El control de la respiración: nuevas teorías...

El control de la respiración:nuevas teorías organizacionales

Revisión de la literatura

Volumen 14 Suplemento 3 / Junio de 2014

I-Epidemiología Dr. Nelson Giraldo II-Coagulación e inflamación Dra. Marcela Granados III-Falla respiratoria y ventilación mecánica Dr. Carmelo Dueñas IV-Nutrición y Metabolismo Dr. Martin Carvajal V-Cuidado Intensivo neurológico Dr. Jorge H Mejía VI-Trauma Dr. Ricardo Uribe VII-Sedación y Analgesia Dr. Edgar Celis VIII-Infecciones y Sepsis Dr. Nelson Fonseca IX-Cardiovascular Dr. Luis Horacio Atehortua X-Ética y Bioética Dr. Rubén Camargo XI-Calidad y Costos Dr. Darío Londoño XII-Toxicología Dr. Abner Lozano XIII-Cuidado Intensivo Obstétrico Dra. María Fernanda Escobar XIV-Cuidado Intensivo Pediátrico Dr. Mauricio Fernández

Guillermo Ortiz Ruiz MD., ESP.

Guillermo Ortiz Fabio VarónFrancisco Molina José Luis Accini Mauricio Fernández


Junta Directiva 2013 - 2015

Presidente LUIS HORACIO ATEHORTÚA Vicepresidente GUILLERMO AGAMENÓN QUINTERO Secretario FERNANDO MONTOYA NAVARRETE Tesorero JUAN CARLOS ARANGO Fiscal JAIME FERNÁNDEZ SARMIENTO Vocal Capítulo de Pediatría MIGUEL RUZ Vocal Regional Bogotá y Cundinamarca LEOPOLDO FERRER ZACCARO Vocal Regional Costa Atlántica NELLY ESTER BELTRÁN

Vocal Regional Eje Cafetero MARÍA CRISTINA FLORIÁN Vocal Regional Antioquia OLGA ELENA HERNÁNDEZ Vocal Regional Santanderes RAFAEL SERRANO Vocal Regional Valle GABRIEL LÓPEZ MALDONADO Vocal Regional Alto Magdalena ABNER LOZANO LOSADA Vocal Regional Nortesantanderiana SERGIO URBINA Director de Cursos ERNESTO GIRALDO LÓPEZ Director Revista GUILLERMO ORTIZ RUIZ

Coordinador Web PageNORTON PÉREZ


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Acta Colombiana de Cuidado Intensivo 2014; 14 (3): 55-74.

El control de la respiración: nuevas teorías organizacionalesRevisión de la literatura

Guillermo Ortiz(1); Carmelo Dueñas(2); Manuel Garay(3); Germán Díaz Santos(4)

(1)Unidad de cuidados inten-sivos, Hospital Santa Clara, Bogotá, Colombia, Director posgrado de Medicina interna y Neumología, Universidad El Bosque.(2)Neumologo, Especialista en Medicina Crítica y Cuidado Intensivo, Universidad de Car- tagena. UCI Gestion Salud, Clínica Cruz de Bocagrande. Profesor Universidad de Car-tagena.(3)Internista Neumologo, Hos- pital Santa Clara E.S.E. (4)Fellow Neumología.

Correspondencia: Dr. Guillermo Ortiz, Correo electronico: ortiz_guillermo@ hotmail.com

Recibido: 08/04/2014.Aceptado: 30/04/2014.

Resumen

Desde hace siglos se habla del control de la respiracion y múltiples investigadores han intentado entender su funcionamiento. Se requieren sistemas neuronales que reciban las señales (sensores) que generalmente son receptores periféricos (colinér-gicos, no colinérgicos, adrenérgicos, GABA, 5-HT entre otros), de diferentes tipos según el nervio (aferentes o eferentes) o según la respuesta (excitatorios o inhibito-rios), con localizacion principal en los senos carotídeos; también están los recepto-res centrales, ubicados en la médula y que tienen además una respuesta rápida al CO2. Se requiere, así mismo, un grupo de neuronas que respondan (efectores), las cuales se presentan en los nervios preganglionares, retransmiten, integran, filtran y modulan la informacion por neuronas intrínsecas ganglionares para luego ser enviadas a los sitios efectores de las vías respiratorias (tráquea, bronquios o parén-quima pulmonar), y un grupo de neuronas que suministren una actividad rítmica continua (centros generadores de patron), compuesta de seis grupos neuronales que utilizan canales ionicos para su funcion; ésta adicionalmente se encarga de la integracion de la respuesta para la presentacion de diferentes reflejos pulmonares (nariz, laringe, faringe, tos, inflacion, deflacion, entre otros) de acuerdo con el tipo de nervio estimulado (fibras C broncopulmonares, receptores de estiramiento de adaptacion lenta y receptores de estiramiento adaptacion rápida). A continuacion se realiza una revision del tema.

Palabras clave: control respiratorio.

Control of respiration: new organizational techniques. Review of the literature

Abstract

There has been talk of breath control for centuries and many doctors have tried to understand the functioning of this. Neural systems that receive signals (sensors) that are generally peripheral receptors (cholinergic not cholinergic, adrenergic, GABA, 5-HT etc.) are required, they are of different types according to the nerve (afferent or efferent) or according to response (excitatory or inhibitory) with main location in the carotid sinus, the central receptors are also located in the spinal cord with a quick response to CO2. A group of neurons that carry the respon-se (effectors) are required, these are presented in the preganglionic nerves relay,

56 Acta Colombiana de Cuidado IntensivoVolumen 14 Suplemento 3

Historia de la evolución del la regulación de la respiración

En el siglo II, Galeno, por primera vez, hizo refe-rencia al control de las respiraciones por zonas del cerebro, pero fue hasta 1812 que Legallois describio que las lesiones en la médula oblonga pueden causar el cese de la respiracion. Más tar-de, Flourens, fisiologo y pionero de la anestesia de origen francés, describio, después de múlti-ples experimentos a mediados de 1824, que cuando se destruye el piso del cuarto ventrículo los animales inmediatamente dejan de respirar. A comienzos del siglo XX se demostro que al cortar la sustancia reticular de un gato, el animal dejo de respirar al instante (1).

Hering y Breuer en 1868, de forma individual, demostraron la existencia de regiones cerebra-les que controlaban la distension del pulmon, al tiempo que Pfluger estudio la influencia de la fal-ta de oxígeno y el de exceso moderado de dioxido de carbono en la respiracion. En 1885, Miescher y Rusch evidenciaron el papel de este último, y tres años más tarde, Geppert y Zuntz demostraron la accion de otros productos del metabolismo. En 1905, Haldane y Priestley describieron la accion cuantitativa del CO2 en un humano, además de copilar todos estos experimentos y publicarlos en 1922. Lumsden, en 1923, y posteriormente Pitts, afirmaron que existía un centro inspirato-rio y espiratorio, que a su vez requieren de otros centros (inspiracion, apnéustico, pneumotáxico), e igualmente Gesell expuso la teoría de que exis-tían regiones del cerebro que tenían células qui-miosensibles (1).

El papel de la hipoxemia con los receptores ca-rotídeos y aorticos fue descrito por Heymans en 1926 y De Castro en 1930. En 1933, Adrian de-mostro la actividad de las fibras vagales y este hecho abrio las puertas para el entendimiento de los receptores pulmonares. En 1939, Ranson pre-ciso la localizacion de la region respiratoria (2).

Las teorías de la respiracion acumuladas para esa época fueron publicadas por Gray en 1950 en el libro “Pulmonary and ventilation and its physio-logical regulation”. Ya para 1951 Nielsen y Smith hablaron de la interdependencia de la ventila-cion con la hipercapnia e hipoxemia, y en 1963 Widdicombe y Guz demostraron que los múscu-los espinales regulaban los músculos respirato-rios, en el mismo año en que Campbell y Howell exploraron el papel de la disnea (1).

Control de la respiración

El control respiratorio está compuesto de unos sistemas básicos para su funcionamiento. Estos son los sensores que son los encargados de re-cibir la informacion además de encaminarla al siguiente sistema que es el control central, y el encargado de coordinar y organizar la informa-cion que le llega; éste a su vez canaliza dicha in-formacion al último sistema, que es el efector, compuesto por los músculos respiratorios, a fin de producir la respuesta, que este caso es la ven-tilacion (figura 1).

