ENFERMEDADES INNATAS DEL METABOLISMO

Los Errores Innatos del Metabolismo (EIM) son desórdenes bioquímicos causados por el defecto de una proteína involucrada en alguna vía metabólica y cuya falla ocasionará problemas a nivel sistémico en el paciente.Se definen como trastornos bioquímicos determinados genéticamente en la estructura y/o función de las moléculas protéicas. Las enfermedades innatas del metabolismo (EIM) representan un grupo de enfermedades donde la alteración genética de la estructura ó de la función de un enzima o coenzima da lugar a un defecto en una reacción en cadena. El resultado de esta anomalía va a provocar un aumento de la concentración del sustrato, una disminución de la formación del producto y una activación de vías metabólicas alternativas con la posibilidad de producirmetabolitos tóxicos. La deficiencia de una enzima habitualmente es hereditaria de tal manera que el problema está presente desde el nacimiento, es decir se trata de un desorden congénito y es por eso que se le denomina error innato del metabolismo. Los errores innatos del metabolismo (EIM) abarcan un grupo muy amplio de enfermedades en el que se incluyen más de 550 desordenes. Si el error congénito del metabolismo produce la falta de una enzima, indispensable para el funcionamiento del organismo, al trastorno genético le sigue la muerte; muchas veces esto ocurre en la vida uterina. Algunas veces estos procesos no ponen en peligro la vida, pero constituyen fuente de molestias (ej. el albinismo). A pesar de lo anterior, existe una enorme gama de situaciones intermedias. Estar afectado por una enfermedad rara (ER) supone, por lo general, padecer ya desde el nacimiento o desde muy corta edad una enfermedad crónica, severa y progresiva que genera un grado variable de discapacidad sensorial, motora o intelectual, para la que no se suele disponer a corto plazo de ningún tratamiento curativo y de la que con demasiada frecuencia, resulta difícil obtener información. Aunque desde principios del siglo XIX (1810) Wollaston descubrió el primer error innato del metabolismo, no fue hasta 1908 cuando Garrod estableció el término e intuyó que un bloqueo metabólico podía ser el defecto primario que determinara las alteraciones observadas en éstos. Los primeros casos se remontan a comienzos del siglo XX cuando Garrod observó que varios pacientes excretaban en la orina grandes cantidades de ácido homogentísico, y que la herencia de la enfermedad se podía explicar según la leyes de Mendel (1,2). Este hallazgo llevó a Garrod a postular que estas enfermedades se producen debido al fallo o ausencia de una enzima que cataliza un paso específico en una ruta metabólica como en este caso, comprobado 50 años después del primer reporte de Garrod, donde la falla es debida a la

deficiencia de la enzima homogentísico dioxigenasa, produciendo la enfermedad conocida como alcaptonuria, un defecto en el metabolismo de la tirosina. Con el avance científico que permitió diseñar los métodos para secuenciar DNA en 1977, yobtener la técnica de la reacción en cadena de la polimerasa en 1985 (4), además del inicio del Proyecto Genoma Humano (HGP) en 1990, se han favorecido el desarrollo y la automatización de técnicas biológicas, moleculares e informáticas que permiten conocer los genes y sus productos, las proteínas, lo que permitirá el desarrollo de nuevos fármacos o nuevas vías de tratamiento para estos defectos, entre ellas la terapia génica, así como el desarrollo de modelos animales de las enfermedades hereditarias, para su estudio.

El Sustrato o molécula inicial se convierte en el Producto por acción de una enzima específica para cada reacción cada enzima sirve para desarmar a un determinado sustrato. A su vez, la presencia de cada enzima está regulada por un gen. En ocasiones, alguna de estas enzimas no funciona correctamente ocasionando problemas serios en la salud de un bebé.

Un producto alimenticio que no se metabolice (descomponerse en energía) se puede acumular en el cuerpo y ocasionar una amplia variedad de síntomas. Algunas formas de EIM son: - Intolerancia a la fructosa, – Galactosemia, - Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (EOOJA), - Fenilcetonuria (FCU).

