacolgica conductual, realizado al

estudiar la conducta defensiva normal, podra ser solo aparente.

10

En general, con esta investigacin se pretende: primero, reproducir los hallazgos

del trabajo realizado por Brenes y Roriguez (2004); segundo: demostrar la importancia de

contacto social como factor dependiente de la cantidad de sujetos por jaula; tercero

explicar cuanto de los efectos del enriquecimiento ambiental pueden ser atribuibles a los

efectos del contacto social; cuarto, demostrar la validez predictiva del aislamiento social

utilizando ISRS; y quinto, utilizar una prueba conductual de ansiedad que permita

aumentar la validez concurrente de la prueba de campo abierto, en este caso el laberinto

elevado en cruz.

Antecedentes

El nico documento de tesis que antecede al presente proyecto es el siguiente:

Tema de la investigacin

Estimulacin temprana como un factor de interferencia en el desarrollo de

desesperanza conductual medido a travs de la prueba de nado forzado, en ratas SDN.

Ao 2004. Escuela de Psicologa. Universidad Catlica de Costa Rica.

Autores

Juan Carlos Brenes Senz y Odir Rodrguez Villagra.

11

Objetivos de la investigacin

Objetivo General

Determinar los efectos conductuales y neuroanatmicos provocados por el

aislamiento social y el enriquecimiento ambiental

Objetivos Especficos

1. Determinar si el aislamiento social y el enriquecimiento ambiental afectan la

probabilidad de presentar desesperanza conductual

2. Determinar si el aislamiento social y el enriquecimiento ambiental afectan la

probabilidad de presentar ansiedad incondicionada.

3. Determinar si el aislamiento social y el enriquecimiento ambiental afectan el peso

cerebral, el peso de la corteza prefrontal, el largo y ancho de la corteza cerebral

Conclusiones

1. El contacto con otros congneres en un ambiente rico en estmulos fsicos que

facilita la emisin de los comportamientos tpicos de la especie, disminuye la

probabilidad de desarrollar desesperanza conductual y ansiedad incondicionada.

2. El enriquecimiento ambiental, acta como un factor protector o de interferencia,

facilitando no slo el desarrollo, sino la emergencia de estrategias eficaces para

afrontar el estrs.

3. El enriquecimiento ambiental aumenta el tamao cortical, favoreciendo el

desarrollo de un rea vinculada (funcional y neuroqumicamente) con el

afrontamiento del estrs, la ansiedad y la depresin, como lo es la corteza

prefrontal.

12

4. La ausencia de contacto social con miembros de la misma especie y la interaccin

con ambientes pobres en estmulos durante etapas crticas del desarrollo, aumenta

la vulnerabilidad de presentar desesperanza conductual y disminuye la eficacia de

las estrategias de afrontamiento al estrs.

5. El contacto social, es una condicin necesaria para un adecuado crecimiento

cerebral, su ausencia disminuye considerablemente el peso cerebral y el tamao

cortical. Aun as, el contacto social no es una condicin suficiente que garantice la

aparicin de estrategias funcionales para enfrentar el estrs ni tampoco reducen la

capacidad del organismo para asimilar situaciones de riesgo e incertidumbre.

6. El enriquecimiento ambiental nunca podr emular ni sustituir la rica gama de

situaciones que ofrece la vida real, fuera del laboratorio, que seguramente ser

una combinacin de factores protectores y de vulnerabilidad, que prepararan o no,

a los organismos para adaptarse a un ambiente, muchas veces inesperado, pero

siempre cambiante.

Alcances

- Fortalecimiento de la lnea de investigacin Efectos conductuales,

neuroqumicos, neuroanatmicos y neurohistolgicos del enriquecimiento

ambiental y el aislamiento social misma que pertenece al rea de Psicobiologa

del Centro de Investigaciones Psicolgicas Avanzadas (CIPA).

- La inclusin de la variante farmacolgica en un proyecto de predominancia

conductual, lo cual ampla el campo de trabajo en el que se desenvuelve la lnea.

- Dar una continuidad al desarrollo de proyectos de tesis en la temtica

- Ofrecer datos que permitan inferir de manera muy cuidadosa, los posibles efectos

del aislamiento social y el enriquecimiento ambiental.

13

Limitaciones

- La limitada cantidad de personal implicada en el desarrollo de proyectos de

psicobiologa. Esto a partir de la limitada cantidad de cursos en el currculo

acadmico de la carrera de psicologa que ofrezca informacin sobre el desarrollo

de esta lnea de trabajo.

- El alto nivel de desconocimiento del rea de psicobiologa que impera en la

poblacin de psiclogos de Costa Rica, lo cual no permite una mayor

retroalimentacin en este tipo de trabajos.

CAPTULO II: MARCO TERICO

Cambios Neurofisiolgicos y Conductuales

Algunos de los factores que determinan el comportamiento adulto se configuran

durante la ontogenia, y por ello, uno de los objetivos principales al estudiar el desarrollo,

es establecer las pautas o principios bsicos. Se presupone que todo lo que sucede en el

desarrollo individual -con repercusiones para la actividad posterior- es una sntesis de

mltiples interacciones, entre factores ambientales y genticos (Brenes y Rodrguez,

2004). Esta pauta general nos sugiere, a su vez, otras cuestiones encaminadas a precisar

cmo se lleva a cabo esa interaccin entre predisposiciones heredadas e influencias

ambientales. As, por ejemplo, ha sido de inters para los investigadores considerar, si a

lo largo de la ontogenia, todo tipo de estimulacin, a la que se exponen los organismos,

es igualmente importante: si la influencia es similar en todos los momentos del

desarrollo, o si sus efectos suponen variaciones estables e irreversibles en el

comportamiento. (vase, por ejemplo, Hinde, 1983; Klopfer, 1988; Bateson, 1991;

14

Brauth, Hall y Dooling, 1991). La investigacin, en busca de respuestas a estas

preguntas. ha llevado a la formulacin de pautas adicionales, para caracterizar el

desarrollo, como es el perodo crtico o perodo sensible. En un primer acercamiento,

puede considerarse un perodo crtico o periodo sensible: como un espacio de tiempo ms

o menos delimitado, que aparece en una etapa concreta del desarrollo, y durante el cual,

un determinado aspecto de la conducta se ve influido de forma especialmente notable por

la accin de determinados factores de naturaleza interna o externa. As, durante dicho

periodo, el curso del desarrollo se ve acelerado de manera singular, respecto a otros

momentos de la vida de los organismos, pudiendo, por ello, ser alterado de forma

apreciable por una estimulacin nociva o la falta de estimulacin adecuada (Brenes y

Rodrguez, 2004). En esta aproximacin tentativa de los periodos sensibles, se ponen de

manifiestos dos componentes bsicos: por una parte, el requisito de que determinados

agentes del ambiente externo o interno del sujeto acten, y por otra, que esta actuacin se

vea facilitada por una predisposicin a recibir su influencia, en un momento determinado

de su desarrollo (Brenes y Rodrguez, 2004). Ambos factores propician lo que puede

considerarse como una tarea caracterstica: la accin estimulante tiene unas

consecuencias apreciables y perdurables a lo largo de la vida de los organismos (Bateson,

1979; Immelman y Suomi, 1981).