Sensores

Estos sensores son principalmente receptores que a la vez son proteínas especializadas en

integrate, filter and modulate intrinsic ganglion neurons information before being sent to the effector sites of the respiratory tract (trachea, bronchi or pulmonary parenchyma) and a group of neurons that provide a continuous rhythmic activity (central pattern generators). It is composed of six neuronal groups that use ion channels to function. Also, responsible for the integration of the response to the presentation of different lung reflexes (nose, larynx, pharynx, cough, inflation, deflation, etc.) Accor-ding to the type of nerve stimulated (bronchopulmonary C fibers, stretch receptors slowly adapting and rapidly adapting stretch receptors). Therefore a review of the topic was conducted.

Keywords: respiratory control.

57El control de la respiración: nuevas teorías organizacionales...Ortiz y cols

contactos sinápticos con nervios terminales de-rivados de axones de cuerpos celulares de los ganglios petrosos del nervio glosofaríngeo. Estas células tipo I están parcialmente rodeadas de cé-lulas tipo II, de las cuales no se conoce su funcion, pero pueden ser células madre activadas por la hipoxia, transformándose en células tipo I. Los nervios eferentes que modulan la descarga de los receptores aferentes incluyendo fibras simpáticas preganglionares de los ganglios cervicales supe-riores que son un 5% células glomus (figura 2).

La frecuencia de descarga de los nervios aferen-tes a los cuerpos carotídeos depende de las si-guientes formas de estimulacion (3):

1. Disminucion de la PO2 arterial (no se presenta con reduccion del contenido de oxígeno).

2. Disminucion del pH arterial (se presenta en academia ya sea respiratoria o metabolica).

3. Hipoperfusion de receptores periféricos (pue-den ser estimulados por hipoperfusion de hi-potension sistémica severa causando “hipoxia estancada”).

4. Elevacion de la temperatura sanguínea (la res-puesta ventilatoria a la hipoxia y el aumen-to de CO2 son potenciados por un aumento 1,4°C en la temperatura corporal).

5. Estimulacion química (existe gran variedad de sustancias que incrementan la ventilacion. Se dividen en dos grupos: al primero pertenecen la nicotina y la acetilcolina, que estimulan los ganglios simpáticos; al segundo, la cianida y el monoxido de carbono, que bloquean el sis-tema de citocromos y previenen el metabolis-mo oxidativo.

trasformar una señal física o química en un im-pulso eléctrico. Utilizan diferentes tipos de ner-vios que pueden ser aferentes o eferentes. Los primeros son los encargados de llevar impulsos de la periferia (músculos y vísceras) del cuerpo al sistema nervioso central, y los segundos salen del sistema nervioso central a los organos efec-tores (músculos y vísceras). Las fibras aferentes vagales de los ganglios sensoriales que inervan los receptores sensoriales broncopulmonares, se especializan en la deteccion de cambios químicos y mecánicos o estímulos térmicos. Los cuerpos celulares de las neuronas aferentes vagales de las vías respiratorias se encuentran en los ganglios nudosos y yugulares, los cuales participan en eventos reflejos.

Quimiorreceptores periféricos

Responden rápidamente a cambios en la sangre arterial, como caída de PaO2, aumento de la Pa-CO2, concentracion de H+ o caída de la perfusion. Los cuerpos carotídeos y los cuerpos aorticos son los principales responsables de la respuesta res-piratoria. Se localizan en la bifurcacion de la ca-rotida común y tienen un volumen de 6 mm3; sin embargo, es importante aclarar que los cuerpos aorticos no responden a la disminucion del pH arterial, mientras sí lo hacen los cuerpos caroti-deos. Éstos tienen grandes sinusoides con muy alta perfusion, la cual funciona como un sensor de la tension de gas con una respuesta rápida (uno a tres segundos). No hay una relacion li-neal entre la frecuencia de descarga y la PO2; solo cuando ésta cae por debajo de 100 mm Hg la frecuencia aumenta rápidamente (3).

En el campo tisular, estas estructuras están com-puestas por células tipo I o glomus, que tienen

Figura 1. Representación esquemática de los componentes del control de la respiración.


Mecanismo de acción de los quimiorreceptores periféricos

Los canales de potasio sensibles a oxígeno son los responsables de la respuesta hipoxica de las células tipo I. La hipoxia inhibe la actividad de los canales de potasio que alteran el potencial de membrana y estimulan la apertura de cana-les de calcio, aumentando el calcio extracelular y la secrecion de transmisores. Se desconoce los mecanismos por los cuales los canales de pota-sio responden a la PO2. Las especies reactivas de oxígeno producidas por la mitocondria o de la re-duccion de la NDAPH oxidasa o por hemoxigena-sa y enzimas antioxidantes asociada con canales de potasio en células tipo I.

La estimulacion de los quimiorreceptores por incremento de la PCO2 arterial depende de la anhidrasa carbonica, presente en células tipo I, lo cual muestra aumento de CO2 y disminucion del pH a través de un incremento de la concen-tracion de hidrogeniones intracelulares igual

que en los quimiorreceptores centrales. En el cuerpo carotídeo se encuentran neurotransmi-sores como dopamina, acetilcolina y adenosi-na trifosfato (ATP) y otros como noradrenalina, angiotensina II, sustancia P y encefalinas, que no tienen un papel conocido. Los principales neurotransmisores entre las células tipo I y los nervios aferentes son la acetilcolina y el ATP. La dopamina es abundante en las células tipo I y se libera en respuesta a la hipoxia, causando in-hibicion de canales de calcio, que amortiguan la respuesta a la hipoxia aguda reduciendo la frecuencia ventilatoria, igual que la noradrena-lina. La angiotensina II incrementa la sensibili-dad a la hipoxia de los canales de potasio. De otra parte, la excitacion de los nervios simpá-ticos hace que el cuerpo carotídeo incremente su actividad. La estimulacion de quimiorrecep-tores periféricos puede presentar otros efectos como bradicardia, hipotension, incremento del tono bronquiolar y secrecion adrenal. Durante la estimulacion del cuerpo carotídeo predomi-nan los efectos respiratorios, mientras que en

Figura 2. Anatomía de un quimiorreceptor periférico, esquematizado sobre los componentes vasculares. Tomado y adaptado de: Gray´s Anatomy. Philadelphia: WB Saunders, 1980 (4).

IX par craneal aferente Sinusoide Célula tipo I

(glomus)

Axón eferente parasimpático preganglionar

Axón eferente simpático

postganglionar

Axón eferente simpático

preganglionar

Arteria carótida común

Nervio aórtico

Aorta

Nervio vago

Cuerpo carotídeoSeno carotídeo

Seno nervioso

Nervio glosofaríngeo

Célula ganglionar

parasimpática

Célula ganglionar simpática Célula

muscular lisa

Arteriola

Célula tipo II


la estimulacion del cuerpo aortico, los efectos circulatorios (5).

Neurotransmisores en el control respiratorio

El glutamato, o en su forma ionizada, el ácido glutámico, es el neurotransmisor excitatorio de la corteza cerebral por excelencia y uno de los más abundantes del cuerpo. Tiene sus propios receptores, conocidos como receptores de gluta-mato, que se clasifican como inotropicos, entre estos los NMDA que con su activacion produ-cen la apertura de un canal ionico no selecti-vo para toda clase de cationes, principalmente Ca++ y Na+ entre otros, y los no NMDA, entre los cuales están los receptores de AMPA (ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol) y kainato, encargados de la señalizacion excitadora rápida, y finalmente, los metabotropicos (siete dominios transmembrana unidos a proteínas G) (6). En la tabla 1 se muestran los diferentes canales que participan en la respiracion.

Los aminoácidos excitatorios como el glutamato activan diferentes receptores, entre ellos el NM-DA (N-metil de aspartato), que impulsan rápi-damente canales ionicos y receptores no NMDA que disminuyen la reaccion de los receptores por medio de proteínas G (7). El glutamato, de igual forma, neuromodula la influencia pontina sobre los generadores de patrones centrales (CPG), y así mismo los receptores de estiramiento pulmonar y los quimiorreceptores periféricos al modular el patron respiratorio (8).

Transmisión colinérgica

La presencia de receptores nicotínicos de acetil-colina (nAChR) en el núcleo del tracto solitario, indica que las vías aferentes son transmitidas por medio de la acetilcolina, con el apoyo de neu-ronas colinérgicas en los ganglios nodosos que al retirarlos disminuyen la respuesta (9). No se requiere la activacion de nAChR por acetilcolina para la transmision de los estímulos broncocons-trictores de las vías respiratorias al núcleo del tracto solitario (10), lo que sugiere la participa-cion de otras moléculas excitatorias tales como el glutamato.

