ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES

Constituye un grupo heterogéneo de enfermedades cutáneas adquiridas, que tienen

en común dos características:

1. La lesión clínica e histológica que caracteriza esta enfermedad es la ampolla.

2. Existen suficientes evidencias para afirmar que en su etiopatogenia

intervienen procesos de autoinmunidad.

Según la localización de las lesiones (más superficiales o más profundas), las

clasificamos en:

- Ampolla intraepidérmica: PÉNFIGOS (más superficial)

- Ampolla subepidérmica: PENFIGOIDES Y ENFERMEDADES AMPOLLOSAS Ig A

PÉNFIGO

CONCEPTO

Es una dermatosis que incluye distintas variantes clínicas, con distinta historia

clínica, manifestaciones y evolución, pero que comparten tanto la presencia de la

ampolla intraepidérmica como las características inmunopatológicas.

CLASIFICACIÓN

- Pénfigo vulgar: es la forma más frecuente. (su variante es el pénfigo

vegetante)

- Pénfigo foliáceo:

Forma esporádica , que es el que aparece en nuestro medio.

Forma endémica (fogo selvagem): aparece en el centro y sur

de Brasil.

Forma eritematosa

- Pénfigo yatrógeno, causado generalmente por fármacos.

- Pénfigo paraneoplásico, que es el único con características

inmunopatológicas un poco distintas a los anteriores.

ANATOMÍA PATOLÓGICA

Las alteraciones que se observan son:

- Acantolisis: supone la separación de los queratinocitos por desaparición de

los puentes intercelulares o desmosomas. Así, los queratinocitos pierden

adherencia, formándose primeramente hendiduras que luego se trasformarán

en mayores separaciones constituyendo las denominadas ampollas

intradérmicas.

- Dependiendo del nivel al que se localicen las ampollas en la epidermis

distinguimos entre:

o Pénfigo profundo: dónde la separación o ampolla ocurre a nivel

suprabasal. Es el caso del pénfigo vulgar y su variante vegetante.

o Pénfigo superficial: aquí la ampolla ocurre a nivel de la capa

granulosa o inmediatamente por debajo de ella. Es el caso de

p.foliáceo y su variante p.eritematoso.

En pénfigo yatrógeno puede manifestarse como pénfigo foliáceo o como pénfigo

vulgar, siendo más frecuente el primero en una proporción de 4:1

IMÁGENES

Corte histológico en el que se observan los queratinocitos separados por la

presencia de hendiduras y ampollas.

INMUNOPATOLOGÍA

- Anticuerpos:

Aparecen auto-anticuerpos Ig G dirigidos contra la superficie celular de

los queratinocitos, que provocan la rotura de los desmosomas. Esto se pondrá

de manifiesto con la biopsia a nivel de la lesión y tinción posterior con

inmunofluorescencia directa detectando anticuerpos Ig G a nivel intercelular y la

fracción C3 del complemento en la piel perilesional.

Con inmunofluorescencia indirecta detectaremos títulos altos de Ig G en suero.

En la clínica es importante resaltar que no siempre se corresponde la mayor

actividad de la enfermedad con mayores títulos de auto-anticuerpos. Por ello, lo

importante es seguir la clínica de las ampollas para calificar la actividad de la

enfermedad.

- Antígenos:

Con microscopía inmunoelectrónica vemos antígenos a nivel de los desmosomas.

Éstos serán distintos según el tipo de pénfigo:

o pénfigo foliáceo : aparece un complejo molecular constituido por una

protenía de 85 kDa denominada placoglobina que se localiza en las

placas de anclaje de los tonofilamentos de los desmosomas. Y por una

glucoproteína de 160 kDa, desmogleína I que se localiza en el

centro de los desmosomas.

o Pénfigo vulgar: aparece un complejo molecular formado por una

proteína de 85 kDa, que es la placoglobina; y una glucoproteína de

adhesión de 130 kDa denominada desmogleína III.

