Encefalopatías metabólicas

CONCEPTO

Comprende aquellos procesos en los que elsistema nervioso central (SNC) o periférico(SNP) se afecta de forma preeminente comoconsecuencia de un error congénito del me-tabolismo (ECM): metabolismo intermedia-rio (aminoacidopatías, acidurias orgánicas,trastornos del ciclo de la urea e intolerancia alos azúcares), enfermedades lisosomales (es-fingolipidosis, glucoproteinosis, mucopolisa-caridosis), trastornos peroxisomales y lostrastornos en la producción de energía (glu-cogenosis, defectos en la oxidación de los áci-dos grasos y enfermedades mitocondriales)1,2.

ETIOLOGÍA

Una falta o déficit enzimático específico, ge-néticamente determinado, induce el fallo enla secuencia bioquímica. En la mayor partede las encefalopatías metabólicas es posiblereconocer el enzima afectado, su nivel de ac-tividad y en muchos procesos, la mutaciónresponsable en el ADN.

PATOGENIA

Al interrumpirse la reacción metabólica pue-de producirse alguno de los siguientes proce-sos: acumulo en el medio interno de metabo-litos tóxicos para el sistema nervioso,acumulo intracelular de productos no meta-bolizados, carencia de producción de otrosmetabolitos necesarios, falta de producción

de energía celular o anomalías en el metabo-lismo de los neurotransmisores.

CLÍNICA

Es muy variable y va a depender del tipo deECM de que se trate3. En ocasiones la afecta-ción del sistema nervioso puede ser aislada opuede tener lugar únicamente en fases inicia-les del proceso. En otras ocasiones se asocia aotras manifestaciones clínicas extraneuroló-gicas (piel, pelo, hígado, ojos, huesos, cora-zón)2,4,5.

La edad de presentación puede variar y aun-que su incidencia es más elevada en el perio-do neonatal, no es infrecuente que debutenen periodos muy posteriores. Su presentaciónsuele ser aguda, intermitente o de forma len-tamente progresiva.

Formas de presentación 3-8.

• En el periodo neonatal se sospechará unECM cuando el neonato presente deforma no justificada (hipoxia, infeccióno hemorragia cerebral, patología car-diopulmonar) signos tales como irrita-bilidad, letargia o coma, rechazo del ali-mento o vómitos, convulsiones,hipotonía/hipertonía, respiración irre-gular o taquipnea. Antecedentes fami-liares de muertes inexplicadas en neo-natos o lactantes o la existencia deconsanguinidad en los padres deben serdatos de sospecha así como también la

Encefalopatías metabólicasAntonio Martínez Bermejo, Ramón Velázquez, Carmen Roche

Servicio de Neurología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario “La Paz”, Madrid

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159 Protocolos Diagnóstico Terapeúticos de la AEP: Neurología Pediátrica

aparición de estos síntomas o su empe-oramiento tras la ingesta de alimento.En los dos primeros días de vida suelendebutar los trastornos del ciclo de laurea, ciertos defectos de la β-oxidacióny la deficiencia de piruvato deshidroge-nasa; entre el 2º y 4º día las aciduriasorgánicas y entre el 5º y 10º día la en-fermedad de la orina con olor a jarabede arce y las aminoacidopatías3,6,7.

• Alteración del nivel de conciencia. Sueleestar precedido de una fase de irritabili-dad o estupor. Puede presentarse en for-ma de episodios intermitentes de altera-ción del nivel de conciencia, aislada oasociada a ataxia y vómitos, de 2-4 díasde duración, a veces en relación con fie-bre u otros procesos intercurrentes.

• Síndrome de Reye.

• Crisis convulsivas, habitualmente clóni-cas y/o mioclónicas generalizadas,constantes y resistentes al tratamientoanticonvulsivo. Son numerosas las en-tidades que producen crisis incluidos elsíndrome de DeVivo, errores del meta-bolismo de los neurotransmisores, seri-na, creatina, folatos, biotina y purinas.