Transmisión glutamatérgica

El L-glutamato es un aminoácido excitador, neu-rotransmisor sensorial principal, presente en las fibras aferentes vagales en el núcleo del tracto solitario (11). La estimulacion de los receptores sensoriales de las vías respiratorias aumenta la liberacion de glutamato en el núcleo del tracto solitario, produciendo la contraccion del múscu-lo liso bronquial (12).

Gran cantidad de subtipos de receptores de glu-tamato pertenecen a los ionotropicos (iGluRs) y metabotropicos (mGluRs) con funcion de transmision sináptica excitatoria y liberacion de neurotransmisores. Los receptores ionotropi-cos AMPA (ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropionico) son más abundantes que los receptores de kainato y exhiben cinética de señalizacion más rápido que los receptores

Tabla 1. Tipo de canales, efectos que ejercen sobre la membrana y fase de la respiración donde actúan.

Canal Efecto sobre la membrana

Insp. temprana

Insp. aumentando

Insp. tardía Espir. decreciendo

Espir. aumentando

Espir. tardía

Canal de calcio dependiente de voltaje

Despolarización transitoria

Espiración fase II

Espiración fase II - inspiración

Inspiración Espiración fase I - inspiración

Canal de pota-sio dependien-te de calcio

Repolarización Inspiración Espiración fase I

Canal de pota-sio dependien-te de voltaje

Modulación de la despolariza-ción progresiva

Espiración fase I - inspiración

Espiración fase I - inspiración

Espiración fase II - inspiración


NMDA (N-metil-D-ácido aspártico) (13). Ade-más, la activacion sináptica de receptores AMPA puede provocar no solo excitacion postsináptica, sino inhibicion presináptica de la transmision GA-BAérgica. Por la supresion de entradas inhibito-rias, la activacion de los receptores AMPA podría facilitar entradas de broncoconstrictores a las neuronas del núcleo del tracto solitario de segun-do orden y a partir de estas neuronas preganglio-nares relacionadas con estímulos vagales de las vías respiratorias. Los receptores metabotropicos de glutamato también se expresan por neuronas del núcleo del tracto solitario (14). La union a glutamato en los receptores metabotropicos de glutamato conduce a la inhibicion presináptica de la liberacion de neurotransmisores y la consi-guiente depresion presináptica de la transmision sináptica (15).

Control gabaérgico central de la vía colinérgica

Las vías respiratorias requieren del equilibrio entre la modulacion inhibitoria y excitatoria. El procesamiento de señales excitatorias aferentes centrales por neuronas preganglionares vagales de la vía respiratoria depende en gran medida de entradas sinápticas inhibitorias GABAérgicas (receptores GABA-GABAA) (16). Los neurotrans-misores inhibidores incluyen el ácido gamma aminobutírico (GABA) y la glicina. El ácido gam-ma aminobutírico (GABA) es el principal neu-rotransmisor inhibitorio que se deriva del ácido glutámico, y la glicina es un aminoácido no esencial que tiene una actividad similar al GABA pero en las interneuronas de la médula espinal. Los receptores GABA se clasifican en inotropicos GABAa y GABAc que tienen una accion rápida, y los metabotropicos (GABAB) que son de accion lenta. Estos hiperpolarizan la neurona, disminu-yendo la actividad de ésta. Estos transmisores inhibitorios son completamente independientes durante las diferentes fases de generadores cen-trales de patrones (CPG).

Los receptores GABA se clasifican en dos tipos distintos: los ionotropicos (GABAA y GABAC) y los metabotropicos (GABAB). Los receptores GABAA son más abundante y ampliamente distribuidos

en el sistema nervioso central en comparacion con los receptores ionotropicos GABAC. La ma-yoría de estos receptores está compuesta de dos subunidades α, dos β y un subtipo γ2. El receptor de GABAB, por otro lado, se encuentra predominantemente en los terminales presináp-ticos y se activa solo cuando el GABA se libera en grandes cantidades.

Los niveles de GABA en la hendidura sináptica y en la region de extrasinápticos dependen de la actividad de los transportadores de GABA (co-mo GAT - 1) situados en terminales de los axo-nes cerca de la hendidura sináptica y/o en los astrocitos circundantes (17). Los mecanismos de captacion de GABA también desempeñan un papel crítico en la señalizacion de las termina-ciones sinápticas GABAérgicas y extrasinápticas. Aunque en menor grado, la activacion de los receptores de GABAB metabotropicos puede controlar la liberacion de neurotransmisores. La activacion de los receptores de GABAB produce la inhibicion presináptica y una disminucion de la liberacion de neurotransmisores, incluyendo glutamato y acetilcolina (18). El receptor GA-BAC está ampliamente distribuido en el sistema nervioso central pero aún se ignora su papel en la mediacion de la modulacion GABAérgica de neuronas preganglionares vagales respiratorias.

Los neuromoduladores son sustancias que pue-den influenciar los generadores centrales de patrones (CPG) pero no están envueltos en la generacion del ritmo. No se conoce muy bien el papel de los neuromoduladores y los múltiples subtipos de receptores que tienen, pero parecen ser importantes en la respiracion tanto normal, como anormal. Entre los neuromoduladores co-nocidos al momento están los opioides y sus re-ceptores, la acetilcolina, que estimula receptores nicotínicos, y los muscarínicos que actúan sobre quimiorreceptores centrales (3).

Control serotoninérgico central de salida colinérgica

La 5-hidroxitriptamina (5-HT) ejerce un papel im-portante en la regulacion central de las funciones autonomicas y la homeostasis global. Existen fi-bras de 5-HT dentro del núcleo retroambiguo en


estrecha proximidad con neuronas pregangliona-res vagales respiratorias (19). La inyeccion de glu-tamato para estimular las neuronas de rafe causa un aumento significativo en los niveles de sero-tonina en el núcleo retroambiguo, lo que resulta en la inhibicion del flujo de salida colinérgica en las vías respiratorias por la disminucion del to-no del músculo liso y la resistencia pulmonar en las vías respiratorias (20). Entre los 14 diferentes subtipos de receptores 5 - HT hasta ahora carac-terizados (21), el receptor 5-HT1A se expresa en alta densidad por las neuronas preganglionares vagales respiratorias. Durante el sueño, las res-puestas broncoconstrictoras se acentúan en las vías respiratorias y la conductividad se reduce en comparacion con el estado de vigilia. Los meca-nismos por los cuales se producen tales alteracio-nes son desconocidos, pero se concibe que los aumentos de flujo de salida colinérgica en las vías respiratorias durante el sueño podrían estar en parte relacionados con la retirada de las influen-cias inhibidoras que podrían dar lugar a una cas-cada de eventos que conducen al estrechamiento de las vías respiratorias y empeoramiento del as-ma nocturna.

Control noradrenérgico central de salida colinérgica

Las células motoras vagales preganglionares es-tán inervadas por una red de neuronas catecola-minérgicas, en particular la norepinefrina, que se ubican principalmente en el locus ceruleus y las células subceruleus (22). La familia de recepto-res adrenérgicos se compone de tres subfamilias (α1, α2 y β), cada uno con un mínimo de tres subtipos distintos (23). A diferencia de la α1, la activacion de α2 por la noradrenalina, inhibe la transmision sináptica excitatoria y disminuye la liberacion de neurotransmisores (24). Los recep-tores α2 se dividen en cuatro subtipos, basados principalmente en las características de union a radioligandos en diferentes tejidos. Las vías inhi-bitorias noradrenérgicas centrales participan en la regulacion de la unidad colinérgica en el siste-ma traqueobronquial, principalmente a través de volumen (no sinápticos) de transmision y en me-nor medida a través de la conectividad sináptica.

Otras moléculas

La sustancia P influencia, de manera excitatoria, un incremento del volumen tidal en respuesta a la actividad de quimiorreceptores; posiblemente convergen en alguna vía de señalizacion intra-celular (25).

Localización de los quimiorreceptores centrales

Las aéreas quimiosensibles centrales se locali-zan a 0,2 mm de la superficie ventrolateral de la médula, en la region conocida como el núcleo retrotrapezoide (RNT), que está compuesto por neuronas glutaminérgicas y se comunican con centros generadores de patron (CGP). Existen otras áreas que se estimulan con el dioxido de carbono como puente medial, y pequeñas áreas del cerebelo y del sistema límbico, aunque toda-vía no se ha esclarecido su funcion (3).