INCIDENCIA DE LAS EIM Los errores innatos del metabolismo (EIM) o enfermedades metabólicas hereditarias conforman aproximadamente el 30% de las enfermedades raras reportadas hasta el momento. Estas enfermedades aunque tienen una baja incidencia (1/15.000), son muy importantes desde el punto de vista de su magnitud como problema de salud, por su gravedad y constituyen la causa de muertes prematuras, severos trastornos neurológicos, retraso mental y en general pobre calidad de vida; dependencia de otras personas, institucionalización, gastos de salud elevados y como consecuencia cargas familiares, sociales y económicas muy notables. Hasta el momento se conocen aproximadamente 550 EIM. Aparte de algunos muy conocidos como la diabetes, el hipotiroidismo congénito y ciertas anemias hemolíticas; los demás son muy poco frecuentes y están prácticamente sin diagnosticar en Colombia. Actualmente, los errores innatos del metabolismo se definen como enfermedades hereditarias monogénica o mendelianamente debidas a un bloqueo metabólico que se produce por falta de una proteína, en muchas ocasiones una enzima. Se han identificado millones de cuadros que presentan alguna o todas estas características. Pero en general, los errores congénitos del metabolismo son enfermedades atípicas (por ejemplo el síndrome de Down se presenta un caso por cada 700 individuos nacidos vivos y la enfermedad de Lesch-Nyhan en un caso por cada 1x105), que han permitido explicar la fisiología de algunos procesos metabólicos.

ALGUNAS ENFERMEDADES INNATAS DEL METABOLISMO SE ENCUENTRAN EN LAS DIAPOSITIVAS Y EN EL CUADRO. ENFERMEDADES LISOSOMALES Las enfermedades lisosomales son trastornos hereditarios que se producen por la incapacidad de degradar las macromoléculas por un defecto funcional específico. Esta disfunción provoca la acumulación de macromoléculas en el lisosoma y es la causa de la enfermedad. Los lisosomas fueron descubiertos por De Duve, pero la relación que existe entre los lisosomas y las enfermedades de almacenamiento fue establecida por Hers cuando demostró que el déficit de la enzima maltasa ácida (á-glucosidasa) provocaba la acumulación de glucógeno en el interior de los lisosómas, en los pacientes que padecían la enfermedad de Pompe (Glucogenosis Tipo II). Hasta el presente se han descrito alrededor de 40 tipos de enfermedades por almacenamiento lisosomal y si consideramos los diferentes subtipos y variantes llegan hasta 50. Para su descripción se acostumbra convencionalmente a agrupar las enfermedades lisosomales bajo los nombres químicos de los sustratos no degradados que se acumulan: lipidosis, mucopolisacaridosis y glucoproteinosis. Se transmiten con herencia autosómica recesiva, excepto 2 de ellas que están ligadas al cromosoma X (enfermedad de Hunter y enfermedad de Fabry).Su incidencia global no se conoce con exactitud, pero en cualquier caso las frecuencias individuales estimadas son bajas (aproximadamente 1 a 4/100 000 nacimientos), por ejemplo, 1/24 000: síndrome de Sanfilippo, 1/100 000: síndrome de Hunter y de Hurler. Los cuadros clínicos vienen determinados por la distribución del acúmulo en los tejidos, que a su vez es función de la localización fisiológica del sustrato implicado: sistema nervioso, órganos viscerales, tejido conjuntivo, etc. El proceso de acumulación del sustrato en los lisosomas comienza en el período fetal, pero muchas enfermedades no darán sintomas clínicos hasta el primer año de vida, y en las formas juveniles y adultas los síntomas se presentan mucho más tardíamente. El espectro de síntomas es amplio y la variación de fenotipos también; no obstante la mayoría de los pacientes muestran un desarrollo fatal con cuadros neurodegenerativos severos y en algunos casos dismorfias, alteraciones óseas diversas, afectación ocular, anomalías cutáneas y organomegalia (hepato y esplenomegalia). En resumen y atendiendo a las causas genómicas de las enfermedades lisosomales, se pueden establecer las siguientes categorías:

Enfermedades a causa de mutaciones, generalmente aisladas que conciernen a genes estructurales codificadores de las hidrolasas. Si la mutación impide la transcripción a ARNm o su traducción, habrá incluso una ausencia de proteína enzimática detectable inmunológicamente. Pero la mayoría constituyen mutaciones que llevan a la síntesis de una proteína enzimática con sus propiedades catalíticas alteradas. Enfermedades en las cuales la proteína enzimática lisosomal no es empaquetada y procesada correctamente en los lisosomas por incapacidad de generar la señal de reconocimiento (manosa-6-fosfato), como sucede en las mucolipidosis II / III (defectos en el procesamiento y localización de las hidrolasas ácidas). Enfermedades en las que la proteína enzimática es inestable en los compartimentos prelisosomal o lisosomaal; por ejemplo, la galactosialidosis, a causa del déficit de una proteína activadora de la degradación proteolítica intralisosomal. Enfermedades por defectos en algunas de las proteínas activadoras específicas de hidrolasas que catabolizan los esfingolípidos (SAP). Enfermedades en las que se afecta el mecanismo de transporte de la membrana de los metabolitos que deben salir del lisosoma, como por ejemplo lo que sucede en las enfermedades lisosomales. TRATAMIENTO Y PREVENCION DE ENFERMEDADES LISOSOMALES Desde los primeros intentos terapéuticos de sustitución enzimática en la enfermedad de Pompe, se han descrito diversas aproximaciones para corregir la lesión metabólica en las enfermedades de origen lisosomal, con la inclusión de la administración de plasma no fraccionado o de leucocitos, el empleo de inyecciones de la enzima purificada de plasma, placenta o bazo y la implantación de una fuente de producción enzimática (trasplante de fibroblastos, de células amnióticas epiteliales y trasplante de riñón, hígado y bazo). Si bien algunos de estos tratamientos han resultado eficaces para reducir determinadas manifestaciones clínicas, no han aportado ninguna mejoría en aquellas enfermedades que afectan el sistema nervioso central. El trasplante de médula ósea (TMO) ha sido considerado, sin embargo, beneficioso por lo menos en algunas de estas enfermedades, inicialmente se ensayó este procedimiento de 2 pacientes con MPS, los cuales tuvieron mejoría de la capacidad corneal y de la visceromegalia, aunque no modificó las anomalias óseas. El TMO se puede considerar el preludio para la terapia génica, pues si un nivel continuamente incrementado de la enzima, tal como el que suministra el TMO, resultase en una mejoría clínica, se facilitaría con ello el desarrollo de nuevas tecnologías que permitirían la introducción del gen deficitario en las propias células del paciente.

En ausencia de un tratamiento eficaz o definitivo, el cuidado de estas enfermedades es básicamente sintomático. Dada la gravedad de las enfermedades lisosomales y la limitación de recursos terapéuticos, es importante la prevención de nuevos casos en las familias afectadas, a través del consejo genético. Para ello es preciso haber llegado al diagnóstico bioquímico exacto y se estará entonces en condiciones de ofrecer la información necesaria sobre el tipo de herencia, riesgo de recurrencia, desarrollo clínico más probable y disponibilidad de metodología para detectar heterocigotos portadores y para el diagnóstico prenatal, para lo cual se emplean células de líquido amniótico cultivadas o biopsia de vellocidades de corio. La prevención es secundaria, puesto que requiere la identificación previa de un caso índice. En países con una alta incidencia de enfermedad de Tay-Sachs (1/2 000) como Israel, Inglaterra. Canadá y Estado Unidos de Norteamérica se han implantado programas de detección de heterocigotos.28-32 En la enfermedad de Gaucher la terapia de reemplazo enzimático con la utilización glucocerebrosidasa (aglucerase, Ceredase) está dando resultados alentadores. SINTOMAS, DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES INNATAS DEL METABOLISMO SINTOMAS En general, los EIM presentan un amplio espectro de síntomas que pueden ir desde vómitos y calambres, hasta severas crisis convulsivas y retardo mental. El cuadro clínico y la severidad de los síntomas están de acuerdo al grado de alteración y a la importancia de la proteína involucrada en el metabolismo. DIAGNOSTICO Diagnosticar los EIM es difícil ya que hay numerosos factores que dificultan tanto su reconocimiento clínico como la investigación en el laboratorio. Entre ellos la gran heterogeneidad genética que es una de las bases de variabilidad clínica y bioquímica. Además se requiere una Infraestructura sofisticada y costosa, y recursos humanos altamente especializados. El diagnóstico preciso de los errores innatos del metabolismo en edades tempranas de la vida es esencial para el éxito de los tratamientos (en los casos que sean susceptibles de éstos) y para realizar un buen cuidado médico y psicosocial de los pacientes y su familia. Además es un requisito previo para un asesoramiento genético óptimo.