ETIOPATOGENIA

El fenómeno desencadenante es la acantolisis, producida por auto-anticuerpos Ig G

que se unen a los antígenos de la superficie de los queratinocitos; éstos al

producirse dicha unión liberan enzimas proteolíticos (activación del plasminógeno)

que separarán los queratinocitos destruyendo el “cemento” intercelular con la

consiguiente formación de hendiduras y ampollas. No obstante, el mecanismo

exacto se desconoce.

Existe otra teoría que dice que los auto-anticuerpos intervienen en la adherencia de

las proteínas a las que afectan.

Lo que sí está claro es la influencia de ciertos factores precipitantes:

- Factores genéticos:

o HLA-DR4 en el pénfigo vulgar

o HLA-DR1 en el pénfigo endémico o fogo selvagem, aunque parece

que existen determinados factores ambientales que unidos a los

genéticos determinan la enfermedad, ya que aparece

predominantemente en el centro y sur de Brasil.

- Fármacos: pueden influir en el desarrollo de esta enfermedad; los más

frecuentes son la penicilamina y el captopril, apareciendo el pénfigo en el 5%

de los individuos que los toman.

- Neoplasias, como es el caso del pénfigo paraneoplásico que puede aparecer

en caso de leucemias y otras neoplasias que veremos más adelante.

PÉNFIGO VULGAR

Es la forma más frecuente y más grave. Aparece con mayor frecuencia en individuos

de ascendencia judía y origen mediterráneo. Aparece con la misma frecuencia en

ambos sexos, siendo más frecuente en edades medias o superiores de la vida (50-

60 años).

Cursa con lesiones a nivel de las mucosas (sobre todo la mucosa oral) en el inicio y

también en piel.

El 50% de los enfermos debutan con lesiones en las mucosas (sobre todo en

cavidad oral), un 25% con lesiones cutáneas y el otro 25% con lesiones en mucosas

y piel a la vez.

El final de la enfermedad, sea cual sea la afectación inicial, es la participación tanto

de piel como de mucosas.

En la piel aparecen lesiones costrosas, erosivas, parcialmente epitelizadas.

A nivel de la mucosa oral cursa con lesiones erosivas y ampollosas con

exulceraciones debidas a la rotura de las ampollas.

Debemos llevar cuidado con estas lesiones, ya que a veces pueden ser

diagnosticadas erróneamente de eritema polimorfo, aftas…

Las ampollas aparecen más frecuentemente en las mucosas, generalmente en la

cavidad oral y los labios, aunque también en los pilares amigdalinos, faringe,

esófago y más raramente en la conjuntiva y mucosa anogenital.

Las lesiones pueden también aparecer también a nivel del cuero cabelludo, áreas de

presión, axilas, ingles…, apareciendo como exulceraciones sangrantes y crónicas.

El inicio generalmente es insidioso, gradual (meses incluso años) con las lesiones

exulceradas. Será muy difícil observar las ampollas en la consulta porque se rompen

con facilidad.

Los pacientes presentan el denominado signo de Nikolsky positivo, que como ya

hemos explicado en otras clases, consiste en el desprendimiento de la capa exterior

epidérmica cuando presionamos la piel aparentemente sana de forma lateral.

PÉNFIGO VEGETANTE

Es la variante del pénfigo vulgar. Su aparición puede deberse a:

- a la aparición sobre las exulceraciones de excesivo tejido granulación, lo cual

le da ese aspecto vegetante.

- o también puede aparecer por la localización de las lesiones del pénfigo

vulgar en los pliegues o zonas de roce, lo cual les da a estas lesiones un

aspecto más vegetante e hipertrófico debido al roce.

La cronicidad de las lesiones es lo que nos dará el diagnóstico exacto, ya que

muchas veces suele diagnosticarse de otra cosa que no es.

Imágenes:

- pénfigo vulgar en la boca con ampollas intraepidérmicas. No confundir con

aftas. Las ampollas aparecen en su mayoría rotas.