Mecanismo de acción

El aumento de la frecuencia respiratoria en la sangre lleva a hiperventilacion lo cual disminuye el PCO2, y después de disminuirse a la mitad el pH se aumenta 0,2 en ésta. En el líquido ce-falorraquídeo (LCR) existen quimiorreceptores centrales que son los más importantes. Éstos responden a cambios en la concentracion de H+; cuando éste aumenta estimulan la venti-lacion y cuando disminuye se inhibe. Cuando aumenta la PCO2 sanguínea el CO2 se desplaza hacia el LCR desde los vasos cerebrales estimula-da por vasodilatacion cerebral y se liberan iones H+ que estimulan los receptores. La elevacion del PCO2 arterial en más de 10 mm Hg eleva la PCO2 en sangre venosa, fluido extracelular, LCR y tejido cerebral. Sin cambios en el bicarbonato del LCR, se incrementa la PCO2 en el LCR, lo que conlleva una caída del pH en éste. La barrera hematoencefálica no es permeable a los iones hidrogeno pero sí al CO2. El mecanismo por el cual el cambio en el pH estimula los quimiorre-ceptores neuronales no es conocido totalmente; no obstante, embargo, se cree que en el núcleo retrotrapezoide puede tener canales de pota-sio sensibles al pH que aumentan el ATP. El pH del líquido cefalorraquídeo no se compensa tan


fácil como el sanguíneo ya que no contiene la cantidad suficiente de proteínas y no posee siste-ma compensatorio renal, por lo cual tarda hasta tres días en regresar al valor normal (3).

Control central

Los mamíferos tienen una respiracion rítmica y continua, que permanece durante toda la vida. En la parte baja del tronco encefálico, dentro del bulbo raquídeo, se encuentra la zona del centro respiratorio, que es el encargado de con-trolar los músculos respiratorios. Este produce actividad respiratoria rítmica (voluntario) por combinacion de reflejos químicos o físicos, así como también actos no rítmicos (involuntarios) como el estornudo, el vomito, la tos o el sin-gulto. Este sistema es altamente complejo y se adapta a cambios de postura, lenguaje y ejerci-cio de los músculos respiratorios. Los adelantos en Electrofisiología muestran que en los núcleos bulbares existen diferentes grupos de neuronas. El patron espiracion - inspiracion es controlado por distintas de ellas; la inspiracion, por ejem-plo, se es manejada por un grupo de neuronas y la espiracion por otro (lo que significa que tienen circuitos oscilantes), hecho que lo dife-rencia de otros sistemas como el cardiaco en el cual solo un grupo controla tanto el aumento y como el descenso de la frecuencia cardiaca (26).

Localización anatómica del centro respiratorio

Los centros del control respiratorio están ubicados en la protuberancia y el bulbo. En el bulbo raquí-deo las neuronas se dividen en dos áreas interco-nectadas: los grupos respiratorios ventrales y los grupos respiratorios dorsales. El grupo respirato-rio dorsal se relaciona con la sincronizacion del ci-clo respiratorio y se sitúa cerca al núcleo del tracto solitario, donde terminan los nervios craneales IX y X. Está compuesto principalmente por neuronas inspiratorias que presentan un periodo de descar-ga seguido por un periodo de reposo; esta descar-ga atraviesa las moto-neuronas superiores hacia las células del asta anterior del lado opuesto (3).

El grupo de neuronas ventrales está compues-to por una columna de neuronas respiratorias

en grupos. Las neuronas de los núcleos retro-ambigualis (localizacion rostral) y ambigualis (localizacion caudal) son predominantemente espiratorio, atraviesan las moto-neuronas supe-riores hacia los músculos espiratorios contrala-terales. La estimulacion del núcleo ambigualis se encarga de dilatar la laringe, la faringe y la lengua. El núcleo para-ambigualis (localizacion intermedia) es principalmente inspiratorio y controla la fuerza de contraccion de los múscu-los inspiratorios contralaterales. Posee interneu-ronas que se proyectan al grupo rostro-dorsal y neuronas aferentes a las motoneuronas del asta anterior que inervan los músculos respi-ratorios. Son los principales iniciadores de los nervios frénicos, y de ellas depende que se con-serve la actividad del diafragma, pero no son indispensables para la generacion del ritmo res-piratorio. Su funcion principal es activar tanto las neuronas respiratorias espinales que inervan principalmente los músculos intercostales y ab-dominales, como a los músculos accesorios de la respiracion inervados por el nervio vago (27).

El grupo ventral-rostral cuenta además con el complejo Botzinger compuesto por neuronas inspiratorias y espiratorias, y contiene el núcleo retrofacialis que tiene una amplia funcion respi-ratoria. El núcleo pre-Botzinger ubicado lateral-mente, puede modificar el patron respiratorio y participar en el jadeo; se considera, igualmente, como la localizacion anatomica de los genera-dores centrales de patrones (CPG) (28). La lo-calizacion en la médula espinal se resume en la figura 3.

Generadores centrales de patrones respiratorios (CPG)

La localizacion exacta de los centros respiratorios en la protuberancia y bulbo no está del todo de-limitada ya que las neuronas que los forman es-tán interconectadas mas no localizadas en sitios específicos como antes se creía; por tanto en la actualidad se cambio el término “centros respira-torios” por “generador central del patron respi-ratorio” (CPG). Son redes nerviosas que generan patrones rítmicos de descargas sin recibir estímu-los de los sensoriales periféricos que se mantienen


constantes a pesar del ciclo inspiracion - espira-cion. Gracias a esta localizacion diseminada su funcionamiento es seguro y continuo (29).

No solo es el marcapaso responsable del inicio de la respiracion, sino que se considera como un grupo de neuronas asociadas que generan un im-pulso de actividad neuronal; éste se da por la in-teraccion con seis grupos de neuronas con patron de disparo que se extiende a lo largo de la médula pero se concentra en la region del complejo pre-Botzinger. Estos grupos neuronales son (3):

1. Neuronas inspiratorias tardías.

2. Neuronas inspiratorias aumentadas (neuronas IAUG).

3. Interneuronas inspiratorias tardías (neurona de apagado putativo).

4. Neuronas de disminucion espiratorio temprano.

5. Neurona de aumento espiratorio.

6. Neurona preinspiratoria espiratoria tardía.

El ciclo respiratorio se divide en tres fases (3):

I. Fase inspiratoria: el inicio repentino segui-do de un incremento en las neuronas IAUG

conduce a la actividad del grupo muscular ins-piratorio que incluye los músculos dilatadores faríngeos. Estos comienzan a contraerse antes del inicio de la inspiracion por activacion de neuronas inspiratorias tardías.

II. Fase post inspiratoria o espiratoria I: se pre-senta una disminucion de las neuronas IAUG y por lo tanto reduce la estimulacion de los músculos inspiratorios. El decremento espi-ratorio neuronal temprano produce una dis-minucion de la actividad del músculo aductor laríngeo, representando una espiracion pasiva con disminucion del tono muscular espirato-rio y una frecuencia de flujo de gas espiratorio por la laringe.

III. Fase espiratoria II: los músculos espiratorios son silentes y, si se requiere, las neuronas de aumento espiratorias se activan para producir un incremento gradual de la actividad de los músculos espiratorios.

Las alteraciones de la frecuencia, el aumento o disminucion de la actividad neuronal espontánea permiten múltiples combinaciones de patrones respiratorios, las cuales son representadas en

Figura 3. Esquema de organización de las neuronas que participan en el control respiratorio en la médula espinal.

Puente

CuARtOVentRÍCuLO

MÉDuLA

Grupo respiratorio dorsal

Núcleo parabraquial y núcleo de Kölliker-Fuse

Núcleo del tracto solitario

Grupo respiratorio ventral cefálico

Grupo respiratorio ventral caudal

Núcleo ambigüo

Complejo de Bötzinger

Complejo de Pre-Bötzinger

Núcleo retro ambigüo

IX

X

XI

XII


paralelo ya que el ritmo respiratorio es difícil de abolir, incluso con daño cerebral.