La adopcin del trmino: periodo crtico en el estudio del comportamiento, se lo

debemos a Konrad Lorenz (1950), con el descubrimiento del fenmeno impronta o

troquelado. Mediante su observacin de la conducta de las aves (en concreto, gansos

recin nacidos). Lorenz comprob que stos desarrollaban una preferencia estable hacia

cualquier estmulo, que slo se desencadenaba en momentos muy tempranos de la vida en

los animales, se mantena de forma estable y alcanzaba un carcter aparentemente

irreversible, como si existiera en estas aves, una etapa crtica para la formacin de un

vnculo con el objeto que se les mostraba.

Considerando -que en situaciones naturales- la primera forma de estimulacin a la

que se expone el sujeto, es la madre o un miembro de su especie, se dedujo que en esta

15

etapa se definan las caractersticas fundamentales de la conducta social, recibiendo

posteriormente el nombre de impronta filial. As, muchos autores han profundizado en el

conocimiento de los parmetros temporales, los lmites de la impronta, las caractersticas

de los estmulos relevantes para desencadenarlo, el proceso o los procesos que involucra,

los mecanismos neurales implicados, la posibilidad de generalizacin en distintas

especies (Brenes y Rodrguez, 2004). El aporte de Lorenz fue un antecedente importante

para que en las dcadas de 1960 y 1970 empezaran a estudiarse los efectos del ambiente

sobre el cerebro, como por ejemplo: el enriquecimiento ambiental, el aislamiento social

(Harlow y Harlow, 1966; Harlow y Suomi, 1971 y Hellemns, Benge y Olmstead, 2004)

Enriquecimiento ambiental

A principios de la dcada de 1960, junto con las investigaciones realizadas por

Lorenz (1950), dos programas experimentales anunciaban que podan probar la alteracin

del cerebro, mediante entrenamiento o experiencia diferencial. Primero estuvo la

demostracin, a cargo de un equipo interdisciplinario: el entrenamiento formal o la

experiencia informal, en entornos variados, dan lugar a cambios en la neuroqumica y la

neuroanatoma del cerebro de los roedores (Rosenzweig, Krech, Bennett, 1961; Bennett,

Diamond, Krech y Rosenzweig, 1964; Rosenzweig, 1984; Renner y Rosenzweig, 1987).

Poco despus lleg el informe de Hbel y Wiesel (1959) de que la privacin de luz,

iniciada a la edad en que los gatos abren los ojos reduce el nmero de clulas corticales

que responden a dicho estmulo (Hbel y Wiesel, 1959; Wiesel y Hbel, 1965).

Aunque ambas condiciones son distintas en el mtodo, pues el experimento de Hbel

y Wiesel priva de estimulacin especfica a los animales, y en el experimento

Rosenzweig et al. (1961), exponen los animales a distintos grados de estimulacin, en

los dos trabajos se presenta la manipulacin de una variable ambiental que acta sobre la

qumica y morfologa del sistema nervioso. En el experimento de Rosenzweig (1961),

los animales disfrutan de oportunidades diferenciales para el aprendizaje informal, por

16

ejemplo, se destin a miembros de la camada del mismo sexo a las siguientes

condiciones:

- La condicin estndar: se mantiene a tres animales en una jaula estndar de

laboratorio proporcionndoles alimento y agua. Es el entorno tpico para los animales

de laboratorio.

- La condicin empobrecida (o aislada): Se aloja a un animal solo en una jaula de

tamao estndar.

- La condicin enriquecida: Se mantiene a un grupo de 10 12 animales en una jaula

grande, que contiene una variedad de objetos estmulos, que se cambian cada da. Se

considera que este entorno es enriquecido, porque proporciona mayores

oportunidades para el aprendizaje informal que la condicin estndar.

En los experimentos iniciales de esta serie, se asign a las ratas, condiciones

diferentes, posterior al destete (unos 25 das despus de nacer), y se mantuvieron durante

80 das. Al final del periodo de experiencia diferencial, examinaron cuidadosamente

cada cerebro, en muestras estndar para el anlisis qumico. En los primeros

experimentos se observ que los animales de la condicin enriquecida, haban

desarrollado una actividad de la AchE (acetilcolinesterasa) en la corteza cerebral

significativamente mayor que la de sus compaeros de camada, en la condicin

empobrecida. Experimentos control mostraron que este efecto no poda atribuirse a una

mayor manipulacin de los animales, ni a una mayor actividad locomotora en la

situacin. (Rosenzweig et al. 1961). Luego, el examen de los datos revel que los grupos

experimentales diferan, no solo en cuanto a la actividad enzimtica total, sino tambin en

lo referente al peso de las muestras corticales: los animales de la condicin de

enriquecimiento, desarrollaron una corteza cerebral ms pesada que sus compaeros en

condicin empobrecida (Rosenzweig, Krech, Bennett, Diamond, 1962). Este resultado

fue una verdadera sorpresa, pues desde principios del siglo XX se haba credo que el

peso cerebral era una caracterstica muy estable, y no sujeta a influencias ambientales.

Por otra parte, esas diferencias no estaban distribuidas uniformemente por toda la corteza

17

cerebral: eran mayores en la corteza occipital y ms pequeas en la corteza

somatosensorial adyacente.

Experimentos posteriores demostraron que perodos ms cortos podan provocar

cambios cerebrales, y que el cerebro de las ratas adultas tambin responda a la

experiencia diferencial. Las desigualdades en pesos corticales, entre los grupos, se deban

a diferencias en grosor cortical: los animales expuestos al entorno enriquecido

desarrollaron cortezas cerebrales ligeras, pero significativamente ms gruesas que sus

compaeros de camada, en los grupos condicin estndar o condicin empobrecida

(Diamond, Krech y Rosenzweig, 1964; Diamond, 1967). Luego se tomaron medidas

neuroanatmicas ms refinadas, en las clulas piramidales de corteza occipital, entre las

que se incluan el tamao del soma, recuento de espinas dendrticas, medida de las

ramificaciones dendrticas, el tamao de los contactos sinpticos, pero la mayor

modificacin es la referente a las clulas gliales, cuyo nmero es mucho mas abundante:

14% aproximadamente, en la corteza occipital de los animales previamente enriquecidos,

que los procedentes de un medio empobrecido.

Cada una de estas medidas mostraba efectos significativos de experiencia diferencial:

la del entorno enriquecido, favorece un mejor aprendizaje y una mayor capacidad de

solucin de problemas, en una gran variedad de pruebas. Igualmente ayuda al animal

para recuperarse de lesiones cerebrales o compensarlas (Hamm, Temple, O Dell, Pike y

Lyeth, 1996; Johansson y Ohlsson, 1996; Galani, Jarrard, Will y Kelche, 1997). En

algunos casos, combinar un trasplante de clulas fetales con un enriquecimiento del

entorno, es significativamente ms eficaz para el restablecimiento de la funcin de cada

tratamiento por separado. El enriquecimiento tambin parece proteger contra el deterioro

de la memoria, relacionadas con la edad, tanto en los animales de laboratorio como en los

seres humanos. Adems, hay varios estudios que han sealado que un adiestramiento

entre las operaciones, o a una estimulacin -sea mediante sustancias farmacolgicas, o

mediante un entorno enriquecido, variado y cambiante- como posibles generadores de

beneficios, aun cuando este adiestramiento y esta estimulacin no sean especficos, una

18

estimulacin auditiva, por ejemplo, puede facilitar la recuperacin de las funciones

visuales (Brailowsky, Stein y Will, 1998).