- Lesiones en encías de p-vulgar

- Lesiones costrosas en labios como consecuencia de la erosión previa y

diversas cicatrices a nivel de la mucosa oral.

- Lesiones costrosas, erosivas, en la espalda como consecuencia de la rotura

de las ampollas.

- Lesiones costrosas en la cara con confluencia de las ampollas.

- Cuadro de pénfigo vulgar más extenso y generalizado en la espalda.

- Pénfigo vulgar algo vegetante con lesiones erosivas parcialmente

epitelizadas.

PÉNFIGO FOLIÁCEO

Es una forma superficial de pénfigo. Aparece en pacientes más jóvenes (abarca más

rango de edad).

Las lesiones se localizan inicialmente de forma exclusiva en áreas seborreicas: cuero

cabelludo, tórax, espalda..., pudiendo terminar generalizándose y ocupando toda la

superficie cutánea, acabando en una eritrodermia exfoliativa, dónde no queda

ninguna zona cutánea libre de lesiones.

La tendencia a formar ampollas muy superficiales intactas es todavía más difícil que

en el caso del pénfigo vulgar. Por ello, veremos lesiones escamocostrosas, muy

superficiales, untuosas, blandas, húmedas, escamosas, exfoliativas que simulan las

“láminas del hojaldre”.

La afectación de las mucosas es excepcional (al contrario que en el p.vulgar),

aunque puede ocurrir en casos raros.

Variantes:

- Forma endémica, “fogo selvagem”:

Aparece a edades mucho más precoces (niños y adultos jóvenes). Parece existir en

las zonas de endemia (Brasil) algún factor medioambiental desencadenante.

- Forma eritematosa:

Es la forma localizada del pénfigo foliáceo. Aparece exclusivamente en cara anterior

del tórax y resto de áreas seborreicas. Cursa con lesiones eritemato-costrosas con

algunas variaciones o características especiales frente al resto:

o aparece depósito de Ig G y C3 a nivel intercelular y también a nivel de

la membrana basal.

o aparecen también títulos altos de anticuerpos antinucleares (ANA).

Esto nos hace pensar en esta forma eritematosa como una forma

intermedia (híbrida) entre pénfigo y lupus eritematoso.

Imágenes:

- pénfigo foliáceo de aspecto húmedo y untuoso con lesiones escamo-

costrosas con aspecto en láminas de hojaldre.

- Lesiones en región lumbar, resultado de la rotura de ampollas superficiales

en un caso de pénfigo foliáceo.

- Pénfigo foliáceo muy generalizado que constituye una eritrodermia

exfoliativa.

- Pénfigo eritematoso exclusivamente localizado en la cara anterior del tórax y

otras zonas seborreicas.

PÉNFIGO YATRÓGENO

Es un cuadro muy frecuente en pacientes que toman penicilamina o captopril. A

veces con pruebas inmunohistoquímicas no se observan los inmunoreactantes.

Puede manifestarse como un pénfigo foliáceo o como un pénfigo vulgar en una

proporción 4:1

PRONÓSTICO

El pénfigo vulgar es la forma más grave; sin tratamiento podría llevar a la muerte al

paciente en 4-18 meses.

El pénfigo foliáceo tiene mejor pronóstico, menos grave, pudiendo incluso curar y

abandonar el tratamiento.

Con el uso de los corticoides es raro que un paciente con pénfigo vulgar pueda

morir.

Actualmente, la muerte de estos pacientes puede deberse a complicaciones

infecciosas (sepsis) o por los efectos adversos debidos al tratamiento con corticoides

orales, por inmunosupresión o por infecciones asociadas.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico está basado en tres parámetros:

1. Clínica:

- lesiones ampollosas (que casi nuca veremos) y erosiones/exulceraciones.

- Signo de Nikolsky positivo.

- Alteraciones mucosas y del estado general fundamentalmente en caso de

pénfigo vulgar.

2. Anatomía patológica:

- ampollas intraepidérmicas

- junto con acantolisis, como mecanismo protector.