Las neuronas respiratorias tienen actividad espon-tánea gracias a la combinacion de mecanismos intrínsecos de membrana y diferentes mecanis-mos inhibitorios o excitatorios que requieren neurotransmisores por modulacion y activacion directa en los canales ionicos en la membrana. En las neuronas IAUG la disminucion de la des-polarizacion de la membrana produce una des-carga espontánea; estas células reclutan otras células IAUG por potencial post sináptico exci-tatorio y disminuyen la actividad de las mismas. Los canales de potasio dependientes de calcio comienzan a activarse y la célula a repolarizar-se (apagándose). La activacion de las neuronas que aumentan con la espiracion, se traduce en la activacion del potencial post-sipnáptico inhi-bitorio en las neuronas IAUG hiperpolarizándo-se e inhibiendo la siguiente onda de actividad inspiratoria (3). El patron de actividad total de las motoneuronas se describe en la tabla 2; de otra parte, en la tabla 3 se muestra el comporta-miento de los grupos musculares.

Corteza cerebral

La respiracion puede ser interrumpida volunta-riamente y los patrones de movimientos respi-ratorios alterados por los cambios en los gases sanguíneos, lo cual permite hablar, cantar, inhalar y toser. Las neuronas en la cortical pueden sobre-pasar el centro respiratorio y actuar directamente en la motoneurona inferior del músculo respira-torio. Además, bajo algunas circunstancias éste sobrepasa el control químico respiratorio y los di-ferentes cambios en el patron respiratorio se dan por interferencia de reflejos suprapontinos, como sucede al bostezar, masticar, deglutir y toser. Pro-ducen hiperventilacion o hipoventilacion porque modifican el funcionamiento de los centros bul-bares y la actividad voluntaria de la respiracion (3).

Conexión del sistema nervioso central con el centro respiratorio

Las neuronas pontinas inician una sincronía con varias fases de la respiracion, por lo cual se han denominado grupos respiratorios pontinos (GRP), que antiguamente eran conocidos como el centro neumotáxico, con neuronas inspirato-rias en el núcleo parabraquial lateral y el núcleo de Kölikker-Fuse y neuronas espiratorias en el núcleo parabraquial medial, mostrando tres gru-pos neuronales que controlan la inspiracion, la espiracion y la profundidad. El grupo respirato-rio pontino no es esencial para generar un ritmo

Tabla 2. Patrones respiratorios de los grupos de neuro-nales en los generadores centrales de patrones. Tomada y modificada de: Nunn´s applied respiratory physiology,

chapter 5 control of breathing (3).

Tabla 3. Patrones respiratorios en los grupos musculares activos de los generadores centrales de patrones. Tomada y modificada de: Nunn´s applied respiratory physiology,

chapter 5 control of breathing (3).

Grupo de neuronas

respiratorias

Inspiración Espiración

Fase I Fase II

Inspiratoria temprana

Inspiratoria aumentando

Inspiratoria tardía

Espiratoria decreciendo

Espiratoria aumentando

Espiratoria tardía

Patrón de actividad global de las motoneuronas

Nervios estimulados

Grupos musculares

Inspiración Espiración

Fase I Fase II

Nervios frénicos

Inspiratorios y dilatadores de la vía aérea

Nervios laríngeos recurrentes

Adductores de la vía aérea

Nervios abdominales

Espiratorios


respiratorio, pero influencia la vía respiratoria neuronal medular. Existen muchas vías eferentes centrales dentro de los grupos respiratorios pon-tinos, incluyendo conexiones al hipotálamo, la corteza y el núcleo del tracto solitario. El fallo de los centros respiratorios anula la ritmicidad respi-ratoria que solo puede mantenerse por un acto voluntario (maldicion de Ondina) (3).

Cambios voluntarios en los patrones de respiración reflejo - suprapontinos

El reflejo durante el habla es complejo. Se man-tienen la frecuencia respiratoria y el volumen tidal normales durante una conversacion, existiendo una prevencion para cambios bruscos bioquími-cos como las pausas programadas por el cerebro.

Respuesta periférica al centro respiratorio y reflejos no químicos

Reflejos del tracto respiratorio superior

Los receptores sensoriales pulmonares con fi-bras aferentes en los nervios vagos se dividen en tres grupos: las fibras C broncopulmonares, los receptores de estiramiento de adaptacion lenta (SAR) y los receptores de estiramiento de adapta-cion rápida (RAR). Los receptores de fibra C son terminales nerviosas sensoriales conectadas a las fibras vagales amielínicas con cuerpos celulares principalmente en los ganglios de la yugular y se encuentran tanto en el parénquima pulmo-nar y en la pared de la vía respiratoria (30). Los receptores de fibra C contienen neuropéptidos, especialmente la sustancia P, neuroquinina A y también péptido relacionado con el gen calcito-nina (CGRP), y se liberan cuando se activan los receptores, provocando una inflamacion neuro-génica del tejido local (reflejo axonal). Los recep-tores de estiramiento de adaptacion rápida y los de adaptacion lenta son receptores mecano-sen-sitivos. Los receptores de estiramiento de adap-tacion rápida tienen nervios aferentes vagales mielinizados delgados (Aδ), con cuerpos celula-res en los ganglios nudosos. Los receptores de estiramiento de adaptacion rápida son sensibles a los estímulos mecánicos de inflacion y deflacion del pulmon (31).

De otra parte, los receptores de estiramiento de adaptacion lenta y los de adaptacion rápida proyectan fibras a regiones distintas dentro del núcleo del tracto solitario, y están asociados con distintas salidas reflejas. En general, la activacion de los receptores de estiramiento de adaptacion rápida conduce a la inhibicion de la inspiracion y la inhibicion de la actividad parasimpática, y por consiguiente a la relajacion del músculo liso de las vías respiratorias. Mientras tanto, la activacion de los receptores de estiramiento de adaptacion rápida conduce a un aumento del esfuerzo inspi-ratorio, de la frecuencia respiratoria y del flujo de salida parasimpático (por ejemplo, contraccion del músculo liso de las vías respiratorias y secre-cion de glándulas submucosas) (5).

Los nociceptores de fibras Aδ son receptores sen-soriales de las vías respiratorias conectadas a las fibras aferentes vagales delgadas mielinizadas, con cuerpos celulares principalmente en los ganglios yugulares y cuyos terminales inervan el epitelio de las vías respiratorias. A diferencia de los receptores de estiramiento de adaptacion rápida, contienen neuropéptidos y pueden contribuir a la inflama-cion neurogénica (32). Estas fibras sensoriales se diferencian además por su sensibilidad a la tension mecánica o sustancias químicas. Ambos receptores de fibras Aδ y fibras C, llevan informacion aferente a los cuerpos celulares en los ganglios yugulares y son insensibles a los estímulos mecánicos, pero están activados por capsaicina, bradiquinina, so-lucion salina hipertonica y ácidos, mientras que la fibra Aδ lleva la informacion aferente de los recep-tores Aδ a los cuerpos celulares en los ganglios nu-dosos y son insensibles a capsaicina, bradiquinina y solucion salina hipertonica, pero sensibles a los estímulos mecánicos y ácidos (33).

Una subpoblacion de fibras Aδ aferentes po-limodales mielinizadas e insensibles a capsai-cina, emergen de los cuerpos celulares en los ganglios nudosos y se proyectan a la tráquea y la laringe proximal. Estas son los principales responsables de la regulacion del reflejo de la tos (34), de ahí que por esta característica única no se clasifiquen como los receptores de estira-miento de adaptacion rápida, los receptores de estiramiento de adaptacion lenta o las fibras C.


Sin embargo, la tos, que se inicio después de la activacion de las fibras C broncopulmonares, es distinta del reflejo de la tos por la estimulacion de los receptores de la misma. A diferencia de estos receptores de la tos, la mayoría de los receptores de fibras Aδ y fibras C sensibles a la capsaicina que inervan la tráquea y la laringe proximal, tie-nen sus cuerpos celulares en los ganglios yugula-res proyectándose a las vías respiratorias a través de los nervios laríngeos superiores (35).

Las aferentes convergen en el centro del núcleo del tracto solitario y regulan el tono del múscu-lo liso bronquial. La estimulacion de los recep-tores aferentes se transmite al núcleo del tracto solitario, incluidos los receptores de la tos que son activados por estímulos que también pueden provocar broncoconstriccion refleja, secrecion de las glándulas submucosas y vasodilatacion. Por el contrario, los receptores de estiramiento de adaptacion lenta activados envían señales afe-rentes de neuronas del núcleo del tracto solitario de segundo orden que causan la relajacion del músculo liso traqueobronquial reflejo (36).

Del mismo modo, los quimiorreceptores periféri-cos y los barorreceptores de accion central pue-den modular el flujo de salida colinérgica en las vías respiratorias. La estimulacion refleja de los cuerpos carotídeos provoca broncoconstriccion (37) y secrecion de glándulas submucosas, mien-tras que la activacion de los barorreceptores con-duce a cambios opuestos (38).