El análisis bioquímico constituye la base del diagnóstico de estas enfermedades, pero el punto de partida de cualquier investigación es la hipótesis diagnóstica formulada sobre la base de los signos y síntomas clínicos de alarma, y el clínico ha de saber reconocerlas y tomar la decisión de cuáles son los pacientes que han de ser remitidos al laboratorio de genética bioquímica. La detección de las enfermedades metabólicas hereditarias se apoya sólo en una parte muy pequeña de los programas de diagnóstico precoz y en realidad dependen fundamentalmente del índice de sospecha clínica y laboratorios de diagnóstico especializado. (Explicación de la Figura 1) Con todo el proceso investigativo, que se ha desarrollado para el conocimiento de los EIM, se ha establecido que la presentación clínica de estas alteraciones se da bajo tres mecanismos generales : 1. Ausencia del producto final de una ruta metabólica. 2. Acumulación del producto previo a la alteración en la vía; el producto puede ejercer un efecto tóxico. 3. Utilización de vías alternas, con la formación de productos intermedios en cantidades nocivas para el organismo.

Figura 1. Flujograma sobre la fisiopatología de los desordenes del metabolismo

(Explicación de la figura 2) Un cuadro Hiperamonémico en un recién nacido a término con acidosis, orienta el proceso a una acidemia orgánica, pero si los gases arteriales muestra una alcalosis respiratoria, los estudios sugieren una alteración en el ciclo de la urea.

Figura 2. Esquema básico de aproximación a recién nacidos con enfermedad metabólica aguda. Modificado de: RUDOLPH, A., Pediatría, Tomo I, Ed. Labor S.A., Barcelona,(1985), p. 272-305. ¿CUÁNDO SE DEBE ORDENAR UN ESTUDIO PARA ERROES INNATOS DEL METABOLISMO? El fenotipo clínico, la historia familiar y los exámenes paraclínicos deben proveer las primeras claves para el diagnóstico. En algunas entidades como las mucopolisacaridosis y las mucolipidosis pueden verse comprometidos el sistema óseo y/o los órganos de los sentidos, dando origen a características clínicas que ayudan a su rápida identificación y clasificación. Un hallazgo característico de algunos errores del metabolismo es el olor anormal en las secreciones del paciente. En general el estudio de enfermedades genéticas de tipo metabólico está indicado en los siguientes casos: - Cuando hay historia familiar de enfermedades metabólicas o consanguinidad. - Cuando hay retardo o detención del desarrollo psicomotor.

- Cuando la sintomatología está relacionada con el consumo de cierto tipo de alimentos o de drogas específicas. - En pacientes con problemas neurológicos, retardo mental o del desarrollo a los cuales no se les halla determinado un síndrome genético específico. - En pacientes con dismorfias o fenotipos sugestivos de desorden metabólico. TRATAMIENTO Hasta el momento no existe un tratamiento definitivo para la corrección de un problema genético. El manejo de los EIM se hace en forma sintomática por medio de cirugías reparativas, dietas que tienden a limitar la ingesta de precursores de productos tóxicos o fármacos para facilitar la excreción de los mismos. En unos pocos casos como en el hipotiroidismo congénito, se remplaza el producto faltante: la hormona de crecimiento. El tratamiento dietético: es el pilar más importante en el manejo global de estos trastornos y puede asegurar un adecuado crecimiento y desarrollo del niño, pero tu médico debe programar una dieta específica según el defecto metabólico del que se trate. La dieta evita el consumo de las sustancias que tienen tendencia a acumularse, o aporta otras que están deficientes. Algunos micronutrientes como las vitaminas, actúan como coenzimas de tal manera que también se deben incorporar a la dieta. Hay casos en que va a ser la incorporación de un determinado alimento en la dieta es lo que provoca el inicio de la enfermedad en esos casos la dieta se diseña para evitar ese nutriente. En otros casos, los periodos de ayuno prolongado o de falta de alimentos por enfermedades intercurrentes hacen que se movilicen las fuentes de energía alternativas cuyas vías pueden estar afectadas por el defecto genético y acumularse metabolitos (deshechos de las células) tóxicos. Para algunas pocas enfermedades se ha iniciado la terapia con reemplazo directo de la enzima. Es importante tener en cuenta que estas enfermedades por su carácter congénito y hereditario deberán tener un tratamiento de por vida, con restricciones importantes en la dieta o en el estilo de vida, por lo mismo es vital su detección oportuna. Actualmente se ha avanzado mucho en el tratamiento de estas enfermedades, un ejemplo de esto ha sido el desarrollo de la terapia de reemplazo enzimático que actualmente se encuentra disponible para la enfermedad de Gaucher, la enfermedad de depósito lisosomal más frecuente, caracterizada por acumulación de glucocerebrosido, una sustancia derivada del catabolismo de membranas celulares. Esta enfermedad presenta compromiso hematológico, visceral y esquelético en el tipo I, y compromiso neurológico asociado en los tipos II y III. El tratamiento definitivo para estas enfermedades se lograría reparando el gen mediante la terapia génica. Es de anotar que en el caso de las enfermedades no existiría cuestionamientos éticos pues se trata de reparar un gene defectuoso

