Enfermedad de Wilson
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Dra. María Pilar Vicuña P.Residente Neurología UDD-CASMayo 2015
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Samuel Alexander Kinnier Wilson
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Enfermedad de Wilson• Enfermedad hereditaria caracterizada por una
alteración del metabolismo del cobre que lleva a una acumulación de éste en diversos tejidos
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Etiopatiogenia• Monogénica autosómica recesiva• Cromosoma 13, gen ATP7B proteína ATPasa- P
transportadora de cobre • Más de 500 mutaciones
• Mutaciones sin sentido• Inserciones o deleciones pequeñas• Mutaciones en sitio de unión
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Mutaciones comunes según poblaciones: HOT SPOTS
• Ausencia de correlación fenotipo-genotipo• Variabilidad clínica• Penetrancia variable
Genes modificadores
Genes modificadores
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Fisiopatología
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Epidemiología• Prevalencia (1984) : • 1/30.000• Portadores heterocigotos mutación ATP7B: 1/90
• Nuevos estudios: • Asia: 1/1.300 a 1/5.000• UK: Portadores heterocigotos mutación ATP7B: 1/40, con
predicción de EW: 1/7.000• Supone 9.000 casos actuales de EW en UK• Baja penetrancia• Subdiagnosticados
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Clínica
Complicaciones neurológicas de la enfermedad de Wilson. Burgos A, Bermejo P. Med Clin (Barc). 2011; 137 (9): 419-23
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Manifestaciones clínicas• Comienzan en la 2a y 3a década• 3,8% > 40 años• Casos reportados desde 9 meses a > de 70 años
• Manifestaciones neurológicas• Parkinsonismo• Distonía (1/3)• Disartria (+ diskinesias orofaciales y movimientos linguales lentos)• Temblor (distónico, de aleteo, flapping)• Ataxia• Signos piramidales (hiperreflexia)• Ausencia de síntomas sensitivos• Convulsiones• Alteración en mirada vertical (85%)
RISUS SARDONICUSRISUS SARDONICUS
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Manifestaciones clínicas• Anillo de Kayser Fleischer • 95% en neurológicos y 50-60% en hepáticos
• Manifestaciones psiquiátricas (1/3)Comportamiento anormal (irritabilidad o deshinibición)Cambios de personalidadTrastornos de humor (ansiedad y depresión)Déficit atencionalPsicosis (poco frecuente)Deterioro cognitivo
Global en pacientes no tratados Alteración función ejecutiva en pacientes en tratamiento
• Manifestaciones hepáticas• Inicio entre 8 y 18 años • Desde transaminasitis asintomática hasta hepatitis aguda
fulminante
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Estudio diagnósticoScore de Leipzig, 2001
Anillo KF + ceruloplasmina < 100 mg/L hacen el diagnóstico
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Estudio genético• Enfoque en escalera, empezando por los hotspots• Mutaciones de ATP7B en 98% de EW confirmados
Wilson’s disease: an update. K Das S, Ray K. Nature. September 2006: vol 2; no 9
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Imágenes• Hiperintensidad de la placa tectal (75%)• Mielinolisis pontina central like (62.5%)• Alteraciones en GB, tálamo y tronco encefálico• Cara de panda gigante (14.3%)• Leucoencefalopatía difusa
Lesiones pueden regresar completamente con tratamiento oportuno
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TratamientoA permanenciaRestricción de cobre en la dieta 2 fases:
Inicial: mayores dosis, 1 a 3 años De mantención
Primera línea:Agentes quelantes de cobre
D-Penicilamina 31.6% de abandono por efectos secundarios
TrientinoTetratiomolibdato de Amonio
Zinc
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Tratamiento
Wilson’s disease: an update. K Das S, Ray K. Nature. September 2006: vol 2; no 9
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Tratamiento: evidenciaPenicilamina vs Trientino (estudio retrospectivo europeo)
90% de mejoría hepática vs 62% neurológica (podría sugrerir daño neurológico irreversible)
20% empeoramiento paradojal
Monoterapia con Zinc:Al inicio requiere 4 a 6 meses para generar balance (-) de cobreMenos empeoramiento paradojal, probable menor efectividad globalDesenlace similar a Penicilamina en pacientes asintomáticos o con
manifestaciones neurológicas, pero insuficiente control hepático (16-20%)
Recomendaciones: No hay evidencia clara para elegir entre uno u otro agente Iniciar tratamiento con quelantes de cobre para realizar depletación de cobre
a tiempoTratamiento permanente a familiares con EW asintomático con quelantes de
cobre o Zinc
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Manejo• Control cada 6 meses• Lab: cupremia, ceruloplasmina, cupruria, perfil hepático, hemograma• Ecografía hepática
