Formas farmacéuticas para la vía

rectal

• Enemas

• Pomadas

• Supositorios

• Cápsulas blandas

Vía rectal: de elección cuando• La vía oral no es posible en el paciente

– Náuseas, vómitos

– Inconsciencia

– Dificultad para deglutir

• El p.a. no se puede administrar vía oral

– Efectos secundarios digestivos

– Baja estabilidad a pH ácido

– Susceptible de ataque enzimático

– Sabor desagradable

• La patología se localiza en el recto

La vía rectal

Consideraciones biofarmacéuticas• Irrigación (posibilidad de primer paso)

• Variaciones individuales

• Cantidad de líquido disponible para disoluc p.a.

• Naturaleza del p.a. (efecto irritante)

• Tamaño de partícula

• Tránsito a través del recto

• Mecanismo de absorción: difusión pasiva

• Efecto del excipiente (retención de p.a., acción sobre la mucosa).

Enemas

Son formas farmacéuticas líquidas de

composición variable, destinadas a ser

aplicadas por vía rectal. Pueden ser

soluciones, suspensiones o emulsiones.

Clasificación

Por su volumen

Microenemas: 15-50 ml, aplicadas con jeringa de goma

Pequeñas: volumen inferior a los 500 ml

Grandes: volumen mayor que 500 ml, aplicadas con irrigador

Por su uso

Evacuantes: son voluminosas (500 a 1000 ml). Pueden estar

constituidas por agua fría o caliente, soluciones salinas,

oleosas, jabonosas, glicerinadas, infusiones, etc. La

función es limpiar el intestino, evacuarlo, no se absorben.

Medicamentosas o de retención:

Acción local (eucolónicas) con antiinflam, antihelmínt.

Acción sistémica (diacolónicas) con sedantes, antipirét.

De diagnóstico radiográfico: enemas opacas a base de

sulfato de bario o sales insolubles de bismuto.

Supositorios (FA7)• Son cuerpos sólidos de diversos tamaños y formas,

adaptados para la introducción en el recto. Se debenablandar o disolver a la temperatura corporal (verEnsayos farmacotécnicos para supositorios). Unsupositorio puede actuar como un protector o paliativolocal o como un vehículo de p.a. para producir unaacción sistémica o local. Las bases de supositoriogeneralmente empleadas son manteca de cacao,gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados,mezclas de polietilenglicoles de diversos pesosmoleculares y ésteres de ácidos grasos delpolietilenglicol.

• La base del supositorio tiene una influencia marcada en la liberación del p.a.

Acciones

• Mecánica

• Local

• Sistémica

Requerimientos de excipientes:

• Inocuidad y buena tolerancia local

• Compatible con p.a.

• Consistencia adecuada (aún en climas

extremos)

• Intervalo de solidificación reducido

• Coeficiente de dilatación adecuada (retracción al

enfriar)

• Liberación adecuada del p.a.

• Buena conservación

Excipientes

• Lipófilos o grasos

– Naturales: Manteca de cacao

– Semisintéticos: Aceites hidrogenados

• Hidrófilos

– Gelatina glicerinada

– Base de polietilenglicol

Manteca de cacao

• Masas sólidas blancas obtenidas a partir

de semillas de Teobroma cacao

• Mezcla de triglicéridos (principalmente

ácido palmítico, esteárico y oléico – 97%

insaturados)

• Presenta polimorfismo:

– funde entre 30 y 36º C y solidifica

lentamente, por sobrecalentamiento genera

los otros polimorfos

– funde a 15º y a 20º (cuando se

sobrecalienta a 40º C)

Supositorios de manteca de cacao (FA7)

• Pueden elaborarse incorporando el p.a. finamente divididoen la base a temp. ambiente y luego moldear la masa, obien fundiendo la base para permitir que la suspensiónresultante solidifique por enfriamiento en los moldes.Puede agregarse una cantidad apropiada de agentes deendurecimiento para contrarrestar la tendencia aablandarse de los productos que contienen algunos p.a.,por ej., el hidrato de cloral.

• Los supositorios para adultos se estrechan en uno oambos extremos y pesan aprox. 2 g. Los supositoriospreparados con otras bases son en general más pesados.

• Los supositorios con manteca de cacao requierenconservación en envases bien cerrados a una temperatura< 30º C (temperatura ambiente controlada).