La actividad nerviosa parasimpática pregan-glionar se regula de forma refleja por impulsos aferentes del núcleo del tracto solitario, la acti-vacion de receptores de estiramiento de adapta-cion rápida en las vías respiratorias y las fibras C aumenta ambos, tanto la vía colinérgica (a tra-vés de la acetilcolina) como la actividad de los nervios no colinérgicos (vía oxido nítrico y pép-tido intestinal vasoactivo), mientras que los qui-miorreceptores y los receptores de estiramiento de adaptacion lenta únicamente regulan la acti-vidad nerviosa colinérgica.

Los grupos neuronales preganglionares relacio-nadas con estímulos vagales de las vías respira-torias funcionalmente selectivos, pueden ejercer

un control muy coordinado a través de múltiples mecanismos centrales que sincronizan efectores individuales. La mayoría de neuronas pregan-glionares relacionadas con estímulos vagales de las vías respiratorias tiene proyecciones multilo-bares a través de los ganglios intrínsecos; están, además, involucradas en la inervacion de múlti-ples segmentos de las vías respiratorias (39). La inervacion de múltiples segmentos de las vías respiratorias asegura la simetría y la simultanei-dad broncomotora y el control neuroquímico del parénquima (40). Además, las neuronas pregan-glionares relacionadas con estímulos vagales de las vías respiratorias pueden proporcionar inerva-cion directa a las vías respiratorias, sin interposi-cion de las neuronas.

Nariz

Los estímulos en la nariz pueden causar apnea como reflejo (3).

Faringe

Los mecanorreceptores dependientes de presion, activan el músculo dilatador faríngeo (3).

Laringe

La inervacion sensorial es densa, con fibras de la region subglotica en el nervio laríngeo recurren-te y de esta region glotica del arco interno del nervio laríngeo superior. Allí hay tres grupos de receptores (3):

a) Mecanorreceptores: responden a cambios en la region transmural o movimiento larín-geo que conlleva aumento de la actividad del músculo dilatador faríngeo, principalmente durante la obstruccion de la vía aérea.

b) Receptores para el frío: están ubicados super-ficialmente en las cuerdas vocales y cuando se activan causan depresion de la ventilacion. Su actividad en sí es incierta pero pueden ocasio-nar broncoconstriccion.

c) Receptores de irritación: responden a diferen-tes sustancias y estimulacion mecánica de la laringe causando tos, cierre laríngeo y bron-coconstriccion.


Reflejo de tos

Es provocada por un estímulo mecánico o quími-co en la laringe, la tráquea, la carina o los bron-quios principales. Puede ser iniciada o inhibida voluntariamente pero los reflejos son complejos y comprometen tres estados (3):

1. Fase inspiratoria: toma un volumen de aire su-ficiente para la actividad espiratoria.

2. Fase compresiva: consiste en una espiracion forzada contra la glotis cerrada (cambio tran-sitorio de presion en torax, gases arteriales y líquido cefalorraquídeo).

3. Fase expulsiva: se abre la glotis permitiendo un flujo espiratorio rápido.

Reflejo de espiración

Se origina en la laringe y se cree que es el reflejo que evita la aspiracion en el paciente; a diferencia del reflejo de la tos no tiene fase inspiratoria.

Reflejos aumentados en el pulmón, receptores de estrechamiento pulmonar y

otros reflejos asociados

Existen múltiples reflejos en el pulmon que son sensibles a inflacion o deflacion, estímulos mecá-nicos y químicos aferentes, generalmente condu-cidos por el vago aunque algunas fibras pueden provenir de nervios simpáticos (5).

Los receptores de estrechamiento lento o de adap-tación (SARS) predominan en la vía aérea, no son tan frecuentes en el alvéolo y están asociados al músculo liso tráqueo-bronquial. Si se estimulan por inflacion, los SARS se mantienen como un sensor de cambio de volumen (mayor de 1 litro de CRF) para mantener esta constante. Éstos acortan la ins-piracion y prolongan la espiracion; también produ-cen taquicardia y vasodilatacion periférica (5).

Los receptores de adaptación rápida (RARS) están localizados en la capa mucosa superficial y son estimulados por cambios en el volumen tidal, la frecuencia respiratoria y la distensibilidad. Ade-más se diferencian de los SARS en que responden a irritantes químicos, mecánicos e inflamatorios (nocisensibles, quimiosensibles); por esto algu-nas veces se denominan receptores irritantes.

Las fibras aferentes también son fibras mielínicas provenientes del vago (humo de cigarrillo, dio-xido de sulfuro y amoníaco, también histamina, serotonina y prostaglandinas). Estos receptores son los culpables de la tos, la broncoconstriccion, la constriccion laríngea y la hipernea (5).

La secrecion de diferentes mediadores activa re-ceptores sobre las neuronas o los canales ioni-cos respondiendo a una alteracion en la forma de éstos, y convierten un estímulo mecánico en un potencial de accion en los tejidos. Los nervios aferentes de todos los receptores convergen en los núcleos de tracto solitario (NTS) de la médula, donde las señales son moduladas y coordinadas, y se comunican con otras regiones del centro res-piratorio. Este proceso de entrada del estímulo es el responsable de la plasticidad neuronal que muestra una modulacion por cambios prolonga-dos en el ambiente externo (5).

Reflejo de inflación

Es la inhibicion de la inspiracion en respuesta a un incremento del gradiente de presion transmu-ral, como cuando hay una obstruccion de la espi-racion. El significado del reflejo Hering-Breuer en los humanos todavía no es claro, pero parece ser de gran importancia en infantes y neonatos (5).

Reflejo de deflación

Consiste en un aumento de la inspiracion en res-puesta a la deflacion pulmonar. Este reflejo prue-ba que la deflacion pulmonar es un efecto reflejo excitatorio sobre la respiracion (5).

Reflejo paradójico de la cabeza

Con una conduccion vagal normal una inflacion súbita del pulmon puede causar un esfuerzo ins-piratorio transigente antes del inicio de una ap-nea debido a un reflejo de inflacion (3).

Otros aferentes pulmonares

Las fibras C terminales tienen una estrecha rela-cion con los capilares; algunas están en relacion con la circulacion bronquial y otras con la micro-circulacion pulmonar. Estas últimas correspon-den a los receptores capilares yuxta pulmonares


(receptores J). En la respiracion normal son silen-tes, pero durante estados patologicos son muy importantes, ya que son nociceptivos y activados por diferentes especies reactivas de oxígeno, da-ño tisular, acumulacion de fluido intersticial y se-crecion de varios mediadores. Contribuyen a la sensacion de disnea (3).

Aumento de reflejos externos de la vía aérea y del pulmón

Nervio aferente frénico

Un tercio de las neuronas del nervio frénico son aferentes y forman un arco reflejo espinal; algu-nas neuronas aferentes atraviesan hasta el cordon espinal ipsilateral llegando al tronco cerebral y la corteza somato sensorial. No se conoce muy bien el papel de estas neuronas pero se sabe que tienen algo de control sobre la respiracion normal (3).

Reflejos barorreceptores

Están en el seno carotideo y el arco aortico, regu-lan la circulacion y disminuyen la presion arterial por hiperventilacion (3).

Efectores

El control de las funciones de las vías respiratorias implica redes integradas en el eje neural central que modula unidades efectoras traqueo-bronco-pulmonares a través de neuronas pregangliona-res relacionadas con estímulos vagales en el bulbo raquídeo. Las neuronas preganglionares relacio-nadas con estímulos vagales de las vías respirato-rias son la vía final común desde el cerebro a las vías respiratorias, que transmiten adicionalmente señales a los ganglios traqueobronquiales intrín-secos que se encuentran en estrecha proximidad a los sistemas efectores (41).

Las señales transmitidas a través de los nervios preganglionares se retransmiten, integran, fil-tran y modulan por las neuronas intrínsecas ganglionares antes de llegar a los sitios neu-roefectores de las vías respiratorias a través de los axones posganglionares. Las fibras de estos axones posganglionares se distribuyen a lo largo de los organos efectores. Aquí, están involucra-dos mecanismos colinérgicos en el control de la

conductividad de las vías respiratorias más dis-tales y la resistencia tisular (42), al influir en el tono muscular liso y los estímulos a poblaciones celulares como pericitos pulmonares intersticia-les y miofibroblastos alveolares (43).

