Enfermedad Hepática Aguda sobre Crónica 2016... · ínico • Paciente de 55 años – Historia...
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Rafael Bañares Málaga, 21 de Mayo de 2016 Enfermedad Hepática Aguda sobre Crónica
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Rafael Bañares Málaga, 21 de Mayo de 2016
Enfermedad Hepática Aguda sobre Crónica
El caso clínico
• Paciente de 55 años – Historia de cirrosis alcohólica. Un ingreso previo
hace un año por ascitis, bien controlada con diuréticos y abstinencia enólica
– Ingresa tras reiniciar de forma brusca e intensa la ingesta de alcohol
– Al ingreso: • Alteración del nivel de conciencia y asterixis • Taquipnea • TAM: 65 mmHg • Oliguria • Ictericia
El caso clínico
• Análisis: – Bilirrubina: 15 mg/dl – INR: 1.9 – Creatinina: 2.2 mg/dl – Leucocitos: 16500/mm3 – PCR: 32 – Sat O2: 94 % con O2 en gafas nasales
De las preguntas a la agenda de la exposición
• ¿Qué le pasa a este paciente?
• ¿Cómo estratifico su gravedad?
• ¿Por qué se ha puesto tan malo?
• ¿Es un paciente de UCI?
• ¿Cómo le trato? – ¿Trasplante?
• Definición de ACLF • Evaluación del
pronóstico • Fisiopatología • Tratamiento
– Ámbito de tratamiento – Futilidad – Estrategias específicas
De las preguntas a la agenda de la exposición
• ¿Qué le pasa a este paciente?
• ¿Cómo estratifico su gravedad?
• ¿Por qué se ha puesto tan malo?
• ¿Es un paciente de UCI?
• ¿Cómo le trato? – ¿Trasplante?
• Definición de ACLF • Evaluación del
pronóstico • Fisiopatología • Tratamiento
– Ámbito de tratamiento – Futilidad – Estrategias específicas
¿Por qué surge el concepto? ¡¡Hay diferentes formas de descompensarse!!
• Descompensación aguda: – Desarrollo de ascitis, hemorragia, EH, infección
bacteriana – Empeoramiento de la supervivencia (<3 años)
• Descompensación aguda con: – Fracaso de órganos – Alta mortalidad precoz – Potencial de reversibilidad
Definición de trabajo
Sepsis Bleeding
Alcohol DILI
Inflammation and immune dysfunction Oxidative stress Hemodynamic changes
Pathophysiological changes
Circulatory failure HRS
Encephalopathy
Precipitating event
Stable clinical condition Liver Failure
Moderador
Notas de la presentación
The definition of AoCLF is not an easy task. This slide try to summarize the working definition of AoCLF. In patients with a stable clinical situation the presence of a precipitating event such as infection, bleeding, Hepatitis or alcohol intake, promotes pathophysiological changes including inflammatory processes, oxidative stress and circulatory disfunction, leading not only to liver failure but also to multiorgan dysfunction. Therefore it is important to consider two different aspects; first the existence of severe liver failure and, secondly the presence of multiorgan dysfunction. The problem is that this working definition has not been validated in the clinical setting across diferent countries and then the question remains as how this working definition is represented in clinical practice. How many patients come to the hospital with HRS, Hepatic encephalopathy etc. ….. Let me show you several and recent interesting findings coming from the RELIEF trial aimed to evaluate the impact of MARS in the management of AoCLF.
Requisitos ”exigibles” para la caracterización del síndrome
• Distinto del FHF • Distinto de la cirrosis descompensada • Características fisiopatológicas definidas • Pruebas diagnósticas disponibles • Capacidad de excluir otros diagnósticos
¿Desde cuando “existe” este concepto?
La definición del Acute-on-chronic liver failure: Premisas del estudio CANONIC
1.- Paciente cirrótico que desarrolla una descompensación aguda 2.- Fracaso de al menos 1 órgano 3.- Mortalidad elevada (> 15%)
Moreau, R et al. Gastro 2013
Moderador
Notas de la presentación
Debían ser paciente cirróticos (diagnosticados por biopsia o datos clínicos, analíticos, prueba de imagen, endoscopia) ue presentaran al menos fracaso de un órgano y se estimó (en base a trabajos publicados previamente) una mortalidad superior al 15% como límite a partir del cual identificar subgrupos de mayor riesgo.
La definición del Acute-on-chronic liver failure: Premisas del estudio CANONIC
1.- Paciente cirrótico que desarrolla una descompensación aguda 2.- Fracaso de al menos 1 órgano 3.- Mortalidad elevada (> 15%)
Moreau, R et al. Gastro 2013
Moderador
Notas de la presentación
Debían ser paciente cirróticos (diagnosticados por biopsia o datos clínicos, analíticos, prueba de imagen, endoscopia) ue presentaran al menos fracaso de un órgano y se estimó (en base a trabajos publicados previamente) una mortalidad superior al 15% como límite a partir del cual identificar subgrupos de mayor riesgo.