Por otra parte, los estudios que evalan la sensibilidad que tienen los animales al

ambiente, durante el periodo postnatal, han encontrado que los animales expuestos a

cortos perodos de estimulacin infantil, muestran una menor respuesta fisiolgica ante el

estrs en la etapa adulta (Meaney et al. 1996) permitiendo una respuesta ms adecuada

ante un evento estresante, lo que tambin sucede con animales no manipulados, si han

recibido una mejor atencin maternal (Liu, Diorio et al. 1997).

Los modelos de manipulacin postnatal producen efectos protectores, que persisten a

lo largo de la vida del animal e influyen en el envejecimiento (Meaney, Aitken,

Bhatnagar, Van Berkel, Sapolsky, 1988). As, ciertas alteraciones asociadas con el

envejecimiento, como el aumento en los niveles de las hormonas del eje HPA, el

deterioro neural en el hipocampo y el deterioro cognitivo, se ven reducidos, en las ratas

que han sido expuestas previamente a estimulacin infantil (Meaney, Diorio, Francis,

Widdowson, LaPlante, Caldji, Sharma, Seckl, Plotsky, 1996).

Estrs y Depresin

Alteraciones del eje Hipotalmico hipofisiario suprarrenal (HHS) en pacientes

depresivos

Una de las principales hiptesis de la etiologa de la depresin es la

Hiperactividad del eje Hipotalmico hipofisiario suprarrenal (HHS). Segn un estudio

realizado por Charles B. Nemeroff de la Universidad de Emory y sus colegas, las

experiencias aversivas en etapas tempranas de la vida, pueden alterar el funcionamiento

de las neuronas encargadas de controlar el factor liberador de corticotrofina (CRF), y en

consecuencia desequilibrar el eje HHS. Esta alteracin temprana deja una especie de

19

huella bioqumica en el cerebro (por ejemplo la serotonina), que hace a las personas

propensas a reaccionar de forma exagerada al estrs en etapas posteriores de sus vidas y

por ende ms vulnerables a la depresin.

La respuesta neuroendocrina a cualquier amenaza real o percibida (estmulo

aversivo inductor de estrs) est mediada por el eje hipotalmico hipofisiario

suprarrenal (HHS). Esta cascada es iniciada en el sistema nervioso central por el CRF en

el hipotlamo, con el fin de estimular los receptores de la adenohipfisis. sta responde

estimulando la produccin de corticotrofina (ACTH), que a su vez estimula la liberacin

de glucocorticoides (cortisol) por la corteza suprarrenal (Rozensweig, 2001, Hindmarch,

2001). Desde hace muchos aos, se han llevado a cabo numerosos trabajos entre un eje

HHS anormal y la depresin, donde se ha encontrado que entre 1 y 2 tercios de los

pacientes deprimidos muestran una hiperactividad de dicho eje. La presencia de

hipercortisolemia, ha sido documentada en pacientes deprimidos.

Arginina vasopresina

Algunos trabajos recientes indican que los antagonistas de la vasopresina pueden

ejercer efectos antidepresivos. En un estudio de Dinan (1999) se observ que durante la

depresin la responsabilidad de la regulacin del eje HHS pasaba del CRF al AVP, lo que

implica que es improbable que un antagonista del CRF corrija las anomalas del eje HHS

observadas en la depresin. El bloqueo del receptor de AVP representara una estrategia

farmacolgica ms adecuada. Van Londen, Goekoop, Godfried y colaboradores (1997)

encontraron que en sujetos que presentaban una depresin mayor y en aquellos que

estaban sometidos a condiciones de estrs, los niveles de la arginina vasopresina y la

oxitocina en plasma, estaban significativamente ms elevados en comparacin con los

controles.

20

Factor liberador de corticotrofina

El CRF, administrado a nivel central en animales de laboratorio, produce cambios

fisiolgicos y conductuales casi idnticos a los observados en respuesta al estrs, por

ejemplo: aumento en la frecuencia cardiaca y de la presin arterial media, induccin de

comportamiento de acicalamiento y reduccin de los consumo de alimentos, as como

refuerzo de las respuestas motoras a los factores estresantes (Hindmarch, 2001). Estos

efectos se pueden corregir con un antagonista de los receptores CRF y son independientes

de la actividad del eje HHS (Scott y Dinan, 1998). Algunos antagonistas selectivos de los

receptores CRF ejercen una actividad ansioltica y antidepresiva en modelos conductuales

animales. En seres humanos se han observado elevaciones de los niveles de CRF en el

LCR de pacientes deprimidos. En estudios de necropsia se han encontrado

concentraciones elevadas de CRF y una mayor expresin del ARNm de CRF en el

hipotlamo de personas con depresin (Ratana, Bonilla, Vsquez, Velazquez, 2001).

Receptores de los glucocorticoides

En el cerebro, existen al menos dos tipos de receptores de glucorticoides: los

receptores mineralocoticoides (RM, tipo I), localizados principalmente en las regiones

septales y del hipocampo, responsables de controlar la actividad basal del eje HHS, y los

receptores de glucocorticoides (RG, tipo II), situados en la adenohipfisis y ampliamente

difundidos por el sistema nervioso central, e implicados en la regulacin del eje HHS

mediante mecanismos de retroaccin negativa. Esta retroaccin parece esencial para

atenuar la activacin del eje HHS inducida por el estrs e interrumpir la secrecin de ms

glucorticoides. Por lo tanto, se ha insinuado que una alteracin primaria del nmero y la

funcin RG o RM contribuiran a la fisiopatologa de la depresin. Las investigaciones

iniciales han indicado que el tratamiento antiglucorticoideo puede se eficaz por s mismo

o como complemento del tratamiento de la depresin mayor (Yadid, Nakash, Deri,

Tamar, Kinor, Gispan y Zangen, 2000; Hindmarch, 2001). Los resultados de estudios

preliminares tambin indican que el tratamiento con dexametasona en dosis bajas (Maes

21

et all, 1986), un antagonista de los glucocorticoides, puede tener efectos antidepresivos.

Otros estudios se estn llevando a cabo para comprobar si los cambios neuroendocrinos y

del estado del nimo -inducidos por la dexametasona- se mantienen a largo plazo (Dinan,

2001).

Aislamiento social y estrs

Considerando que el comportamiento de aproximacin social es un fenmeno

adaptativo universal en los mamferos (Insel y Winslow, 1998; Insel y Young, 2001), ha

sido posible disear modelos animales de negligencia materna (McKinney, 2001) con el

objeto de estudiar sus posibles consecuencias neurobiolgicas. Como lo ha sugerido

Eisenberg, (1995), el proceso de apego social - "attachment" - no es exclusivo del ser

humano, sino que est presente en prcticamente todos los mamferos sugiriendo, que sus

bases neurales pueden ser investigadas en modelos animales.