• Transplante hepático• Falla hepática aguda (EW fulminante)• Cirrosis descompensada• Controversial en paciente con síntomas neurológicos severosRaro debido a respuesta a tratamiento médico
• Manejo sintomático (1/3 lo requieren)• Toxina botulínica• Primidona• Talamotomía o DBS• Otros
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Otras alteraciones del cobre• Enfermedad de Menkes• Mutación en ATP7A alteración en absorción del cobre• Enfermedad recesiva ligada al X• Niños de 2 a 3 meses de edad, retardo DSM, hipotonía, convulsiones
sin mejoría• RM: alteración en mielinización SNC, atrofia cerebral,
ventriculomegalia y tortuosidad de vasculatura cerebral• Muerte si no es tratado a tiempo con cobre parenteral
• Sindrome del cuerno occipital• Variante alélica más leve de Enfermedad de Menkes• Calcificación en forma de cuña entre trapecio, ECM y hueso occipital• Clínica más leve: debilidad muscular generalizada leve, disautonomía
(síncope, hipotensión ortostática y diarrea crónica). Anormalidad en cabello y TC al igual que en Menkes
• Diagnóstico en infancia media o más tardío
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Otras alteraciones del cobre
• Neuropatía motora distal• Mutación en ATP7A, sin anormalidades clásicas por déficit de cobre• Edad media de inicio: 14 años• Neuropatía distal motora progresiva sin síntomas sensitivos• Paresia distal con dedos curvos, deformidades de pie, ROT
disminuídos
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Otras alteraciones del cobre• Sindrome de MEDNIK• Autosómica recesiva• Mutación en gen AP1S1 adaptador de complejo de proteína 1 (AP1)
altera transporte de cobre por ATPasa • Hipocupremia, hipoceruloplasminemia y acumulación hepática de
cobre• M: mental retardation, E: enteropathy, D: deafness, N:
neuropathy, I: ictiosis, K: keratodermia• Tratamiento con Zinc
• Sindrome de Huppke- Brendl• Autosómica recesiva, letal• Mutación en gen SLC33A1 transportador acetilcoA AT-1 acetila las
dos ATPasas de cobre disminución de ceruloplasmina in vitro• Cataratas congénitas, sordera y trastorno severo del desarrollo• RM: hipoplasia cerebelar e hipomielinización como en MENKES.
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Otras alteraciones del cobre
• Alteración depósito de Manganeso• Autosómica recesiva• Mutación en gen SLC30A10 transportador de Manganeso• “Nuevo Wilson” / Dos casos• Distonía generalizada (entre 2 y 14 años) o parkinsonismo asimétrico
con inestabilidad postural en adultos (entre 47 y 57 años). Cirrosis• Ferritina baja, TIBC elevada, aumento de Manganeso• RM: hiperintensidad en GB• Tto: infusiones de CaNa2-EDTA (calcio disodio vercenato) aumenta
excreción urinaria de Mn, con buena respuesta a tratamiento
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Otras alteraciones del cobre
• Aceruloplasminemia• Mutación autosómica recesiva en gen de ceruloplasmina
• Ceruloplasmina baja o ausente• Pérdida de ceruloplasmina ferroxidasa acumulación de fierro en
páncreas, hígado y cerebro
• Tríada: degeneración retiniana, diabetes y síntomas neurológicos (2/3): 5a o 6a década con ataxia, distonía, corea, temblor, alteración cognitiva y parkinsonismo
• Ferritina elevada, ferremia disminuída, anemia microcítica y cupremia baja, con cupruria normal
• RM: hipointensidad en GB y núcleo dentado, con alteración de señal en tálamo
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Cobre en otras enfermedades neurodegenerativas• Enfermedad de Alzheimer• Promueve producción de β amiloide y disminuye su depuración • Aumento de cobre libre en plasma y LCR (se podría asociar a
deterioro cognitivo)• No está clara la asociación entre haplotipos ATP7B y EA
• Enfermedad de Parkinson• αSinucleínas se unen a cobre formando agregados• Concentración de cobre en plasma y sustancia nigra disminuida,
con aumento de fierro en tejido cerebral • Disminución de ceruloplasmina lleva a depósito de fierro en sustancia
nigra (disminuye actividad ferroxidasa)• Dismunución 80% de actividad ferroxidasa en sust nigra en EPI
• Aumento de ceruloplasmina potencial modificador de enfermedad
![Page 25: Enfermedad de Wilson](https://reader035.fdocumento.com/reader035/viewer/2022062300/55bde92abb61eb9e478b46f1/html5/thumbnails/25.jpg)
Conclusiones• Test genéticos en EW• Sustancial aumento en prevalencia de enfermedad• Ventajas y desventajas de los distintos tratamientos
• Conocimiento de otros fenotipos por alteraciones del cobre, como las mutaciones en ATP7A y otras de inicio temprano
• Escaso progreso en aspectos claves: • riesgo de deterioro neurológico post inicio de tratamiento • ausencia de mejoría en 1/3 de pacientes con Wilson neurológico
• Hipótesis de tratamiento combinado de drogas estándar +• antioxidantes, rescate mitocondrial o compuestos que
disminuyan actividad esfingomielinasa• Terapia génica• Potencialmente efectivos FIN