Órgano/Sistema 0 1 2 3 4
Hígado (bilirrubina, mg/dL) <1.2 1.2-2 2-6 6-12 >12
Riñón (creatinina, mg/dL) <1.2 1.2-2 2-3.5 3.5-5 ó diálisis >5
Cerebro (EH, West Haven) No I II III IV
Coagulación (INR) <1.1 1.1-1.25 1.25-1.5 1.5-2.5 >2.5/ <20.000 plaq
Circulación (PAM, mmHg) >70 <70 Dopamina<5/ dobutamina o terlipresina
Dopa>5/ Ad <0.1/
Nad<0.1
Dopa>15/ A>0.1/
Nad>0.1
Pulmón PaO2/FiO2 >400 300-400 200-300 100-200 <100
SpO2/FiO2 >512 357-512 214-357 89-214 <89
Definición de fracaso de órganos en ACLF Del SOFA al CLIF-SOFA
Diagnóstico y gradación del ACLF
Pacientes (N=1287)
Muerte a los 28 días (%) Grado
Sin fracaso de órganos 879 (68.3%) 39/879 (4.4%)
No ACLF Fracaso de un órgano (no riñón) Creatinina <1.5 mg/dl, no EH
128 (9.9%) 8/128 (6.3%)
Fracaso renal aislado Fracaso de un órgano (no riñón) Creatinina 1.5-1.9 mg/dL y/o EH grado I-II.
86 (6.68%)
54 (4.1%)
16/86 (18.6%)
15/54 (27.7%) ACLF-1
2 Fracasos de órganos 97 (7.5%) 31/97 (32.0%) ACLF-2
3 Fracasos de órganos 4-6 Fracasos de órganos
25 (1.9%)
18 (1,4%)
17/25 (68.0%)
12/18 (88.9%)
ACLF-3
Nuestro paciente
Características clínicas de los pacientes con ACLF
• Prevalencia de ACLF: • 415/1343: (32%; 22% al ingreso; 10% durante la
hospitalización)
• Distribución de gravedad: • ACLF-1: 51%; ACLF-2: 35%; ACLF-3: 14%
• Edad : • 56 años
• Etiología de la cirrosis: • alcohólica 56%, hepatitis C 15%, alcohol +
hepatitis C 9%
• Intervalo desde la primera descompensación:
• Sin descompensación previa 26.5%; <3 meses 15.5%
• Eventos precipitantes*
•Infección bacteriana 31%, Ingesta excesiva de alcohol 23%, otros 8%; sin factor desencadenante identificado (45.6%)
Características clínicas de los pacientes con ACLF
*La hemorragia digestiva fue menos frecuente en pacientes con ACLF
De las preguntas a la agenda de la exposición
• ¿Qué le pasa a este paciente?
• ¿Cómo estratifico su gravedad?
• ¿Por qué se ha puesto tan malo?
• ¿Es un paciente de UCI?
• ¿Cómo le trato? – ¿Trasplante?
• Definición de ACLF • Evaluación del
pronóstico • Fisiopatología • Tratamiento
– Ámbito de tratamiento – Futilidad – Estrategias específicas
Mortalidad a 28 y 90 días en pacientes con ACLF (Canonic Study)
0102030405060708090
NO ACLF ACLF-1 ACLF-2 ACLF-3
Mortalidad a los 28 d Mortalidad a los 90 d
El pronóstico de ACLF no depende del evento precipitante
33% 24% 9%
PE desconocido: 44%
La adición de parámetros inflamatorios (leucocitos) y la edad mejora la capacidad
pronóstica en ACLF
Jalan et al. J Hepatol 2014
Mortalidad a los 30 días Mortalidad a los 90 días
Nuestro paciente
10*[0.33*CLIF-OFs + 0.04*edad + 0.63*Ln leucocitos – 2
P= 1-e(-CI(t) * exp(β(t)*CLIF-C ACLFs))
El ACLF es una entidad dinámica: Importancia pronóstica
No d3-7 ACLF (n=135)
d3-7 ACLF-1 (n=61)
d3-7 ACLF-2 (n=42)
d3-7 ACLF-3 (n=78)
Prob
abili
ty o
f tra
nspl
ant-f
ree
surv
ival
Time (Days)
62%
53%
21.4%
3.8% 5.1%
26.2%
58.4%
76% 78.7%
42.9%
12.8%
89.6%
28
El ACLF es una entidad dinámica: Importancia pronóstica a medio plazo
Gustot T et al Hepatology 2015
¿Mejora el pronóstico estar con betabloqueantes?