El paradigma empleado con mayor frecuencia es el aislamiento social temprano

en ratas (Hall, 1998), aproximacin que goza de una importante validez, tanto predictiva

como de contenido (Koch, 2000). Este modelo es fcil de aplicar y ms importante an,

permite controlar una serie de variables difciles de manejar en estudios clnicos.

Estudios que se han hecho con este tipo de modelos han arrojado datos consistentes,

apoyados en estudios, en donde la interrupcin del vnculo materno-infantil, ocasiona

modificaciones en la expresin de receptores para vasopresina y oxitocina, en la corteza

prefrontal (Insel y Winslow, 1998; Insel y Young, 2001). Mltiples estudios han

demostrado, que el aislamiento social induce cambios relativamente duraderos, en el

metabolismo de algunos neurotransmisores (Hilakivi, Ota y Lister, 1989). Algunos de

esos estudios sugieren que la conducta agresiva, se asocia a una disminucin de las

neuronas serotoninrgicas, proporcionando una visin de cmo interaccionan los factores

sociales y genticos para modificar la conducta (Conrad, Kandel y Jessell, 2001). La

importancia de la transmisin serotoninrgica, en la conducta agresiva, se pone

claramente de manifiesto en estudios con ratones, en los que se ha practicado una

22

ablacin del gen del receptor 1B de serotonina (5 HT1B), por delecin dirigida. Cuando se

aslan ratones que carecen de este receptor durante cuatro semanas, y despus se les

expone a un ratn control, son mucho ms agresivos que los ratones control en

condiciones similares. Los ratones mutantes atacan mucho ms rpidamente a los

intrusos, que los ratones control o aquellos que slo carecen de una copia del gen receptor

1B de serotonina, y la frecuencia del nmero de ataques es significativamente superior

que el de los ratones control. Por lo tanto, el receptor 1B de la serotonina desempea un

papel intermediario importante en la conducta agresiva de los ratones (Conrad, Kandel y

Jessell, 2001). Los monos macho, criados en aislamiento social, tienen niveles bajos de

serotonina en su cerebro, lo cual demuestra, que tanto los factores ambientales como los

genticos pueden converger para influir en el metabolismo de la serotonina (Conrad,

Kandel y Jessell, 2001). As, pues, el aislamiento social modifica la accin de sustancias

como la serotonina, al disminuir la sensibilidad a drogas depresoras, como los

barbitricos, y al aumentar la sensibilidad de las drogas estimulantes, como las

anfetaminas y otras drogas epileptgenas (Brailowsky, Stein, y Will, 1998).

En primates no humanos los primeros resultados consistentes provienen de la

serie de estudios iniciada por Harlow y Harlow (1966), sobre la privacin del contacto en

macacos rhesus con otros miembros de su especie. En ellos, se comprob que la

estimulacin social temprana, proporcionada mediante el contacto de la madre u otros

miembros de su especie, era necesaria para la emergencia de una conducta social normal.

En este caso, la privacin de contacto, con otros individuos jvenes en los

primeros seis meses de vida, produce efectos particularmente nocivos para los sujetos que

eran incapaces de establecer un contacto social normal. Estos autores comprobaron,

adems, que periodos de privacin similares o superiores, en otras etapas de la vida, no

tenan efectos comparables en la conducta social, lo que permite intuir la existencia de un

periodo de sensibilidad para el desarrollo de esta conducta, en estos primates.

23

Dado que la interaccin social es una conducta de acercamiento muy compleja,

que abarca prcticamente todas las dimensiones del comportamiento, resulta difcil

establecer relaciones causales directas entre el aislamiento social y las alteraciones

neuronales. Sin embargo, se pueden adelantar algunas causas probables. Uno de los

efectos, que produce la interrupcin del vnculo social temprano, es el incremento en la

actividad del eje HHS y que finalmente se traduce en una mayor secrecin de

glucocorticoides suprarrenales, con la consiguiente hipercortisolemia (Rief y Auer,

2000). Esta sobreactivacin neuroendocrina es consistente con estudios realizados en

hijos de madres negligentes (depresivas no tratadas), los cuales presentan niveles de

cortisol plasmtico muy superiores a la media normal, en particular, cuando se enfrentan

a situaciones de estrs moderado (Field, Healy, Golsdtein et al. 1988). Los animales

sometidos a aislamiento social experimental, tambin muestran una hiperactividad del eje

HHS, cuya consecuencia es una disminucin significativa de los receptores para

glucocorticoides en las neuronas hipocampales, atrofia dendrtica, muerte neuronal en

algunas subregiones del hipocampo (rea CA3) (Watanabe, Gould y McEwen, 1992;

Stein-Behrens, Mattson, Chang, Yeh y Sapolsky, 1994; McKittrick, Magarios, McEwen

y Sakai, 2000) y bloquea la capacidad de los astrocitos para transportar (recaptar) el

glutamato, desde el espacio sinptico (Magarios y McEwen, 1995). Dado que este

aminocido excitatorio se une a receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), incrementando

la permeabilidad del Ca2+, es posible explicar el deterioro neuronal por esta va ya que el

incremento anormal de este catin conduce a la activacin de proteasas, lipasas y

endonucleasas intracelulares, produciendo protelisis, liplisis y fraccionamiento del

ADN nuclear, respectivamente (Mattson, 2000). Considerando que la funcin de estos

receptores es inhibir al sistema HHS (Herman y Cullinan, 1997), se produce una

verdadera sensibilizacin neuroendocrina frente a situaciones de estrs psicosocial

moderado (Vzquez, 1998). Esto concuerda con estudios donde se demuestra que el

aislamiento social produce una disminucin significativa de calbindina-D28k, en la

corteza prefrontal, protena que resulta clave en la homeostasis del Ca2+ (Pascual, Verd,

Valero y Navarro, 2001).

24

La participacin de la corteza prefrontal est relacionada con el comportamiento

de aproximacin social, en estudios de animales con lesiones cinguladas, donde es

posible observar una evidente falta de cuidado materno, en particular cuando las cras

emiten vocalizaciones para atraer la atencin de su madre (Slotnick, 1967).

Existe evidencia de investigaciones clnicas realizadas en pacientes con dao

orbitofrontal (Fuster, 1999), indicando que tanto la regin prefrontal de la madre como la

de su hijo, participan de algn modo en el vnculo social temprano. Estudios clnicos y

preclnicos recientes han mostrado, que la separacin maternal prolongada (Plotsky y

Meaney, 1993) y la negligencia o desatencin materna, pueden interferir seriamente con

el desarrollo socioemocional del nio, tornndolo vulnerable a sufrir trastornos

psiquitricos futuros (Poehlmann y Fiese, 2001).