VENTAJAS DESVENTAJAS

Excelente tolerancia local Amplio rango de fusión

Amplia historia de experiencia y seguridad en su utilización

Requieren refrigeración en climas cálidos

Rápida liberación por fusión Inestabilidad (97% AG insat)

Requieren lubricar moldes (bajo coeficiente de dilatación)

Hidrofoba (requiere aditivos para la incorporación de agua)

Variabilidad de propiedades por ser producto de origen natural

Manteca de cacao

Sustitutos de la manteca de cacao (FA7)

• Las bases para supositorios de tipo grasopueden obtenerse a partir de una variedad deaceites vegetales, como el de coco o de palma,que son modificados mediante esterificación,hidrogenación y fraccionamiento para obtenerproductos de composición y temperatura defusión variables. Estas bases permiten lograr lascaracterísticas deseadas como intervalosestrechos entre la temperatura de fusión y desolidificación e intervalos de fusión que seadecuen a diversas condiciones climáticas y dela formulación.

Aceites hidrogenados

dispersables en agua

• Aceites vegetales hidrogenados a los que

se agregaron tensioactivos de alto HLB,

generalmente no iónicos

• Masa estearinum, Witepsol, Massupol,

Suppocire, etc.

• Dentro de c/u se identifican con letras y/o

números los distintos tipos

VENTAJAS DESVENTAJAS

Intervalo de fusión estrecho Baja viscosidad

Mayor estabilidad Liberación por fusión

Buen poder de contracción

Aceites hidrogenados

Bases hidrofílicas

• Mejor conservación en países cálidos

• Más irritantes sobre la mucosa rectal

Supositorios de gelatina glicerinada (FA7)

• Los p.a. pueden incorporarse en bases de gelatina glicerinada mediante el agregado de las cantidades indicadas a un vehículo que consiste en glicerina, gelatina y agua (70:20:10).

• Los supositorios de gelatina glicerinada requieren conservación en envases de cierre perfecto, a una temperatura menor de 35º C.

Base de glicerogelatina

VENTAJAS DESVENTAJAS

No se funde a temperaturas elevadas Irritante de la mucosa

Libera p.a. por disolución Tienden a desecarse

Mala conservación frente a microorganismos

Requieren lubricar moldes

Supositorios de polietilenglicol (FA7)

(Macrogol)• Varias combinaciones de PEG con temperaturas de

fusión mayor que la temperatura corporal se emplean como bases de supositorios. Dado que la liberación a partir de estas bases depende de la disolución en lugar de la fusión, existen significativamente menos problemas en la preparación y conservación que los que existen con vehículos que actúan por fusión. Sin embargo, altas concentraciones de PEG de PM mayor pueden extender el tiempo de disolución, dando lugar a problemas de retención. Los rótulos, en los supositorios de PEG deben contener instrucciones que indiquen que se deben humedecer con agua antes de usar. Aunque pueden almacenarse sin refrigeración, deben mantenerse en envases herméticamente cerrados.

PEGVENTAJAS DESVENTAJAS

Liberación del p.a. por disolución

Problemas de liberación cuando hay bajo contenido de agua (ancianos, pacientes febriles)

No requiere conservación en heladera

Incompatibilidades (benzocaína, aspirina, fenoles), pueden disminuir la acción de conservantes (parabenos, amonios cuaternarios), interacciones con plásticos de envases.

Buena capacidad de contracción al enfriar Fragilidad

Problemas de conservación en ambientes húmedos

Algo irritantes

Preparación

• Cálculos de la cantidad de excipiente a

pesar:

Factor de desplazamiento: cantidad de excipiente (g)

desplazada por 1 g de p.a. Relación con densidad.

Cálculo de la cantidad de

excipiente

X = F – f . s

Donde:

X es la cantidad de excipiente a pesar

F es el calibrado

f es el factor de desplazamiento (relación de

densidades excipiente/droga)

s es la cantidad de p.a. a incorporar

Cálculo del f

f = F – (PM– s) / s

Donde PM

es el peso de un supositorio

conteniendo fármaco

Factores de desplazamiento

• Aspirina 1.3

• Barbital 1.2

• Bismuto salicilato 4.5

• Hidrato de cloral 1.3

• Clorhidrato de Cocaína 1.3

• Fosfato de Codeína 1.1

• Clorhidrato de Difenhidramina 1.3

• Clorhidrato de Morfina 1.6

• Fenobarbital 1.2

• Oxido de Zinc 4.0

Métodos de preparación

1. A mano

2. Por compresión

3. Por fusión y moldeado

4. Por inyección

1. Preparación a mano

* En desuso.

* Se ralla el excipiente en frío

* Se mezcla con los p.a. en polvo en

mortero

* Se amasa y segmenta, dándole forma

adecuada.

2. Preparación por compresión

* Pulverizar excipiente

* Mezclar con p.a.