R Mookerjee et al. J Hep 2016
De las preguntas a la agenda de la exposición
• ¿Qué le pasa a este paciente?
• ¿Cómo estratifico su gravedad?
• ¿Por qué se ha puesto tan malo?
• ¿Es un paciente de UCI?
• ¿Cómo le trato? – ¿Trasplante?
• Definición de ACLF • Evaluación del
pronóstico • Fisiopatología • Tratamiento
– Ámbito de tratamiento – Futilidad – Estrategias específicas
¿Es distinta la hemodinámica en ACLF?
100 HVPG
20,5 22,9
19,8
0
5
10
15
20
25
30 ٭ ٭
CO
8 9,4
7,5
0
2
4
6
8
10
12
14 l/min ٭
٭821
666
833
200
400
600
800
1000
1200
SVR din.seg.cm
-5
٭ ٭
Etoh Cirrhosis
Rincón et al. APT 2007; Mookerjee et al. Hepatology 2007
AAH HCV Cirrhosis
Moderador
Notas de la presentación
As you all know, ACLF is frequently characterized by the existence of marked derangements of hemodynamic situation. AS you can see in this slide patients with ACLF associated to AAH, represented in blue bars, had a marked increase in portal pressure and cardiac output and a decrease in SVR as compared with patients with alcoholic cirrhosis with ACLF in red bars and HCV cirrhosis in green bars. Interestingly,
Inflamación sistémica y alteraciones hemodinámicas en ACLF
Mehta et al. Liv Int 2014
¿Es distinta la EH de la cirrosis descompensada de la EH del ACLF?
EH aislada EH asociada a ACLF
Edad avanzada Pacientes jóvenes
No ingesta enólica relevante Alcohólicos/infección bacteriana
Poco deterioro de la función hepática
Enolismo activo Hiponatremia dilucional
Uso crónico de diuréticos Respuesta inflamatoria exagerada
Ausencia de reacción inflamatoria
Baja prevalencia de fracaso de órganos
Fracaso de órganos
Buen pronóstico Muy mal pronóstico
Cordoba et al. J Hepatol 2014
Cordoba et al. J Hepatol 2014
¿Es distinta la EH de la cirrosis descompensada de la EH del ACLF?
Cirrosis Traslocación • Bacterias, Productos, Metabolitos
Organ Priming • TLRs • Inflamasoma Insulto
Inflamación Hepática
Muerte celular por apoptosis e incremento de la traslocación
DAMPs gDNA
PAMPs LPS
Estimulación de Toll-like receptor 4
La espiral del ACLF
NFkB y cascada de citoquinas
Fracaso hepático y de órganos
Insulto
Inflamación
Células inmunes Astrocitos Estrelladas Mesangiales Endoteliales
Activación Activación Activación Activación Activación
Daño de órganos
De las preguntas a la agenda de la exposición
• ¿Qué le pasa a este paciente?
• ¿Cómo estratifico su gravedad?
• ¿Por qué se ha puesto tan malo?
• ¿Es un paciente de UCI?
• ¿Cómo le trato? – ¿Trasplante?
• Definición de ACLF • Evaluación del
pronóstico • Fisiopatología • Tratamiento
– Ámbito de tratamiento – Futilidad – Estrategias específicas
ACLF Diagnóstico Tratamiento médico
UCI para soporte de órganos
Día 3-7 No ACLF ACLF-1 ACLF-2 ACLF-3 Tasa de mortalidad Day 28 Day 90 Day 180
10% 24% 38%
21% 42% 50%
57% 74% 79%
87% 95% 96%
Evaluación para trasplante precoz Evaluación para trasplante
¿Hay contraindicación al trasplante?
Trasplante Trasplante precoz
≥ 4 fracasos o CLIF-C ACLFs > 64*
< 4 fracasos y CLIF-C ACLFs < 64*
Tasa de supervivencia
Mantener soporte Mantener soporte Futilidad
85%
80%
39%
0%
58%
Yes
Day 180
Yes No No
Gustot et al. Hepatology 2015
Time (Days)
Prob
abili
ty o
f Sur
viva
l
Early transplanted d3-7 ACLF-2 or 3 patients (n=21)
Non- transplanted d3-7 ACLF-2 or 3 patients (n=120)
p<.0001
95.2% (95%CI: 86.1-100) 90.5% (95%CI: 77.9-100)
80.9% (95%CI: 64.2-97.7)
23.3% (95%CI: 15.8-30.8)
12.5% (95%CI: 6.3-18.7)
10% (95%CI: 4.6-15.4) 28
¿Sería necesario priorizar a los pacientes con ACLF para trasplante?
Gustot T et al Hepatology 2015
Base racional del soporte artificial en ACLF
Live
r fu
nctio
n
0
100 % Triggering event
Time (Months)
Threshold for target organ failure
Too Late ?