Otro mecanismo probable, que puede contribuir al deterioro dendrtico, est

relacionado con la influencia trfica que ejerce la inervacin aferente sobre las neuronas

piramidales prefrontales. El rbol dendrtico de estas clulas se encuentra inervado

profusamente por terminales axnicos extrnsecos (dopaminrgicos, serotonrgicos,

noradrenrgicos y glutamatrgicos) (Magarios y McEwen, 1995; Fuster, 1997) e

intrnsecos, principalmente de naturaleza GABArgica y VIPrgica (Fuster, 1997), cuya

disfuncin podra eventualmente ser una de las causas en la atrofia dendrtica. Adems,

los animales privados de interaccin social, presentan un marcado deterioro de la

inervacin dopaminrgica mesocortical (Winterfeld, Teuchert-Nood y Dawirs, 1998;

Neddens, Brandenburg, Teuchert-Noodt y Dawirs, 2001). Considerando que la dopamina

puede regular el crecimiento dendrtico durante el desarrollo postnatal (Pellegri,

Magistretti y Martn, 1998), es probable que la menor ramificacin sea ocasionada, en

parte, por una disfuncin de este sistema neuroqumico. El rbol dendrtico de las

neuronas piramidales prefrontales presenta una abundante densidad de receptores

dopaminrgicos, principalmente del subtipo D1 (D1 y D5), a travs del cual la dopamina

puede ejercer sus efectos neurotrficos (Yang y Seamans, 1996; Goldman-Rakic, 1999;

Pascual, Verd, Valero et al. 2001). Estos hallazgos son consistentes con estudios de

25

Reinoso, Undie y Levitt (1996), donde se ha observado que la administracin de

agonistas especficos de los receptores D1 produce una significativa reorganizacin en la

ramificacin dendrtica.

Recientemente, se han investigado los efectos del enriquecimiento ambiental

sobre la corteza prefrontal (principalmente orbitaria y cingulada anterior) (Davidson,

Putnam y Larson, 2000), cuyo perodo crtico se prolonga hasta el final de la adolescencia

(Chugani, Phelps, 1986; Huttenlocher y Dabholkar, 1997; Giedd, Blumenthal, Jeffries,

Castellanos, Liu, Zijdenbos, Paus, Evans y Rapaport, 2000). Al respecto, se ha postulado

que las experiencias tempranas -favorables o no- actuaran modulando el desarrollo

morfofuncional de esta zona cortical, cuya organizacin neural gravitar de manera

crtica sobre el comportamiento adaptativo (o desadaptativo) en el ser humano

especialmente en los nios. Esta hiptesis es consistente con alteraciones

electroencefalogrficas descritas en la corteza prefrontal de nios criados por madres

depresivas, que muestran comportamientos negligentes con sus hijos (Dawson, Frey,

Self, Panagiotides, Hessl, Yamada y Rinaldi, 1999). A partir de estos hallazgos, han

surgido lneas de investigacin que pretenden conocer la influencia y consecuencia de

distintos factores en otras etapas del desarrollo del sistema nervioso, y uno de los ms

estudiados ha sido el estrs, tanto en animales como en humanos.

Los estudios del impacto de las situaciones estresantes, se ha centrado,

principalmente, en situaciones de estrs crnico, en las cuales se han expresado

importantes cambios a nivel comportamental, neuroqumico y neuroendocrino (Armario,

Castellanos y Balash, 1984; Armario, Lpez - Calderon, Jolin, Balasch, 1986; Kant, Leu,

Anderson Mougey, 1987; De Boer, Koopmans, Slagen, Van der Gusten, 1990; Pitman,

Ottenweller y Natelson, 1990; Mart, Gavald, Jolin y Armario, 1993b; Mart, Gavald,

Jolin y Armario, 1993a). Sin embargo, los efectos de un estrs agudo se han estudiado

normalmente durante unas pocas horas, despus de finalizada la situacin, o a lo sumo,

hasta las 24-48 horas posteriores a la exposicin (Katz, Roth y Carroll, 1981; Armario y

Jolin, 1989).

26

Los periodos, prenatal y postnatal, son etapas particularmente susceptibles a

manipulaciones ambientales como la exposicin a diferentes clases de estmulos

estresantes o la separacin maternal. En animales, la exposicin a estmulos estresantes,

tanto en la etapa prenatal (in tero) como postnatal, induce cambios a nivel del sistema

nervioso central que pueden persistir en la etapa adulta, demostrando as, la existencia de

efectos a largo plazo (Meaney et al. 1996; Valle, Mayo, Dellu, Le Moal, Simon,

Maccari, 1997). Entre los cambios observados, se da una reduccin en la actividad

sexual y una mayor tendencia a la auto-administracin de drogas (Maccari, Piazza,

Kabbaj, Barbazangus, Simon y Le Moal, 1995). A nivel neuroendocrino, el estrs

prenatal reduce la capacidad de habituacin de las hormonas del eje HHS ante la

exposicin repetida a un mismo estrs, en la etapa adulta (Fride, Dan, Feldon et al. 1986).

Tambin se han hecho estudios que evalan los efectos del estrs prenatal sobre la

corteza visual, en ratas neonatas (Granados, Martinez, Sicilia, Valenzuela y Prez, 1997).

Se valor el efecto del estrs -por inmovilizacin- aplicado a ratas gestantes, sobre la

morfologa de la neuronas piramidales, en la corteza visual de machos descendientes de

dichas hembras, a los 14 y 21 das postnatales (Granados et al. 1997). Ratas hembra de la

cepa Wistar fueron sometidas a estrs por inmovilizacin forzada durante toda la

gestacin, en periodos que variaron entre dos y seis horas por da. En neuronas del rea

visual los resultados obtenidos fueron una disminucin de ramificaciones dendrticas,

sobre todo en ratas de 21 das (Granados et al. 1997). Otros estudios han demostrado que

los niveles plasmticos fetales de epinefrina, norepinefrina y dopamina aumentan

(Resnikov y Nosenko, 1996), as como los receptores a 5-HT en los neonatos (Peters,

1986). Desde el punto de vista conductual, el estrs prenatal modifica la conducta

materna (Kinsley y Bridges, 1988; Alonso, Arevalo, Alfonso y Rodrguez, 1991), de

nado (Weller, Glaubman, Yehuda, Capsy, Ben-Uria, 1988), de juego (Ward, 1972),

agresin entre machos (Alonso et al. 1991), la actividad locomotora (Peters, 1986;

Alonso et al. 1991), y ejerce efectos a largo plazo sobre los procesos de aprendizaje de la

descendencia (Alonso et al. 1991). Sin embargo, los efectos a largo plazo del estrs no

27

parecen restringirse a las etapas tempranas del desarrollo. Las experiencias estresantes de

gran magnitud pueden tener en humanos y en animales importantes consecuencias

emocionales y fisiolgicas a largo plazo (Rianne, Bruijnzeel y Wiegant, 2000). Un caso

extremo de estas consecuencias a largo plazo es el sndrome de estrs postraumtico en

humanos (Yehuda, 1997).

Actualmente, se han desarrollado numerosos modelos animales en los que una

sola experiencia con un estmulo estresante intenso (choque elctrico, confrontacin

social) producen alteraciones a largo plazo en respuestas comportamentales, autonmicas

y hormonales, cuando los sujetos son enfrentados nuevamente a la misma o a una nueva

experiencia estresante das o semanas ms tarde (Domjam, 1999). Estos cambios en

animales mimetizan algunos de los cambios observados en el estrs postraumtico en

humanos (Rianne, Bruijnzeel y Wiegant, 2000).