• Retraso psicomotor, habitualmente aso-ciado a crisis y alteraciones motoras ydel tono muscular. El retraso suele serglobal afectando a todas las esferas deldesarrollo. Retraso aislado del lenguajetambién puede observarse.

• Alteraciones de la conducta (autismo,agresividad, irritabilidad).

• Regresión psicomotriz en un niño pre-viamente normal. Puede predominarel deterioro mental, crisis o ceguera enlos ECM con acumulo lisosomal y lasalteraciones motrices, del tono y delmovimiento en los procesos desmieli-nizantes.

• Trastornos de vías motoras. Espasticidado hipotonía central. Hemiplejía aguda.Ataxia aguda o progresiva.

• Manifestaciones extrapiramidales (coreo-atetosis, distonía).

• Afectación de la neurona motora, nerviosperiféricos y músculo.

• Alteraciones en los movimientos ocularesy la visión.

DIAGNÓSTICO 3-8

Debe sospecharse en todo niño con algunode los siguientes cuadros:

• Deterioro neurológico progresivo o es-tático de causa no aclarada.

• Cuadro neurológico agudo con afecta-ción de la conciencia, vómitos y crisis.

• Epilepsia resistente de causa no deter-minada.

• Retraso madurativo o alteración de lasfunciones cognitivas asociado a hepato-esplenomegalia, facciones toscas, hipo-acusia, cifoescoliosis, insuficiencia car-diaca, dificultad para la marcha, ataxiay alteraciones de la conducta.

Diagnóstico diferencial

• Encefalopatía hipóxico-isquémica, pa-tología pulmonar, intoxicaciones inclui-do síndrome de Munchausen, procesosinfecciosos (sepsis, meningoencefalitis).

• Enfermedades extrapiramidales de cau-sa no metabólica

• Encefalopatías estáticas (malformacio-nes, postinfecciosas, posthipóxicas).

• Procesos heredodegenerativos del S.N.periférico de base genética no metabó-lica.


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Examen clínico 3-5

Básicamente va a depender del trastorno me-tabólico concreto por lo que la exploraciónneurológica puede mostrar una gran variabi-lidad dado que suelen afectarse tanto el SNCcomo el SNP. La afectación suele ser global ysimétrica. El examen de fondo de ojo es fun-damental para descartar degeneración reti-niana (mancha rojo cereza, etc.)

Exploraciones complementarias 2-11

En el recién nacido la sospecha de un ECM precisa el estudio urgente de:

• Orina: olor, cuerpos cetónicos, sustan-cias reductoras, pH, sulfitos, aminoáci-dos y ácidos orgánicos.

• Sangre: hemograma, función hepática,pH y gases, electrolitos, anion gap, glu-cosa, amonio, lactato y piruvato, ácido3-OH butírico, acetoácidos, ácido úri-co, carnitina, acilcarnitina, glicina yaminoácidos.

• LCR: proteínas, glucosa, recuento celu-lar, lactato, aminoácidos, ácidos orgáni-cos y metabolitos de monoaminas,GABA, aminas biógenas y pterinas.

• Recoger muestras para su envío a un labo-ratorio especializado en el diagnóstico deECM . Previamente es importante po-nerse en contacto con el laboratorio, elcual nos aconsejará el tipo de muestra yla forma más conveniente de envío.Existen centros de referencia de alta ca-lidad especializados en ECM*.

En el niño mayor, además de los estudiosanteriores en orina, sangre y LCR, espe-cialmente si el proceso es agudo o intermi-tente, será necesario realizar según la sos-

pecha clínica alguna de los siguientes tests:• Radiología de esqueleto; Ecografía renal,

cardiaca y hepática.• Neuroimagen (TAC, resonancia magné-

tica convencional y espectroscópica).• Cromatografía de aminoácidos en sangre,

orina y L.C.R.• Cromatografía de gases y espectrometría

de masas de ácidos orgánicos en orina.• Pruebas de sobrecarga o de ayuno, depen-

diendo del proceso (alteración del ciclode la urea, enfermedades mitocondria-les, forma intermitente del jarabe dearce).