como el de la insulina, o el de la hemoglobina, cosa que hoy en día se hace a través de los transplantes de tejidos, órganos o de médula ósea. El Banco de alimentos para enfermos metabólicos es una de las iniciativas que persigue la Asociación Errores Innatos del Metabolismo, se trata de una iniciativa interesante cuyo fin es permitir el acceso de los enfermos a aquellos alimentos sujetos a una dieta muy estricta para tratar la enfermedad y cuyo valor en el mercado llega a ser espectacularmente elevado, siendo hasta cinco veces más caros que los alimentos normales.Otro problema que también pretende subsanar el banco de alimentos para enfermosmetabólicos, es el rápido acceso a aquellos productos que actualmente deben ser encargados explícitamente, ya que no se suelen encontrar en los comercios de alimentación habituales. ANÁLISIS NEONATAL DE LOS ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO - TAMIZAJE NEONATAL En los países desarrollados, algunas de estas enfermedades se investigan en todos los neonatos a través de un procedimiento conocido como programa de tamizaje, pero en nuestro medio no se tienen los recursos. En Colombia hemos aprendido a sospechar de los casos, a reconocerlos. Los recién nacidos conHiperglicinemia no cetósica pueden nacer bien, pero a los pocos días no lloran, no tienen el reflejo de succión, no tienen posición fetal, sino que mantienen una postura abierta, como un libro, y son marcadamente hipoactivos. Hasta el momento, en el país se inició el programa de tamizaje para detección precoz de hipotiroidismo congénito, que tiene una frecuencia de 1 caso por 2.500 nacidos vivos, y cuyo diagnóstico y tratamiento es fácil y evita el retardo mental. En Colombia todavía se mueren los recién nacidos por problemas respiratorios y patologías muy básicas, y hasta que no se solucionen esas, es obvio que no se le puede abrir el campo que uno quisiera para investigar enfermedades que acá siguen siendo consideradas como raras. Lo ideal es hacer diagnósticos previos de la enfermedad, porque si un niño muere sin diagnóstico de una enfermedad metabólica significa que en próximas gestaciones hay un 25 por ciento de probabilidad de que nuevamente el bebé nazca enfermo y muera a los pocos días, sin que nadie pueda predecirlo; en cambio, “cuando se pronostica, así el bebé muera, los padres sabrán el riesgo y a partir de eso podrán decidir si tienen o no más hijos”. TAMIZ NEONATAL La importancia de detectar estos padecimientos radica en el hecho de que se trata de desordenes susceptibles de ser tratados oportunamente. El tratamiento oportuno puede ser tan benéfico que llega a evitar complicaciones graves como el retraso mental, las crisis convulsivas y hasta la muerte.

El tamizaje neonatal permite identificar los errores innatos del metabolismo en las primeras horas o días posteriores al nacimiento. El estudio consiste en obtener sangre por punción del talón o del cordón umbilical y hacerle pruebas para diagnosticar posibles enfermedades. El estudio es sencillo prácticamente indoloro y con bajo costo. En los últimos años, la realización de pruebas de tamizaje neonatal ha incrementado el número de padecimientos que se pueden identificar al nacimiento y ha permitido establecer una prevalencia global de 1 afectado por cada 600 recién nacidos vivos, cuando se incluye al hipotiroidismo congénito en la estadística. De tal manera que aunque tradicionalmente se les ha considerado como padecimientos raros, en forma colectiva los EIM (errores innatos del metabolismo) representan una patología común.