La exposicin al estrs, en animales, arroja evidencias (como resultado de los

experimentos) sobre efectos a largo plazo, al exponerlos a situaciones estresantes siempre

relacionadas con efectos negativos de la exposicin al estrs. Recientemente, se han

observado efectos a largo plazo sobre la respuesta del eje HPA. Por ejemplo, Antelman et

al (1988, 1992), observaron que una sola exposicin al estrs, tanto fsico como

psicolgico, poda modificar -a largo plazo (desde semanas hasta meses)- los efectos de

diversos frmacos (v. g. cocana, anfetamina, haloperidol, diazepam) sobre el organismo,

habindose sugerido que la intensidad del estmulo estresante era muy importante para

determinar la direccin de los cambios -aumento o disminucin de los efectos-. Sin

embargo, los resultados de Antelman, Caggiula, Knopf, Tocan y Edwards, 1992;

Antelman, Caggiula, Knopf, Tocan y Edwards, 1988), siguen siendo confusos y difciles

de interpretar a nivel terico. Por otra parte, los individuos que han sido sometidos a

estrs son ms susceptibles a presentar ansiedad en distintas situaciones, una alternativa

para evaluar ansiedad es por medio de la observacin de la actividad locomotora, por lo

que se han desarrollado modelos que permiten el estudio de la ansiedad, a travs de

28

mltiples estrategias. Entre los modelos ms importantes estn: los modelos de ansiedad

condicionada y ansiedad no condicionada (Crdenas y Navarro, 2002).

Modelos animales de ansiedad

La intencin de reproducir elementos de padecimientos psicolgicos, en animales,

constituye un captulo en s, hoy en da, incuestionable en el mbito de la investigacin

en salud. Se estima que la investigacin preclnica, en el rea de la ansiedad, utiliza cerca

de 30 modelos animales que permiten observar y cuantificar conductas de diversa ndole

(Gmez, Saldivar-Gonzalz y Rodrguez, 2002). Ests conductas responden, de una

manera especfica, al tratamiento con compuestos ansiolticos o ansigenos. Entre los

modelos de ansiedad ms utilizados existen los modelos condicionados y los modelos

incondicionados

Modelos de Ansiedad Condicionada e Incondicionada

Modelos condicionados

Con base en los estudios de Skinner (1966), se desarrollaron un grupo de modelos

animales para el estudio de la ansiedad, en los que se utilizan conductas condicionadas. A

estos paradigmas, en los que se incluyen procedimientos de castigo, tambin se les

conoce como modelos de conflicto. El castigo consiste en un estmulo aversivo,

generalmente un choque elctrico leve, aplicado a un animal entrenado o condicionado

para emitir una respuesta determinada. Un ejemplo de este tipo de modelo son las

pruebas de conflicto de Vogel (Vogel, Beer y Clody, 1971) y Gller-Selfter (Gller y

Selfter, 1960). En este tipo de modelos animales, el individuo se encuentra perturbado

por la confluencia de dos impulsos antagnicos; uno es la realizacin de una conducta y

el otro, un estmulo aversivo reconocido como tal mediante el aprendizaje. Los modelos

condicionados, permiten al experimentador, un control bastante preciso de los niveles de

29

conducta basal, pero casi invariablemente, requieren que los sujetos experimentales sean

entrenados, e incluidos en el diseo experimental varios grupos de sujetos control, para

descartar los efectos especficos del tratamiento sobre aspectos como aprendizaje, la

memoria, el apetito y las funciones motoras y perceptuales. En cuanto a su uso, los

modelos animales condicionados presentan limitaciones. Por un lado, los animales son

expuestos a estmulos no habituales, por lo que es necesario un entrenamiento previo,

con el fin de que el animal aprenda a emitir la respuesta deseada. Adicionalmente, los

frmacos administrados en estos modelos, son administrados en forma aguda, a

diferencia de lo que ocurre en la clnica, donde generalmente tanto el padecimiento como

el tratamiento son crnicos.

Modelos no condicionados

La identificacin y clasificacin del repertorio conductual de varias especies

permiti desarrollar un grupo de paradigmas conductuales para el estudio de la ansiedad.

En contraste con las pruebas de conflicto, estos utilizan conductas no condicionadas.

Aunque este tipo de paradigmas revela ms variabilidad en los valores conductuales

basales, tienen un nivel ms alto de validez neurobiolgica, no requieren entrenamiento y

son menos susceptibles de procesos mnemnicos o motivacionales (Rodgers, 1997).

Algunos ejemplos incluyen entre otros, laberinto elevado en cruz (Pellow y File, 1986), la

conducta defensiva de enterramiento (Treit, Pinel y Fibiger, 1981) y el modelo de

interaccin social (Gller y Selfter, 1960). Los paradigmas basales, en respuestas no

condicionadas, deben distinguirse, adems, en trminos de la emisin o supresin de la

respuesta medida (Handley, McBlane, Critchley y Njung, 1993). Las pruebas que

pertenecen a la primera categora, incluyen a aquellas que inducen respuestas defensivas,

no condicionadas a estmulos perturbadores, que no necesariamente incluyen la

administracin de estmulos dolorosos como, por ejemplo, la conducta defensiva de

enterramiento inducida por olores desagradables o por el brillo emitido por canicas (Treit,

Pinel y Fibiger, 1981) o por las vocalizaciones ultrasnicas inducidas por la separacin

materna (Devry, 1995). Sin embargo, algunos modelos animales no condicionados

incluyen la inhibicin de la conducta en situaciones potencialmente peligrosas. Por

30

ejemplo, el modelo de interaccin social se basa en la supresin de la conducta social, en

los pares de ratas colocados en un ambiente desconocido e iluminado. La inhibicin de la

conducta social, en estas condiciones, parece estar relacionada con reacciones de

compentencia defensiva, tales como inmovilidad, tigmotaxis y conductas de

desplazamiento (Gller y Selfter, 1960). Otros modelos de este grupo incluyen el estudio

de patrones de actividad exploratoria espontnea en individuos expuestos a ambientes

desconocidos, que invariablemente, incluyen reas de seguridad. Como ejemplos de este

tipo de paradigmas podemos citar: el campo abierto (Walsh y Cummins, 1976), las

transiciones luz-oscuridad (Crawley y Goodwin, 1980) y el laberinto elevado en cruz

(Pellow y File, 1986). En estos modelos, el anlisis de la conducta emplea medidas

espacio temporales, mientras que en el caso del laberinto elevado en cruz, se cuantifica

el tiempo de permanencia en el rea expuesta, con respecto al tiempo de permanencia en

el rea no expuesta, o con respecto al tiempo total de la prueba (Dawson y Tricklebank,

1995; Rodgers y Johnson, 1995; Hogg, 1996). La medida dependiente, en estos modelos,

se relaciona con la evitacin de un peligro ambiental potencial. Sin embargo, aunque la

cuantificacin de este parmetro espacio-temporal es importante, se ignoran otras

conductas defensivas, activas y pasivas (inmovilidad, huida, tigmotaxis y asimilacin del

riesgo), a favor de un ndice espacio temporal (Holmes y Rodgers, 1999). Aunque

aparentemente, son ms fciles de usar, los modelos no condicionados, son

conductualmente ms complejos que los condicionados. No slo difieren en el estmulo

que induce la respuesta, sino que todos producen una respuesta defensiva con una

expresin temporalmente ordenada. (Holmes y Rodgers, 1998). La variacin natural en la

reactividad emocional, sumada a la variacin en los parmetros de las pruebas, influye,

tanto en los valores absolutos de estas respuestas como en respuestas a la manipulacin

farmacolgica. Por lo tanto, aun cuando parece haber bastante similitud entre las

diferentes pruebas de este grupo, los modelos basados en respuestas no condicionadas no

deben ser considerados conductualmente equivalentes (Belzung y Lepape, 1994; Ramos,

Bretn, Mormede y Chauloff, 1997).