El músculo liso de las vías respiratorias controla el espacio muerto y la resistencia al flujo de aire ha-cia y desde las áreas de intercambio gaseoso del pulmon mediante la regulacion del diámetro y la longitud de las vías respiratorias de conduccion. Las neuronas intrínsecas de las vías respiratorias contienen neurotransmisores distintos de acetil-colina, incluidos el péptido intestinal vasoactivo y el oxido nítrico (44), que son mediadores del sistema no adrenérgico y no colinérgico, produ-ciendo la relajacion del músculo liso de las vías respiratorias (45).

Vías eferentes del centro respiratorio

Las neuronas motoras en el tronco cerebral están agrupadas en dos áreas diferentes una para los músculos de la inspiracion y otra para los múscu-los de la espiracion. Los complejos de integracion de los centros respiratorios con los generadores centrales de patron (CPG) se encuentran en el sitio de union entre la motoneurona superior, a las células del asta anterior de la motoneurona inferior. Hay tres grupos de motoneuronas que convergen en las células del asta anterior suplien-do los músculos respiratorios. El primer grupo de motoneuronas superiores son los de los grupos dorsales y ventrales de la médula, que estimulan la inspiracion y espiracion por medio de gene-radores centrales de patron (CPG). El segundo grupo hace referencia al control voluntario de la respiracion, como cuando se habla o se realiza deporte. El tercer grupo es el de control respi-ratorio no rítmico involuntario que se presenta cuando se tose o se tiene hipo. Cada grupo de motoneuronas superiores ocupa un sitio anato-mico específico en el cordon espinal (3).

Aferentes del sistema músculo-esquelético

Son mecanorreceptores que responden a varia-ciones de tension longitud y movimiento. No participan de manera activa en la ventilacion en reposo pero sí tienen un papel importante en la


hiperventilacion durante el ejercicio. Los músculos respiratorios más conocidos son el diafragma, los músculos intercostales, los abdominales y los ac-cesorios como el esternocleidomastoideo. Las mo-toneuronas son las células nerviosas eferentes que controlan el movimiento voluntario de los múscu-los. Aquellos que se contraen en cada respiracion durante la respiracion normal son músculos obli-gatorios de la respiracion y alteran las dimensiones del torax para lograr la inspiracion o expiracion; los músculos que se contraen ante la demanda en los cambios del sistema respiratorio, se denomi-nan músculos respiratorios accesorios (46).

El control muscular respiratorio es complejo debi-do a la obligacion de activar motoneuronas respi-ratorias en movimientos distintos de la respiracion espontánea. Las contracciones respiratorias volun-tarias incluyen maniobras inspiratorias máximas, pero también respiraciones en las que la frecuen-cia, la duracion y el tamaño de éstas se alteran por la abolicion o cuando se hacen respiraciones con un esfuerzo consciente (el habla o el canto). Las contracciones que no estén relacionadas con la ventilacion, que se asocian con la actividad de los músculos respiratorios, se conocen como con-tracciones “voluntario no respiratorias” (46).

A pesar de su papel fundamental en la respira-cion, estos músculos espiratorios generan solo una fraccion de su fuerza máxima durante eup-nea. Las presiones de inspiratoria máxima de 150 cm de Hg se pueden generar en los seres humanos, pero solo 2-5 cm Hg se producen en la respiracion tranquila. La ritmicidad de la sa-lida respiratoria por respiracion automática o involuntaria y las motoneuronas respiratorias, también pueden ser activadas por los centros superiores, tales como la corteza motora, para contracciones voluntarias (3).

Se describieron seis patrones de disparo: fase ins-piratoria, fase inspiratoria atonica, fase espiratoria, espiratoria tonica, tonica y otra tonica (48). Estos patrones de descarga son susceptibles de ser ge-nerados por diferentes combinaciones de la fase inspiratoria, la fase espiratoria y la fase premoto-neuronal tonica través del pool de motoneuronas del hipogloso.

El reclutamiento de estas motoneuronas inspi-ratorias corresponde a la capacidad de sus mús-culos para ejercer una accion inspiratoria. Este acoplamiento entre las propiedades mecánicas de las unidades motoras y su reclutamiento se ha denominado “coincidencia de neuromecánica” (48) y también puede operar en otros músculos no respiratorios (49).

No se ha determinado como y donde se organiza el reclutamiento de unidades motoras, pero no pare-ce depender de la retroalimentacion aferente de los músculos respiratorios. Cualquiera que sea el me-canismo del comportamiento neural y mecánico, aumenta la eficiencia de la respiracion, reduciendo al mínimo el costo metabolico de la activacion (50).

Se presume que muchas de estas conexiones son bilaterales con el fin de permitir el control coor-dinado en ambos lados de la médula espinal. Algunas de estas conexiones son directas (mono-sinápticas) con las motoneuronas, mientras que otras tienen conexiones indirectas a través de las interneuronas (51). Todos los datos sugieren que existe una red compleja de neuronas descenden-tes, propioespinales e interneuronales segmenta-rias implicadas en el control de la respiracion.

Control cortical de los músculos respiratorios

Se han demostrado las conexiones funcionales entre la corteza motora y los músculos respirato-rios. Estas conexiones actúan rápidamente a tra-vés de la vía corticoespinal oligosináptica, que están en los músculos de las extremidades (52) y que funcionan durante las tareas respiratorias que requieren esfuerzos y no durante la respira-cion tranquila (53). La vía de control voluntario de los músculos respiratorios puede funcionar de manera independiente de los centros respi-ratorios del bulbo raquídeo, lo cual concuer-da con los datos clínicos de los pacientes con ‘maldicion de Ondine’ debido a lesiones en el tallo cerebral o cervical alto (54). En cuanto a las proyecciones bulboespinal, monosinápticas y cortico-motoneuronales pueden ofrecer solo una pequeña parte de la unidad sináptica total de las motoneuronas respiratorias en las con-tracciones voluntarias.


Además de la vía corticoespinal directa a los músculos respiratorios, existen vías cortico-bulbares y neurales de la corteza motora que pueden ser mediadas a través de los centros res-piratorios medulares. La inhibicion voluntaria de la contraccion fásica habitual de los músculos respiratorios. La actividad rítmica en las neuro-nas medulares respiratorias puede ser inhibida transitoriamente por las vías descendentes cor-ticobulbares. Estudios en animales muestran que la estimulacion cortical aumenta la activi-dad eléctrica del nervio frénico, sin excitacion de las neuronas inspiratorias bulboespinales (55), hecho que sugiere que la excitacion de las motoneuronas frénicas de la corteza motora, es independiente de la médula, aunque se requiere mayor investigacion para confirmarlo. El siste-ma límbico puede iniciar la contraccion muscu-lar respiratoria a través de una vía aparte de la corteza motora.

Motoneuronas de salida durante las contracciones respiratorias voluntarias

Las unidades motoras del diafragma son recluta-das con el fin de aumentar el tamaño de las con-tracciones concéntricas en humanos. La mayoría de las unidades motoras del diafragma (superior a 60%) fueron reclutadas en el 50% del tiempo de inspiracion durante estas respiraciones, pero hubo aumentos significativos en la tasa de des-carga a través de las respiraciones de su frecuen-cia de disparo inicial en el reclutamiento (56). Estudios en animales indican que existen dos po-blaciones de unidades motoras en el frénico: una poblacion que es reclutadora “temprana” y otra que es reclutadora “tardía” (57).

Las unidades motoras del diafragma trabajan en respiraciones espontáneas y voluntarias. Hay un alto grado de transposicion de la distribucion de las unidades voluntarias e involuntarias en el pool de motoneuronas frénicas, pero con al-gunas excepciones que pueden dar lugar a va-riaciones en el orden del reclutamiento motor. También se han observado diferencias sutiles en el recorrido de las motoneuronas respiratorias en respiraciones voluntarias e involuntarias en los músculos intercostales (58). Las unidades

motoras son reclutadas por el principio del ta-maño de Henneman (59), aunque el recluta-miento puede variar dependiendo de la tarea motora exacta.

El diafragma contribuye a la estabilizacion del tronco, así como la actividad costal y las porciones crurales del músculo preceden movimientos rápi-dos de los brazos. Se presenta acortamiento del diafragma costal y aumento de la presion transdia-fragmática antes de la aparicion del movimiento del brazo. El diafragma también está implicado en otros movimientos que requieren estabilizacion postural como la flexion de las extremidades supe-riores e inferiores (60) y la extension del tronco (en pacientes con lesion completa de la médula espi-nal cervical) (61).

