El cáncer como enfermedad dual: Célula y nicho tumoral Dr Pere Gascón Hospital Clínic.

El cáncer como enfermedad dual:

Célula y nicho tumoral

Dr Pere Gascón

Hospital Clínic

¿Qué es el cáncer?

¿Células adultas anormales que se dividen sin control?

- Visión reduccionista

¿Células madre mutadas que dan lugar a una progenie anormal “inmortal”?

¿Células madre mutadas y células facilitadoras del nicho tumoral que dan lugar a un tejido anormal?

- Visión de la célula heterotípica

• El cáncer ha de entenderse como un órgano tumoral heterogéneo en donde conviven las células

tumorales con las de su entorno

• Está demostrado que un grupo celular (tumoral) interacciona con el otro grupo celular (microambiente)

(epitelio mesénquima)

• Este concepto dual de la enfermedad explicaría desde el orígen al desarrollo del cáncer y permitirá la elaboración de nuevas estrategias terapéuticas

Hanahan and Weinberg Cell,2000

Tumor: Heterogeneous and structural complex tissue or organ

Fibroblasts, epithelial cells, innate and adaptive immune cells, vascular endothelial as well as specialized and mesenchymal cells

Inicio del cáncer (carcinogénesis)

1. Células madre

2. Nicho tumoral Células microambiente tumoral:

macrófagos, fibroblastos, linfocitos……..endoteliales VGEF

Inicio del cáncer (1): células madre cancerígenas

Las células madre cancerígenas se definen como aquella pequeña proporción de células dentro del tumor que repueblan a largo plazo el grueso del tumor y mantienen la habilidad de regenerarse continuamente, de muy larga vida, con una tasa de replicación muy baja, activación de múltiples mecanismos citoprotectores y anti-apoptóticos; y capaces de acumular múltiples mutaciones

Ponti et al. EUROPEAN JOURNAL OF CANCER 4 2 ( 2 0 0 6 ) 1 2 1 9 –1 22 4 Keith B, Simon M. Cell 129, May 4, 2007 ©2007

Inicio del cáncer (1): células madre cancerígenas y su papel en el inicio del cáncer

Figure 1. A. traditional model of carcinogenesis. Transformation (lightning symbol) affects random cells in the tissue, including differentiated cells. Once a cell becomes fully transformed (dark nucleus), its progeny can 'lose' differentiation capacity, becoming progressively more aggressive and anaplastic, thus similar to tissue stem cells. B. Cancer stem cell model. Transformation affects normal tissue stem cells with unlimited self-replicative potential, or progenitor cells with high self-replicative potential. This generates 'cancer stem cells' with unlimited self-replicative potential. These in turn generate a vast progeny of 'dead-end' tumor cells, as well as maintaining a small stem population from which recurrences arise when the bulk of the tumor has been killed by chemotherapy.

Song et al. Expert Opin.Ther. (2007) 7(4):431-438

Cáncer de Mama: Origen y Evolución

• Aunque la iniciación y la progresión tumorales están mediados por alteraciones genéticas, existen datos que confieren un papel importante a cambios

epigenéticos y del microambiente

• Cáncer de mama no es una sola enfermedad: distintos subtipos con distintos cursos clínicos. Estos

subtipos ya se aprecian en el carcinoma in situ ductal1

1Yu K et al. Clin Cancer Res, 2004

DCIS

11 benignos

17 DCIS

98 Carcinomas invasivos

luminal

Her2

Basal

Yu K et al. Clin Cancer Res, 2004

Cáncer de Mama: Origen y Evolución

•La existencia de distintas células de origen (Stem Cells) y eventos genéticos y epigenéticos específicos para cada subtipo es posible:

1Yu K et al. Clin Cancer Res, 2004

Polyak K. J Clin Invest 117: 3155, 2007

Modelos hipotéticos de los distintos subtipos en cáncer de mama

Polyak K. J Clin Invest 117: 3155, 2007

Modelo hipotético de progresión de cáncer de mama

El criterio diagmóstico que distingue DCIS de invasivo es la desaparición de la capa mioepitelial como una

entidad organizada. Las células mioepiteliales asociadas a DCIS no son fenotípicamente normales: han perdido marcadores de diferenciación y presentan genes de angiogénesis e invasión sobreexpresados

Hipótesis:

• ¿Está la transición de DCIS a carcinoma invasivo regulada por las células mioepiteliales?