31

Actividad locomotora espontnea

Prueba de Campo Abierto

La prueba de campo abierto fue descrita originalmente por Hall (1941), como una

arena circular para evaluar la emocionalidad de las ratas, en ambientes no familiares,

teniendo como indicador la defecacin, la orina (Hall, 1934; Bindra y Thompson, 1953;

Broadhurst, 1957), la relacin entre necesidad y emocionalidad (Hall, 1936) y la relacin

entre emocionalidad y conducta ambulatoria (Hall, 1936). Se ha aceptado que la prueba

de campo abierto produce ansiedad y esta se evala por medio de los indicadores

anteriores (Hall, 1934; Bindra y Thompson, 1953; Broadhurst, 1957). Otros

investigadores han correlacionado las diferencias sexuales de la conducta emocional en

las ratas, con la defecacin en el campo abierto y el temor activo (Gray y Lalljee, 1974).

Esta prueba ha sido estandarizada para medir la emocionalidad de los roedores

(Essman, 1967; Sherif, y Oreland, 1995), evaluando la conducta exploratoria

(locomocin, exploracin y olfateo), acicalamiento, giros, orina y defecacin. La forma

del instrumento ha variado y el que ms se utiliza es una caja que tiene medidas de 70

cm70 cm40 cm de altura, con piso blanco y la superficie dividida en cuadrantes

(Crdenas y Navarro, 2002; Brenes y Rodrguez, 2004). La simplicidad de la tcnica

permite medir algunas conductas bsicas con bastante facilidad, por lo que ha sido

utilizada desde hace muchos aos, por la psicologa, farmacologa conductual y otras

disciplinas. Sin embargo, no est definida de forma precisa la naturaleza de las conductas

emitidas en esta prueba y lo que stas representan. Una dificultad -presentada para

aceptar esta interpretacin- es que stas conductas difieren con respecto a su

funcionalidad, por ejemplo; en algunas especies, la defecacin y la orina tienen como

objetivo marcar el territorio o simplemente dejar impregnado su olor en el lugar. No

obstante, la hiptesis de que estas conductas se relacionan con la emocionalidad ha sido

aceptada, ya que diversos estudios, en los que se utilizan frmacos (tabla 2) que

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modifican de algn modo los factores emocionales, operan sobre las conductas emitidas

en la prueba de campo abierto.

Tabla 2. Algunas drogas estudiadas en la prueba de campo abierto. Alucingenos Antidepresivos Agonistas

Simpticos Antagonistas Simpticos

LSD Inhibidores de la Mao

Norepinefrina Fanoxibenzamina

Mescalina Iproniazina Clonidina Pimozide Estimulantes del SNC

Tricclicos Dopamina Agentes Antiparkinsonianos

Anfetamina Imipramina Apomorfina L-Dopa Metilfenidato Desipramina Benzotropina Cafena Amantadina Fuente: adaptado de Kulkarni (1977) tomado de Brenes y Rodrguez (2004)

A nivel farmacolgico se han realizado estudios, en los que el muscimol, decrece

significativamente el nmero de cruces y exploraciones (Oksztel, Car y Wisniewski,

2002), algunos frmacos antidepresivos como la imipramina, desipramina, nortriptalina

no afectan de forma significativa los cruces y exploraciones; la fluvoxamina aumenta

significativamente el levantamiento sobre las patas posteriores y el trazadone y

alprazolam suprimen la actividad en la prueba de campo abierto (Richelson, 1994), el

tratamiento con clorodiazepxido elimina la neofobia, en particular si el animal debe

ingresar desde su entorno familiar (jaula-hogar) a un medio extrao (campo abierto)

(Einon y Tye, 1975). Asimismo, la administracin de vigabatrina incrementa

significativamente la capacidad exploratoria de las ratas expuestas a aislamiento. A nivel

gentico, el acicalamiento ha sido objeto de estudio. Koya (2000), por ejemplo, ha estado

investigando un gen de alto y bajo acicalamiento en ratas.

Los giros en la prueba de campo abierto han sido objeto de estudio cuando se

valora la asimetra de los hemisferios cerebrales, por ejemplo en los modelos de

Parkinson como el modelo de 6-hidroxidopamina (Schwarting, Goldenberg, Steiner,

Fornaguera y Huston, 1993) y las alteraciones motoras inducidas por la denervacin

dopaminrgica selectiva del cuerpo estriado o el globo plido en el modelo 6-

33

hidroxidopamina (Jimnez- Botello, L.C., Sierra-Camachio, Anaya-Martnez, Erlij, y

Aceves Ruiz, 2001), adems las vas dopaminrgicas han sido de gran inters en estos

modelos, consecuentemente los agonistas y antagonistas de dopamina (Bruhwyler,

Chleide, Ligeois, Delarge, Mercier, 1991). Se ha utilizado para valorar el efecto de

algunos frmacos sobre la locomocin, levantamiento sobre las patas posteriores y

acicalamiento (Schmitt, Dahmen, Fischer, Weigmann, Rao, Reuss y Hiemke, 1999;

Oksztel, Car y Wisniewski, 2002).

Por otra parte, el estudio de las condiciones ambientales sobre el efecto de las

conductas, presentadas en la prueba de campo abierto, el acicalamiento se ha tomado

como una conducta de aseo, o cuando han tenido una dolencia producto de un golpe, o en

otras ocasiones producto de estrs. Pascual (2002), que la exploracin de los animales

expuestos a privacin social disminuy significativamente respecto a los animales

control. As, cuando las ratas aisladas eran colocadas en la prueba de campo abierto,

mostraban una serie de crculos espacialmente restringidos, dirigindose rpidamente

hacia un rincn. Estos datos son consistentes con la gran mayora de los estudios

realizados en otras especies de mamferos sociales. Por ejemplo, los monos criados en

aislamiento exhiben una serie de comportamientos claramente patolgicos como:

balanceo corporal repetitivo, giros ceflicos frecuentes, y una pobre exploracin de su

entorno (Harlow, Dodsworth y Harlow, 1965). Resulta sorprendente la similitud

observada: entre los desrdenes conductuales registrados en monos socialmente aislados

y el comportamiento depresivo (y "cuasi-autista") descrito en nios criados bajo

condiciones de abandono social y psicoafectivo (Rutter, Andersen-Wood, Beckett,

Bredenkamp, Castle, Groothues, 1999; Spitz, 1946), hallazgo que en parte ha servido de

base para considerar al aislamiento social, en animales como un buen modelo predictivo

de la depresin humana (Moreau, 1997; Willner, 1991). Paralelamente, la menor

actividad exploratoria ha sido interpretada como un indicador de ansiedad en el animal,

cuando se enfrenta a un medio desconocido (Katz, 1981).