* Comprimir

* Retirar supositorio

3. Preparación por

fusión y moldeado

3. Preparación por fusión y

moldeo* Fundir el excipiente a la menor

temperatura posible

* Dispersar o disolver el p.a. (previamente

bien pulverizado)

* Llenar moldes previamente

acondicionados (temperatura, lubricación)

* Enfriar, retirar el exceso

* Desmoldar

3. Preparación por fusión y

moldeo

Moldes

3. Preparación por fusión y

moldeo

4. Inyección y moldeado

* Fundir PEGs y mezclar

* Dispersar o disolver p.a.

* Extruir la mezcla en las cavidades

* Rápida solidificación por enfriamiento

* Eyección de supositorios

Defectos:

* Separación de polvos insolubles por

solidificación muy lenta o mala dispersión.

* Fisuras por enfriamiento brusco, diferencia

de temperatura entre la masa y el molde o

falta de plasticidad de la base.

* Superficie no lisa por defectos de los moldes.

* Peso irregular por mala dispersión de polvos

o inclusión de aire al agitar.

* Supositorios huecos por enfriamiento brusco.

Ensayos farmacotécnicos para

supositorios (FA7)

• Peso promedio

• Uniformidad de contenido (Ver)

• Temperatura de fusión de supositorios con

excipientes liposolubles (entre 34º y 37º)

• Tiempo de fusión de supositorios con

excipientes liposolubles (no más de 20

min a 37º).

• Tiempo de disolución o disgregación de

supositorios con excipientes hidrosolubles

(no más de 40 min a 37º).

Peso promedio

Desviación media de 20 supositorios:

- hasta 1,5 g de peso: variación del 10%

- 1,5 a 2,5 g de peso: variación del 7,5%

- más de 2,5 g de peso: variación del 5%

Otros:

• Aspecto: externo y cortes en distintas

direcciones.

• Resistencia a la rotura (FNA VI Ed.)

– Liposolubles

• A 25º 1 a 4 kg (óptimo 2-2,5 kg)

• A 30º menos de 2 kg (óptimo 1 kg)

– Hidrosolubles

• A 25º y a 30º más de 2 kg

Temperatura de fusión de supositorios con

excipientes liposolubles

• Es la temperatura a la cual el supositorio funde, con un intervalo de fusión bien definido.

• Aparato

• Procedimiento:

Antes de proceder con el ensayo, el supositorio debe permanecer durante 24 hs a temperatura ambiente.

Baño a 27-28º C. Aumentar de a un grado, dejar estabilizar 10 minutos a cada nueva temperatura.

En todos los casos el supositorio debe fundirse o disgregarse a una temperatura no menor de 34 ºC ni mayor de 37 ºC.

Aparato para determinación de

temperatura y tiempo de fusión de

supositorios con excipiente

liposoluble.

Aparato para

determinación de

tiempo de

disolución de

supositorios con

excipiente

hidrosoluble.

Resistencia a la rotura

Tiempo de fusión de supositorios

con excipientes liposolubles

• Es el tiempo que tarda en fundir el supositorio a una temperatura constante de 37 ± 0,5 ºC.

• Aparato: idem

• Procedimiento: a 37 ± 2 ºC introducir el supositorio en el aparato y medir el tiempo hasta fusión completa.

• El tiempo o intervalo de fusión no debe ser mayor de 20 minutos.

Tiempo de disolución o disgregación de

supositorios con excipientes hidrosolubles

• Es el tiempo que tarda el supositorio en disolverse o disgregarse a una temperatura constante de 37 ± 0,5 ºC.

• Procedimiento: como el ensayo de disgregación de comprimidos. Transcurridos 40 minutos o el tiempo especificado en la monografía correspondiente, levantar la cesta del líquido y observar los supositorios: todos deben disolverse o disgregarse completamente. Si solo uno no se disgrega completamente, repetir el ensayo con 6 más que deberán disolverse todos.

Vía vaginal

• Características: canal tubular de 8-10 cm

que se extiende desde la vulva hasta el

cuello uterino, presenta numerosos pliegues y está muy vascularizado.

• Estructura: • A) capa profunda conjuntiva con inervación nerviosa, canales

linfáticos e irrigación sanguínea.

• B) Corion: muy vascularizado, células del sistema inmunológico.

• C) Epitelio no queratinizado: 30-40 capas celulares en 3 capas:

basal (células cúbicas), intermedia (núcleo pequeño) y superficial

(células aplanadas). Ciclo de 3 días de maduración, descamación

superficial.

Vía vaginal

• Luego de la absorción, las venas vaginales desembocan en la vena ilíaca interna y luego, por la vena cava inferior llega a circulación general.