• ¿degradan la membrana basal?- Sabemos que: células mioepiteliales asociadas a DCIS presentan niveles muy elevados de enzimas degradantes de la ECM : MMPs (comparando con otras células mioepiteliales no asociadas a DCIS)

Inicio del cáncer (1): células madre cancerígenas en cáncer de mama

Brynn T Kvinlaug & Brian JP Huntly. Expert Opin. Ther. Targets (2007) 11(7):915-927

Ponti et al. EUROPEAN JOURNAL OF CANCER 4 2 ( 2 0 0 6 ) 1 2 1 9 –1 22 4

Al-Hajj et. Al PNAS 100:3983, 2003

• Breast Cancer –Initiating Cell (BCIC): CD44+ , CD24- , B38.1+ , ESA+

CD44: hyaluronic acidCD24: selectinB38.1: antigen present in ovarian

and breast cancer ESA : epithelial special antigen

• 100 cells with this phenotype are capable to initiate tumors in NOD/SCID mice 50.000 cells with phenotype: CD44+ , CD24+ , B38.1+ , ESA+ Do Not!!!

BREAST Cancer Stem Cell

Hay bastante evidencia que demuestra que el nicho tumoral ejerce una influencia crítica en el desarrollo y progresión de los tumores.

Se ha demostrado que las alteraciones en el microambiente pueden promover la formación de tumores epiteliales (como el cáncer de mama)

Un genotipo maligno puede ser “reprogramado” para exhibir un fenotipo normal cuando las células son transferidas a un nuevo contexto biológico (nuevo nicho)


Inicio del cáncer (2): nicho tumoral

Inicio del cáncer (2): nicho tumoral


Potential models of transformation involving stem cells(a) The organization of a normal epithelial tissue including a stem cell and its niche. (b) Tumor initiated by a single mutation that disrupts the regulation of asymmetric division in stem cells. These mutated cancer stem cells differentiate into committed daughter cells that accrue other mutations, leading to a fully transformed cell. (c) Tumor initiated by a cancer stem cell that harbors a combination of mutations that suffice to program the malignant state. (d) Tumor initiated by mutations in committed daughter cells that induce dedifferentiation through an epithelial-mesenchymal transition. Such cells mimic features of normal stem cells but are not true stem cells.

Nature Medicine 12, 296 - 300 (2006)

Figure 2. Hypothetical model depicting the organization of stem cells in normal organs and tumors.Normal stem cells are located in a stem cell niche and are regulated by paracrine signals coming from the niche cells and the specialized extracellular matrix (ECM) of the niche, as well as circulating hormones. Normal stem cells and their progeny are localized in a highly organized manner in relation to each other and the stem cell niche. In contrast in tumors, cancer stem cells and their progeny may be randomly distributed. The tumor stem cell niche may in this case be provided both by more differentiated tumor cells and/or stromal cells, and the whole ECM of the tumor could function as specialized 'niche' ECM.

Nature Medicine 12, 296 - 300 (2006)

Riesgo de cáncer• La historia familiar es uno de los parámetros más sólidos de riesgo a cáncer de mama.

•Mutaciones de la línea germinal en genes de alta penetrancia como: BRCA1, BRCA2 y TP53 inducen <25% de todos los casos

•El resto de casos debe de proceder de otros genes con penetrancia moderada o menor. Se han encontrado SNPs en:

- FGFR2- TNRC9 (selección timocito asociado alta mobilidad grupo box 9) - MAP3K1 (kinasa activada por mitógeno-kinasa kinasa1)- LPS1 (proteína especifica de linfocito)- CASP8 (caspasa 8)- TGFB1

Todos asociados a un aumento en el riesgo de cáncer de mama!

Genes que se expresan en: linfocitos, macrófagos y fibroblastos. Células del estroma tumoral !!!!

Influencias del Microambiente en la iniciación y progresión del cáncer de mama (I)

• Estudios in vivo e in vitro han demostrado que células del microambiente: mioepiteliales,endoteliales, fibroblastos, mioblastos, leucocitos y, moléculas del ECM, modulan la especificidad tisular de la mama normal y el crecimiento, supervivencia, polaridad y comportamiento invasivo de las células de cáncer de mama

• La deleción del receptor tipo II de TGF- en fibroblastos de ratón y el tratamiento con carcinógenos del estroma de la almohadilla grasa mamaria promueve la iniciación y progresión tumorales de ahí la importancia de la influencia del estroma en carcinogénesis

• La asociación entre inflamación crónica y cáncer y, la asociación de un uso prolongado de NSAIDs con una disminución del riesgo a sufrirlo sugieren que cambios en el microambiente son inductores de cáncer: la inflamación no es otra cosa que una reacción del estroma !!