Los músculos intercostales también están impli-cados en las contracciones no respiratorias. La capa interna de los músculos de un lado de la pared es activa en las rotaciones hacia el mismo lado, mientras que la capa externa está activa en rotaciones en la direccion opuesta. Cuando la respiracion se superpone a la rotacion, aumenta la cantidad de actividad respiratoria o disminuye dependiendo de la direccion de rotacion y la capa muscular (62). También los músculos intercosta-les paraesternales contribuyen a la rotacion vo-luntaria del tronco (63).

El esternocleidomastoideo se activa cuando hay un aumento de impulso para respirar, como cuando se toman respiraciones más grandes o al respirar contra una carga inspiratoria, y también está activo en rotacion del cuello. Como en otros músculos respiratorios, por ejemplo el diafragma y los intercostales paraesternal, las mismas unida-des motoras del esternocleidomastoideo realizan las tareas voluntarias y no voluntarias. Las dos vías (cortical y medular) no comparten el mismo orden de las motoneuronas presinápticas (64).

Dióxido de carbono en el control respiratorio

Los quimiorreceptores para el dioxido de carbo-no, tanto centrales como periféricos afectan la respuesta ventilatoria en el 80%, y son depen-dientes del pH extracelular Los quimiorreceptores


centrales monitorizan el CO2 arterial y la perfu-sion tisular cerebral, mientras que los quimiorre-ceptores periféricos responden rápidamente a cambios en la PCO2 arterial (3).

Compensación de bicarbonato en el LCR

Si la PCO2 en LCR se mantiene en niveles anorma-les, el pH del LCR se normaliza al cabo de unas horas por los cambios en la concentracion del bicarbonato, lo cual es análogo con el compor-tamiento de estas moléculas en sangre y significa que comparten mecanismos en común (3).

Respuesta PCO2/ventilación

La profundidad y la respuesta respiratoria au-mentan con la PCO2 hasta un estado de hiper-ventilacion después de unos pocos minutos. Esta relacion puede variar por cambios hormo-nales (ciclo circadiano), enfermedades y fárma-cos. El umbral apneico es la intercepcion de una ventilacion cero (eje x) con una PCO2 conocida. Si la PCO2 disminuye debajo de dicho punto el paciente puede hacer apneas. Si la PCO2 au-menta a un punto de máxima de estimulacion, se presentará fatiga respiratoria y narcosis de CO2; la ventilacion se reduce hasta que final-mente entra en apnea. Aparte de mostrar el aumento de PCO2, la curva de respuesta PCO2/ventilacion muestra la sensibilidad reducida de los quimiorreceptores y una respuesta exagera-da por bloqueo neuromuscular o por enferme-dades obstructivas o restrictivas (3).

Respuesta de PCO2/ventilación en el tiempo

El 75% de la respuesta se da unos pocos minutos después de iniciada la elevacion de la PCO2, y con una hipercapnia persistente la estabilizacion de la curva se presenta aproximadamente ocho ho-ras después en una persona sana (3).

Influencia del oxígeno en el control respiratorio

El nivel de oxígeno es regulado por los receptores periféricos, contrario a lo que sucede con el au-mento del CO2 donde principalmente participan receptores centrales (3).

Curso de tiempo de la respuesta ventilatoria a la hipoxia sostenida

Se denomina hipoxia constante a una saturacion de oxígeno menor del 80%; no obstante, con grados sostenidos de hipoxia, la respuesta venti-latoria puede ser de tres formas (3):

1. Respuesta hipóxica aguda: se presenta un incremento rápido e inmediato de la venti-lacion (la estimulacion del pulmon al cuerpo carotídeo demora seis segundos) aunque al-gunos estudios demuestran un retraso por la reduccion inspirada de oxígeno. La ventilacion continúa incrementándose entre cinco a diez minutos, alcanzando niveles muy elevados. La respuesta ventilatoria aguda está condiciona-da por muchos cambios como la fecha, el gé-nero y el ciclo menstrual.

2. Declinación ventilatoria hipóxica: después de una respuesta a hipoxia aguda se alcanza un punto máximo, posterior al cual la ventilacion minuto comienza a declinar alcanzando una fase esta-ble por encima de la ventilacion en reposo, más o menos después de treinta minutos. La declina-cion en repuesta a la hipoxia está asociada con la sensibilidad de los receptores a la misma y se correlaciona con la respuesta aguda, sugiriendo que la respuesta tiene un mecanismo central, posiblemente implicado por el GABA como se demuestra en modelos animales.

3. Respuesta ventilatoria a la hipoxia sostenida: una vez la declinacion ventilatoria hipoxica es-tá completa, continúa una hipoxia isocápnica, dándose un aumento en la ventilacion, que es mucho más lenta, dura hasta mínimo ocho horas y alcanza una estabilidad en las prime-ras 24 horas. Se sospecha que está asociado a un efecto directo sobre el cuerpo carotídeo, posiblemente mediado por angiotensina II.

Respuesta ventilatoria a una hipoxia progresiva

Si se mantiene una PCO2 constante, la ventila-cion varía en respuesta a la PO2 actual y a la PO2 alta. Como la relacion entre la ventilacion y la PO2 es no lineal, en la gráfica ventilacion contra la saturacion de oxígeno se presenta una


pendiente negativa cuando la saturacion es me-nor de 70%. Reducir la funcion quimiorrecepto-ra puede incrementar la respuesta ventilatoria a la hipoxia, como sucede en las endarterec-tomías, donde algunas veces estas estructuras sufren daños (5). La estimulacion se puede pre-sentar de forma aguda o cronica; de acuerdo con el tipo de estímulo se da la respuesta, que en este caso es un efecto ventilatorio por es-timulacion de diferentes quimiorreceptores ya sean centrales o periféricos (tabla 4).

Depresión hipóxica central de la respiración

La hipoxia también puede tener un efecto directo sobre la respiracion central, por efecto en los qui-miorreceptores periféricos; esto causa una dis-minucion de la actividad neuronal, seguida por

apnea y luego por hipoxia medular severa debida a isquemia o hipoxemia. La actividad motora fré-nica empieza a ser silente cuando la PO2 medular cae hasta 13 mm Hg. Una hipoxia intensa cau-sa la reanudacion de la respiracion con patrones irregulares (jadeo) (5).

Mecanismos de la ventilación hipóxica en la depresión

La PCO2 medular y la ventilacion pueden reducirse por un incremento en el flujo sanguíneo cerebral inducido por la hipoxia; cuando ésta es severa causa deplecion de fosfato de alta energía, con disminucion de neurotransmisores excitatorios (glutamato y aspartato) y aumento de sustancias inhibidoras (GABA y opioides endogenos) (3).

Tabla 4. Estímulos y receptores involucrados en la respiración.

Figura 4. Efecto de la PCO2 y el pH (H+) sobre la respuesta ventilatoria, con la estimulación del sistema nervioso central y la respuesta neuromuscular.

Tipo de estimulación

Tipo de estímulo

Efecto ventilatorio

Quimioreceptores

Periféricos Centrales

Aguda Hipercapnia ↑↑↑ + +++

Hipoxia ↑↑ +++ -

Acidosis ↑↑ ++ -

Crónica Hipercapnia ↑ + ++

Hipoxia ↑↑ ++ -

Acidosis ↑↑↑ ++ +++

CO2

O2 y H+

Controlvoluntario

Quimiorreceptoresmedulares

ESPIRACIÓN

Quimiorreceptoresaórticos y carotídeos

Centroscerebrales superiores

Sistema límbico

Neuronas sensoriales aferentes

Generadores centrales de

patrón

Grupo espiratorio

ventral

Músculos intercostales internos, músculos

abdominales

Músculos escalenos y esternocleidomastoideo, intercostales externos,

diafragma

Grupo respiratorio

dorsal

PUENTE

Bulbo raquídeo

INSPIRACIÓN


Conclusiones

Existen múltiples áreas del sistema nervioso cen-tral que pueden influenciar el control respiratorio, y el puente es el principal centro de coordinacion de éstos. El control ocurre a través de ritmos da-dos por seis grupos neuronales interconectados. A nivel central, los receptores detectan el aumen-to del dioxido de carbono y causan cambios en la concentracion de pH, factor que aumenta rápido el patron ventilatorio, mientras que los quimio-rreceptores periféricos ubicados en el cuerpo ca-rotídeo incrementan la ventilacion a expensas de la reduccion del oxígeno arterial.

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