• Trasudado seroso:– Líquido acuoso o mucus

– Volumen: 0,5-1 ml/día, pH: 4-4,5 (mujeres fértiles)

• Flora vaginal: – Bacilo de Döderlein (lactobacilo gram +)

– Bacteroides

– Staphylococcus epidermitis

Vía vaginal

• pH depende de situación fisiológica:

menstruación, estrés, alimentación

(consumo de elevadas cantidades de

azúcares), menopausia.

Glucógeno + Azúcares Ácido láctico (pH 4-5)

Bacilo de Döderlein

Formas farmacéuticas para la vía

vaginal

• Duchas o lavajes vaginales

• Pomadas y geles

• Óvulos

• Cápsulas blandas

• Comprimidos vaginales

Óvulos (FA7)

• Son formas farmacéuticas sólidas o

semirrígidas obtenidas por compresión o

colado sobre moldes para su aplicación en

la vagina donde ejercen su acción. Son

generalmente globulares u oviformes y

pesan aproximadamente 5 g cada uno.

Elaboración

Comprimidos vaginales

• Deben disgregarse con poca cantidad de líquido.

• No deben alterar el pH normal.

• Deben facilitar la penetración del p.a. en cavidades y pliegues.

• Forma aplanada (disgregación) y alargada (colocación).

• Composición: p.a., diluyentes (lactosa), aglutinantes y lubricantes, mezclas efervescentes, tensioactivos.

• Acondicionamiento: acompañado de aplicador descartable para facilitar la administración.

Comprimidos vaginales

Formas farmacéuticas de

liberación modificada

• Anillos intravaginales

• Dispositivos intrauterinos (DIU)

• Sistemas bioadhesivos

• Objetivo: anticoncepción

• Ventajas: se evita el efecto de primer paso

• Evita olvidos

Anillo con 2 compartimientos y 2 p.a.:

- etinilestradiol (EE) y

- 3-cetonodesogestrel (3 CD)

Compartimento principal con 3 CD + EE Separadores de vidrio Compartimento principal con 3 CD Membrana de Silastix Membrana limitante de la liberación

55 mm5 mm espesor

Se inserta al 5° día del período de una menstruación normal. Se deja en

el lugar durante 3 semanas. El anillo se saca, se lava para insertarlo por

otros 3 ciclos. Luego de 4 ciclos se debe renovar.

Anillos con estrógenos combinados

Núcleo medicamentoso Reservorio medicamentoso

Membrana polimérica en solvente

Combinan progesterona y estrógeno en numerosos

reservorios medicamentosos microscópicos que

utilizan un proceso de disolución/partición para

liberar los medicamentos a una concentración diaria

determinada.

Ver prospecto y video de Nuvaring (Organon)

Nuvaring

NuvaRing (anillo vaginal con etonogestrel y etinil estradiol)

No biodegradable, flexible, diámetro externo de 54 mm y 4

mm de sección.

Material: copolímeros de etilen vinilacetato y estearato de

magnasio. When placed in the vagina,

Libera en promedio 0.120 mg/día de etonogestrel y 0.015

mg/día de etinil estradiol por un período de 3 semanas

de uso.

Envase: cada anillo está envasado individualmente en un

sachet resellable compuesto por 3 capas: poliester, Al y

PEBD de afuera hacia adentro. Sirve para descartar el

producto usado. El envase secundario contiene 3 sobres

(tratamiento para un mes).

Nuvaring

Antes de dispensarlo se conserva en heladera (2-8º C).

Luego de dispensado puede almacenarse por 4 meses a

25º C (temperatura ambiente).

Al dispensar el fabricante recomienda colocar la fecha de

dispensación en el rótulo. No debe usarse más allá de

los 4 meses de la fecha de dispensación o la fecha de

vencimiento, lo que primero ocurriese.

Progestasert

32mm

36 mm Reservorio con progesterona

Membrana de copolímero que controla la liberación Hilos para inserción

Copolímero de etileno y acetato de vinilo que contiene un reservoriio de

progesterona en silicona. Libera 65 mcg diarios de progesterona in vitro a una

velocidad casi constante durante mas de un año. Se ovula y menstrúa con

regularidad porque la cantidad de progesterona que libera es pequeña.

Mirena ®

En nuestro país se comercializa

actualmente Mirena ® (Bayer), sistema

intrauterino con levonorgestrel con una

duración de 5 años y velocidad de

liberación inicial de 20 mg/día que se

reduce a 10 mg/día a los 5 años. Tamaño:

3,2 x 3,2 cm.

(Ver prospecto)

Sistemas intravesicales

Thera Coat: sistema aplicable a distintos

p.a. constituido por un hidrogel sensible a

la temperatura.

Es líquido en frío y gelifica a temperatura

corporal.

Se mezcla con el p.a. a la dosis necesaria y

se administra mediante sonda urinaria.