• Macrófagos tipo II promueven angiogénesis, invasión y metástasis en el tejido canceroso.• Si se eliminan los TAM* se observa una del crecimiento y progresión del cáncer de mama y de otros carcinomas

• Fibroblastos activados por el tumor (CAF) segregan factores angiogénicos y factores promotores de invasión celular

*TAM: Tumor-Associated-Macrophage

Influencias del Microambiente en la iniciación y progresión del cáncer de mama (II)

Microambiente Tumoral: Efectos

Shchors K, Evan G. Cancer Res 2007; 67: (15). August 1, 2007

Desarrollo del cáncer (1):

Las células madre cancerígenas necesitan del soporte de las células del nicho tumoral, como las células endoteliales

• Estudios in vitro indican que las células madre cancerígenas necesitan de la interacción con el nicho tumoral (microambiente) para mantener su crecimiento y autorreplicación

• Las células endoteliales son parte fundamental del nicho tumoral. Células madre cancerígenas interactúan con células endoteliales en cultivo, y existen experimentos que demuestran que existen factores solubles secretados por las células endoteliales* que mantienen el crecimiento de las células madre cancerígenas


* células “endocrinas”

Tumor pequeño (1–2mm)

• avascular• latente

Tumor grande• vascular• potencial metastásico

Activación angiogénicaResultados en la sobreexpresiónde señales proangiogénicas,tales como VEGF

Desarrollo del cáncer (2): El “angiogenic switch” imprime la capacidad de crecimiento y metastatización a los tumores

Formación de la vasculatura del tumor

Probable potenciación de cel. madre malignas

El angiogenic switch depende del balance entre activadores, tales como el VEGF, e inhibidores

= Activators

= InhibitorsOn

Off

bFGF = basic fibroblast growth factor; IL = interleukin; IFN = interferonHanahan, et al. Cell 1996

Activators include VEGF

bFGF

androgens and oestrogens

integrins

Inhibitors include angiostatin

endostatin

IFN-, - and - IL-4, 12 and 18

En 1950, nace la oncología médica y comienza a jugar un importante papel en el tratamiento del cáncer de mama

Comienza la era de la Quimioterapia en el tratamiento del cáncer de mama

Quimio-terapia

Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2003

Radioterapia

3000 AC 1500’s 1800’s

Cirugía

Hormonas

1937 1950

Trastuzumab, la primera terapia biológica dirigida a las cel. tumorales en cáncer de mama está disponible en 1997

Trastuzumab es el tratamiento estándar hoy en día para el cáncer de mama HER2-positivo que precisa tratamiento adyuvante

Terapias target


Quimioterapia

Radioterapia

3000 AC 1500’s 1800’s

Cirugía

Hormonas

1937 1950 1997

¿¿Cual es la siguiente revolución terapéutica??

Terapias target


Quimioterapia

Radioterapia

3000 AC 1500’s 1800’s

Cirugía

Hormonas

1937 1950 1997

??

2007

La historia natural del cáncer está definida por las células malignas (cel. madre y adultas), las células del nicho tumoral (endoteliales, etc..) y sus interacciones

Células tumorales Células del nicho tumoral

“CROSS-TALKING”

Terapias citotóxicas convencionales

Terapias citotóxicas dirigidas (biológicas)

Terapias dirigidas a factores solubles inductores del tumor

Cel madre tumoral

Cel tumoral adulta

Cross-talking cel. madre tumorales y cél. endoteliales: un caso de potenciación cruzada (modelo gliomablastoma)

Las cel. madre tumorales neuronales secretan VGEF que recluta cel. endoteliales y otras, que a su vez secretan factores que mantienen la proliferación y supervivencia de las cel. madre tumorales

Richard J. Gilbertson et al. Nat Reviews. Volume 7 | october 2007 | 733

OC: prog cells

OGC: glioma cells

------ CSF

Anti-VEGF: posible impacto en la supervivencia de las células madre cancerígenas

Tratar con un anticuerpo monoclonal anti-VGEF, un factor soluble secretado por las células endoteliales, podría dificultar el proceso de renovación de las células tumorales al actuar sobre factores necesarios para las células

madre cancerígenas


El “abc” para las terapias dirigidas al nicho de cel madre cancerosas (modelo glioma)

Richard J. Gilbertson et al. Nat Reviews. Volume 7 | october 2007 | 733

Bevacizumab puede estar implicado en la inhibición del compartimento perivascular que mantiene el nicho de las células madre tumorales

Tratamientos sobre el nicho tumoral, como bloqueantes de ligando sobre angiogénesis….. PROBABLE DOBLE ACCION

Disminuyen la vascularización tumoral y normalizan la existente

impacto en bulk de células tumorales

adultas complementan la QT y terapias diana

que también actúa sobre las cels tumorales adultas

Podrían inhibir los factores de mantenimiento de las células madre cancerígenas y por tanto impactar en su desarrollo y supervivencia

disminución de la probabilidad de progresión y metástasis

complemento de la QT para la que las cels madre tumorales son resistentes

Cel madre tumoral

Cel tumoral adulta

Bloqueante de ligando angiogénesis

¿¿Cual es la siguiente revolución terapéutica??

Terapias target


Quimioterapia

Radioterapia

3000 AC 1500’s 1800’s

Cirugía

Hormonas

1937 1950 1997

Terapias Microambiente/CSCs

2007

¡Muchas gracias !

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El cáncer como enfermedad dual: Célula y nicho tumoral Dr Pere Gascón Hospital Clínic.

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