Recovery of previous liver function
“Bridging” to LT
HELIOS study ACLF patients
N=145 Mean MELD 27 Mean CPS 12
SMT N=68
SMT + FPSA N=77
30 days survival: 66%
90 days survival: 47 % 90 days survival: 38 %
30 days survival: 63% P=0.70
P=0.38
Subgroup analysis 90 days survival benefit under FPSA therapy in
Hepatorenal syndrome type I (p = 0.04) MELD score >30 (p = 0.02)
Liver transplantation: 19.5 % Liver transplantation: 19.1 %
Rifai, K et al. Gastro 2012
28 days therapy
Cirrhotic patients Acute decompensation
HRS/EH/Severe Jaundice
Day -2
Day -1
Day 0 N=189
Day 4 Day 7 Day 14 Day 21 Day 28
SMT
SMT+MARS Check for elegibility Check for inclusion and
exclusion criteria
Screened patients N=397 (19 centers)
Pre-Rx phase
Patients not eligible for the trial
N=208
Main reasons for no inclusion No inclusion criteria n=68
INR>2.3 n=43 Platelet count< 50000/mm3 n=34
No consent n=23
Mean (SD) number of sessions: 6.5 (3.1) sessions/patient
Duration of MARS sessions: 6-8 h
RELIEF: Study flow
Cirrhotic patients Acute decompensation
HRS/EH/Severe Jaundice Bañares R et al. Hepatology 2013
Moderador
Notas de la presentación
This slide shows the study flow. 397 patients were screened in 19 centres. During a maximum period of 2 days patients were evaluated for elegibility and for inclusion and exclusion criteria. 208 were not elegible mainly due to absence of inclusion criteria, severe coagulopathy or thrombopenia and lack of consent. 189 patients were randomized to receive SMT or SMT plus MARS. SMT included previously defined management of organ failure including … Patients randomized to MARS arm were scheduled to receive 4 initial sessions in consecutive days; depending on the clinical response 6 additional sessions could be performed up to a maximum of 10 sessions. Mean number of sessions was 6.5 sessions per patient
SMT +MARS SMT
30 25 20 15 10 5 0
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Days
ITT population Overall 28 days mortality: SMT: 39.3 % SMT + MARS: 41.4 % Log-rank test: P=0.79
PP population Overall 28 days mortality: SMT: 40 % SMT + MARS: 41.2 % Log-rank test: P=0.88
30 25 20 15 10 5 0
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Days
SMT +MARS SMT
Effect of MARS on 28 days transplant-free survival
ITT population PP population
Moderador
Notas de la presentación
This slide shows the effect of MARS therapy on 28 days transplant-free survival. As you can see there were no differentes between both arms either in ITT population or in PP population. Overall mortality was about 40 % in both groups and populations
ELAD system fails to show survival improvement in “poorly defined ACLF”
Vital therapies Press release August 2015
Potenciales dianas terapeúticas Cirrosis Traslocación
• Bacterias, Productos, Metabolitos Organ Priming • TLRs • Inflamasoma Insulto
Inflamación Hepática
Muerte celular por apoptosis e incremento de la traslocación
DAMPs gDNA
PAMPs LPS
Estimulación de Toll-like receptor 4
La espiral del ACLF
NFkB y cascada de citoquinas
Fracaso hepático y de órganos
Potenciales dianas terapeúticas Cirrosis Traslocación
• Bacterias, Productos, Metabolitos Organ Priming • TLRs • Inflamasoma Insulto
Inflamación Hepática
Muerte celular por apoptosis e incremento de la traslocación
DAMPs gDNA
PAMPs LPS
Estimulación de Toll-like receptor 4
NFkB y cascada de citoquinas
Fracaso hepático y de órganos
Moduladores de la actividad inflamatoria
Potenciales dianas terapeúticas Cirrosis Traslocación
• Bacterias, Productos, Metabolitos Organ Priming • TLRs • Inflamasoma Insulto
Inflamación Hepática
Muerte celular por apoptosis e incremento de la traslocación
DAMPs gDNA
PAMPs LPS
Estimulación de Toll-like receptor 4
NFkB y cascada de citoquinas
Fracaso hepático y de órganos
Inhibidores pancaspasa
Potenciales dianas terapeúticas Cirrosis Traslocación
• Bacterias, Productos, Metabolitos Organ Priming • TLRs • Inflamasoma Insulto
Inflamación Hepática
Muerte celular por apoptosis e incremento de la traslocación
DAMPs gDNA
PAMPs LPS
Estimulación de Toll-like receptor 4
NFkB y cascada de citoquinas
Fracaso hepático y de órganos
Albúmina Antagonistas TLR4 FA recombinante