• Determinación de carnitina libre y esterifi-cada y acilcarnitinas séricas y urinarias ensospecha de defectos de la β-oxidacióny acidurias orgánicas.

• Ácido láctico y pirúvico en sangre (y oca-sionalmente en LCR) en la sospecha deuna acidosis láctica o una enfermedadmitocondrial. Una proporción entreambos superior a 25 es sugestiva de unaalteración en la cadena respiratoria mi-tocondrial .

• Ácidos grasos de cadena larga en sangreasí como ácidos fitánico, pipecólico yplasmalógenos de los hematíes con lasospecha de procesos peroxisomales.

• Oligosacáridos, sulfátidos y mucopoli-sacáridos en orina (queratán, dermatán yheparán sulfato) en la sospecha de en-fermedades lisosomales.

• Sialotransferrina sérica en la sospecha delsíndrome de glicoproteínas deficientesen carbohidratos.

• Ácido úrico en sangre y orina en los tras-tornos de las purinas y pirimidinas.

• Cobre y ceruloplasmina séricos en sospe-cha de enfermedad de Menkes y Wilson.

• Exploración oftalmológica (córnea, fondode ojo).

* Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares. Universi-dad Autónoma Madrid. Tfno 913974178 e Institut de Bioquími-ca Clínica. Barcelona. Tfno 932275600.

• Estudios neurofisiológicos (EEG, ERG,vel. conducción, potenciales evocados,EMG).

• Estudios histopatológicos (biopsia de piel,hígado, médula ósea, nervio periférico).

• Estudio del déficit enzimático específico através de cultivo de fibroblastos, leuco-citos, tejido hepático o vellosidad intes-tinal en dependencia del proceso.

• También será necesario realizar estudiode genética molecular del paciente y por-tadores. Si el niño falleciese antes delinicio del estudio bioquímico, la obten-ción post-mortem de pequeñas cantida-des de orina, plasma, piel y tejidos he-páticos y muscular, congelados a –80º,es muy útil para estudios ulteriores.

EVOLUCIÓN

Va a depender de la enfermedad concreta. Enlas enfermedades lisosomales de depósito y enlas leucodistrofias el curso será inexorable-mente progresivo hasta el éxitus. En las enfer-medades mitocondriales es variable aunque elpronóstico final no es bueno. El diagnóstico ytratamiento precoz en los trastornos del meta-bolismo intermediario condicionan una evo-lución favorable.

TRATAMIENTO4,12,13,14

En los trastornos del metabolismo interme-diario la descompensación metabólica agudadebe ser rápidamente corregida y debe ini-ciarse antes incluso de conocer el diagnósti-co específico. En este sentido, sin menoscabodel traslado del paciente a una unidad espe-cializada en esta patología, será necesario:

• Suspender alimentación oral de toda inges-ta proteica. Más tarde iniciar una dieta

con alto aporte energético (dextrino-maltosa, grasas) restringiendo la ingestaproteica a 1,4 gr/100 Kcal

• Corrección de la acidosis y del balance hi-droelectrolítico con alto aporte de líqui-dos en sospecha de una acidemia orgá-nica y cobertura de las necesidadesbasales en hiperamoniemias que produ-cen edema cerebral que habrá que tra-tar.

• Apoyo cardio-respiratorio. Tratamientoenérgico de factores de estrés (infec-ción,etc)

• Infusión endovenosa de glucosa al 10%(10-15 mg/Kg/min) combinada con in-sulina rápida (0,05-0,2 U/Kg/h mante-niendo cifras de glucemia altas ( >120mg/dl)

• Eliminación del tóxico (diálisis peritone-al o especialmente hemodiálisis)

• Vitaminas y cofactores para estimularcualquier actividad enzimática residual.Dependerá del ECM concreto. Si éstese desconoce en la fase aguda, se aplica-rán todos ellos hasta conocer la patolo-gía exacta: vitamina B12, preferible-mente hidroxicobalamina 1-2 mg/día(en la acid.metilmalónica); biotina 50mg/d (acid. propiónica, defic. piruvatocarboxilasa, defic múltiple de carboxi-lasas); tiamina 50-200 mg/d (ac. lácti-ca); piridoxina 50-500 mg/d (defic. car-boxilasa, homocistinuria) ; vitamina C500 mg/d y riboflavina 200-300 mg/d(acid. glutárica tipo I) ó 100-300 mg/d(acid. glutárica tipo II) distribuidoscada 8 h.