3. Inmunopatología:

- Inmunofluorescencia directa: depósito de Ig G intercelular y C3

- Inmunofluorescencia indirecta: títulos de anticuerpos Ig G contra la

antisustancia intercelular.

TRATAMIENTO

- Corticoides sistémicos: las dosis iniciales serán de 1-2 mg/kg/día de

prednisona durante 2 ó 3 semanas hasta controlar los brotes (frenar la

actividad del cuadro) y no aparezcan nuevas lesiones. A partir de aquí, se

disminuirán las dosis paulatinamente hasta encontrar la dosis mínima

efectiva de mantenimiento que evita la aparición de nuevas lesiones, la

cual se mantiene meses, años o de por vida.

En ocasiones, en el pénfigo vulgar se tiene que mantener toda la vida; y en

el pénfigo foliáceo es más frecuente que se pueda abandonar.

- Inmunosupresores, para disminuir los efectos indeseables de los

corticoides. Azatioprina o ciclosporina A.

- Sales de oro

- Plasmaféresis, para disminuir los títulos de anticuerpos circulantes en

sangre.

La corticoterapia se da siempre y dependiendo de la evolución se van añadiendo el

resto de fármacos.

PÉNFIGO PARANEOPLÁSICO

Es una forma de pénfigo con características clínicas, microscópicas e

inmunopatológicas muy específicas que le diferencian del resto de pénfigos.

Se caracteriza por asociarse a neoplasias, siendo más frecuente su aparición en:

- Leucemia linfoide crónica

- Linfoma no hodgkin

- Timoma

- Enfermedad de Castleman

ANATOMÍA PATOLÓGICA

Aparecen características algo distintas al resto de variedades de pénfigo. Éstas

también variarán dependiendo del momento en el que hagamos la biopsia:

- Vacuolización de las células de la capa basal.

- Necrosis individual de queratinocitos (como eritema polimorfo)

- Disqueratosis

- Acantolisis suprabasal (como cualquier pénfigo)

- Infiltrado inflamatorio liquenoide (asemejando un liquen plano)

• Inmunofluorescencia directa (IFD): depósitos de Ig G y C3 intercelular y a

nivel de la membrana basal, al contrario que en otros pénfigos.

• Inmunofluorescencia indirecta (IFI): se observan títulos altos de Ig G en

suero contra el epitelio escamoso estratificado y también contra el epitelio

simple de la vejiga de rata (usado como sustrato para las pruebas).

• Antígenos. El complejo molecular contra el que se forman estos anticuerpos y

que actúa como auto-antígeno, está constituido por distintas proteínas:

o Desmoplaquina I – 250 kDa

o Desmoplaquina II – 210 kDa

o Antígeno penfigoide ampolloso – 230 KDa

o Dos proteínas todavía no identificadas – 190 y 170 kDa.

CLÍNICA

Su clínica es muy polimorfa. Cursa con lesiones eritematosas, edematosas,

vesiculosas y ampollosas.

Al principio parece más un cuadro de eritema polimorfo que un pénfigo. Aunque al

inicio también puede parecerse a la clínica de lupus eritematoso subagudo y liquen

plano.

DIAGNÓSTICO

- CRITERIOS MAYORES:

o Erupción mucocutánea polimorfa

o Neoplasia interna concurrente

o Patrón de inmunoprecipitación sérica típico

- CRITERIOS MENORES:

o IFI: + en epitelio de vejiga de rata

o IFD: + para patrón intercelular y membrana basal

o Acantolisis en al menos en un área afectada

Serán necesarios para el diagnóstico 3 criterios mayores ó 2 criterios mayores + 2

menores.

TRATAMIENTO

Es complicado, ya que no suele responder a los corticoides orales, siendo necesaria

la administración de fármacos alternativos más agresivos, aunque no suele curarse

bien.

En la comisión de hace dos años: los corticoides no suelen ser suficientes para

controlar la enfermedad y generalmente la plasmaféresis se hace necesaria.

Nieves Quesada