34

Al evaluar animales enriquecidos en la prueba de campo abierto mostraron dos

tipos de comportamiento: en una primera fase exhiban una conducta relativamente

cautelosa, seguida rpidamente de una intensa exploracin; por el contrario, las ratas

aisladas se mantenan tpicamente en la primera fase, describiendo un mnimo recorrido

exploratorio y girando frecuentemente sobre s mismas. El comportamiento sealado

obedece probablemente a un estado de ansiedad extrema frente a un entorno realmente

inocuo, pero el sistema crtico-lmbico del animal interpreta como potencialmente

peligroso (Hilakivi, Ota y Lister, 1989). Varios estudios han demostrado que ratas criadas

en ambientes enriquecidos posteriores al destete, tienen menos errores en el laberinto

Hebb-Williams que las alojadas en cajas estndar de Laboratorio (Hymovitch, 1952;

Woods, Ruckelshaus y Bowling, 1960; Browmn, 1968).

Laberinto elevado en cruz

El laberinto elevado en cruz es, probablemente, el ms popular de los modelos de

ansiedad actualmente disponibles. Se encuadra dentro del grupo de pruebas basadas en el

estudio de conductas incondicionadas o espontneas, y goza de una elevada validez

ecolgica, dado que emplea estmulos naturales que podran inducir ansiedad en

humanos (Crdenas y Navarro, 2002). Se asume que en los brazos abiertos del laberinto

se produce una combinacin de ansiedad: a) a un ambiente no familiar; b) a un espacio

abierto intensamente brillante, y c) a una situacin de equilibrio en una superficie

relativamente angosta y situada a una considerable altura. Se ha hipotetizado que estas

conductas podran ser similares a la agorafobia y al vrtigo, respectivamente (Crdenas y

Navarro, 2002).

Por el contrario, los brazos cerrados presentan altas paredes que ofrecen

proteccin ante posibles depredadores. A pesar de que estas consideraciones parecieran

en principio lgicas, es necesario que el test presente validez externa. En este sentido, se

pueden tomar los siguientes datos como indicadores de validacin del laberinto elevado

en cruz: a) cuando a una rata o a un ratn se le coloca en el laberinto y se le deja explorar

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libremente durante un tiempo prefijado, casi siempre de 5 min, ste pasa solamente entre

un 20 y un 25% del tiempo explorando los brazos abiertos; b) sustancias ansiolticas,

producen un incremento dosis-dependiente en el tiempo de exploracin y en el nmero de

veces que visita los brazos abiertos (Rodgers y Johnson, 1995; Dawson y Tricklebank,

1995, Colmes y Rodgers, 1998, Morato, Frenesda, Silveira, Luca-Santos y Carneiro,

2003).

Los parmetros espaciotemporales, la conducta de Head-dipping protegido, Head-

dipping no protegido, la conducta de atencin extendida protegida y no protegida, la

conducta exploratoria y el acicalamiento son los ndices que permiten observar el posible

efecto ansiognico o ansioltico, ejercido por un frmaco administrado, con relacin a las

caractersticas intrnsecas del modelo. Los efectos ansiolticos vendran indicados por: un

incremento de la frecuencia de entradas en los brazos abiertos y el tiempo que pasan los

animales en stos; un aumento en la conducta de head-dip no protegido; un descenso en

conductas como: la de atencin extendida no protegida, la de vuelta al brazo cerrado y

una reduccin del tiempo transcurrido en el centro del laberinto y en los brazos cerrados

(Crdenas y Navarro, 2002).

Se observan efectos ansiognicos cuando se produce una reduccin de las

entradas y tiempo en brazos abiertos. Por otra parte, los parmetros que indican el nivel

general de actividad son las entradas en brazos cerrados, la exploracin, el acicalamiento

y la inmovilidad (Crdenas y Navarro, 2002).

Modelos animales de depresin

Los modelos animales en depresin han sido utilizados dentro de dos contextos:

para medir la potencia y accin de los tratamientos antidepresivos y para investigar las

bases fisiopatolgicas de la depresin (Willner, Muscat y Papp, 1992). Utilizando el

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modelo de derrota social (Hinde, 1977; Blanchard, Blanchard y Flannelly, 1985;

Koolhass, Hermann, Kemperman, Bohus, van der Hoofdakker y Beersma, 1990)

observaron en ratas que una sola sesin de estrs causaba, a largo plazo, un incremento

de la inmovilidad en la prueba de natacin de Porsolt, efecto que se redujo despus de la

administracin de antidepresivos (Suomi, Seaman, Lewis, DeLizio y McKinney, 1978;

Koolhass et al. 1990). Entre algunos de los modelos para el estudio experimental de la

depresin se cuentan aquellos que involucran situaciones de estrs inevitable, como las

pruebas de desesperanza aprendida (Seligman y Maier, 1967); el estrs crnico

impredecible (Katz, 1981; Willner et al. 1992); la prueba de nado forzado (Porsolt,

Pichon y Jalfre, 1977); la separacin de monos madre infante (Harlow y Suomi, 1971)

o la suspensin por el rabo en el ratn (Steru, Chermat, Tierry y Simon, 1985), el modelo

de estrs social por derrota (Koolhaas, Hermann, Kemperman, Van Der Hoofdakker y

Beersma, 1990), entre otros. Otros modelos involucran procedimientos quirrgicos tales

como la ablacin del bulbo olfatorio (Leonard, 1984), que provoca en los animales un

deterioro caracterizado por cambios bioqumicos conductuales y motores que se

revierten, cuando se administran antidepresivos a los sujetos, durante un tiempo

prolongado (Richardson, 1991). Se hallan asimismo aquellos que manipulan

genticamente cepas de ratas (Overstreet, 1993), con la finalidad de simular las

alteraciones conductuales y fisiopatolgicas del cuadro clnico observado, en la depresin

endgena. En estos modelos, los animales despliegan conductas tales como inmovilidad

o pasividad, que sugieren un estado de desesperanza ante situaciones apremiantes, sobre

las cuales carece de control; empero, el esquema conductual de abatimiento se revierte

mediante la administracin de tratamientos antidepresivos clnicamente eficaces

(Seligman y Maier, 1967; Porsolt et al. 1977). De esta manera, el investigador suele

obtener diversos indicadores que se toman como signos de depresin, en el animal de

laboratorio: falta de aseo, prdida del inters por la actividad sexual, disminucin de la

tasa de autoestimulacin cerebral y prdida de la conducta agresiva competitiva u

ofensiva, entre otras alteraciones (Richardson, 1991).

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El modelo de desesperanza aprendida

En el laboratorio dirigido por Richard Solomon en la Universidad de

Pennsylvania, los investigadores, descubrieron un efecto trgico de exposicin a eventos

aversivos ineludibles (Lolordo, 1998). Un grupo de perros que haba sido restringido con

dispositivos especiales, expuestos a dolorosos choques ineludibles en las patas, mostr

posteriormente un marcado deterioro en el aprendizaje de escape al choque en una nueva

situacin, al da siguiente. Especficamente, cuando ellos eran colocados en una caja de

vaivn (cmara con dos compartimientos separados por una barrera a la altura del lomo)

y s