• Detoxicación. En las alteraciones del ci-clo de la urea usar fenilbutirato 500mg/kg/d o benzoato sódico 250 mg/kg/div o por sonda gástrica continua, suple-mentados con arginina 200 mg/kg/día.En las acidurias orgánicas o en los de-



fectos de la oxidación de los ácidos gra-sos: carnitina 100 mg/kg/d iv o por víaoral dependiendo de los niveles séricosde la misma. En la hiperglicinemia nocetósica: diazepam 3-6 mg/kg/día, dex-trometorfano 20-35 mg/kg/d y benzoato500-750 mg/kg/d. En la acidemia isova-lérica: glicina 100-250 mg/kg/d iv.

• Tratamiento metabólico de mantenimien-to. Requerirá la colaboración de un es-pecialista en nutrición. Será necesariosuprimir o limitar a cantidades muy pre-cisas el sustrato cuya vía metabólicaestá afectada (galactosa en la galactose-mia; fructosa, sorbitol y sacarosa en lafructosemia; fenilalanina en la fenilce-tonuria; leucina, isoleucina y valina enel jarabe de arce, etc). Junto a ello, cadaproceso va a requerir suplementos far-macológicos (d-penicilamina en la enf.de Wilson; alopurinol en la enf deLesch-Nyhan; vigabatrina y baclofenen la aciduria glutárica tipo I, etc), nu-trientes y detoxicantes así como unadieta vigilada.

• Tratamiento sintomático: fisioterapia, an-tiepilépticos, antiespásticos, etc.

• Terapia enzimática. Encaminada a suplirla falta enzimática. Trasplante de médu-la ósea es útil en las enfermedades liso-somales con acumulo, especialmente enlas mucopolisacaridosis. Estabiliza laenfermedad en la leucodistrofia meta-cromática, adrenoleucodistrofia ligadaal X y en la forma tardía de la enferme-dad de Krabbe, especialmente en fasesprecoces o presintomáticas del proceso.El trasplante hepático resulta útil en lasformas severas de enfermedad de Wil-son y en otros ECM intermediario dedifícil control metabólico (jarabe dearce, deficiencia en ornitina transcar-bamilasa). Finalmente, en ciertas enfer-

medades lisosomales (Gaucher, Fabry,Pompe, Hurler, Hunter y Maroteaux-Lamy, leucodistrofia metacromática) sedispone de nuevos tratamientos comoel trasplante de precursores hematopo-yéticos, terapia de reemplazamiento en-zimático, terapia de reducción de sus-trato y terapia de mejora enzimática.

• Terapia génica, mediante la introducciónintracelular de ácidos nucleicos a travésde vectores retrovírales, se halla todavíaen fase preclínica experimental.

INFORMACIÓN A LOS PADRES

• Cualquier información deberá basarseen la certeza del diagnóstico exacto dela encefalopatía metabólica, dada la im-plicación que va a tener en el pronósti-co y tratamiento de por vida en aquellasentidades en que ello sea posible. Unaexplicación sencilla de la fisiopatologíade la enfermedad del niño resulta útil.

• La información ha de ser simple y clara,enfatizando los aspectos positivos quecada una de estas enfermedades puedapresentar en su evolución. Una infor-mación que sea totalmente pesimistapuede inducir en los padres una incre-dulidad y abandono del tratamiento ola búsqueda de terapias inadecuadas enaquellos procesos de lenta evolución.

• Se deberá informar de las consecuen-cias para futuros hijos dado el carácterhereditario de estos procesos. La heren-cia suele ser mendeliana (la mayoríason recesivos) o materna (en los defec-tos de la cadena mitocondrial). Infor-mar de la posibilidad, si la hubiese, dediagnóstico prenatal y de portadoresheterocigotos

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