Las alteraciones mitocondriales representan las patologías con presentación clínica más diversa dentro de las enfermedades metabólicas. La mayoría de los pacientes sufren encefalopatía y muchos otros órganos pueden afectarse como hígado, riñón, músculo, corazón, retina, médula ósea, nervio periférico y páncreas. Las mitocondrias son organelos pequeños localizados en el citoplasma de la mayoría de las células eucariotas que tienen como función principal la producción de energía en forma de ATP. Las últimas etapas de la producción de energía se lleva a cabo mediante el sistema de fosforilación oxidativa localizado en la membrana interna mitocondrial. El término de patología mitocondrial se aplica fundamentalmente a los defectos de la fosforilación oxidativa condicionados por alteraciones en la secuencia del DNA mitocondrial (DNAmt) o del DNA nuclear.

Las mitocondrias contienen su propio genoma, hecho que contribuye a la complejidad de sus alteraciones, estas alteraciones son causadas por mutaciones en los genes nucleares o mitocondriales. Solo en el 40% de los casos adultos y 10% de niños se encuentra alguna de las mutaciones reportadas.

Varias características diferencian la genética del DNAmt de la del DNA nuclear como son: 1.herencia materna, el DNAmt se hereda exclusivamente de la madre, 2. poliplasmia, esto es que en cada célula hay cientos o miles de moléculas del DNAmt, 3. segregación mitótica, durante la división celular las mitocondrial se distribuyen al azar entre las células hijas; en una persona normal, se tiene el mismo DNAmt (situación llamada de homoplasmia), si en una célula se encuentran DNAmt normal y mutado se habla de heteroplasmia y 4. alta velocidad de mutación, siendo la tasa de mutación espontánea del DNAmt diez veces mayor que en DNA nuclear 4.

Una de las funciones primordiales de la mitocondria, orgánulo citoplasmático que posee su propia dotación genética, el ADN mitocondrial (ADNmt), es la producción de energía a partir de la oxidación aeróbica de sustratos. El proceso oxidativo final tiene lugar en la CR, encargada de transformar los potenciales de óxido-reducción generados en energía, mediante el acoplamiento a la fosforilación oxidativa. La glucolisis y el ciclo del ácido cítrico generan de por sí una cantidad relativamente baja de energía en forma de ATP. Sin embargo, seis pasos de deshidrogenación (uno en la glucolisis, otro en la reacción de la piruvato deshidrogenasa y cuatro más en el ciclo de Krebs) reducen, en total, 10 moles de NAD+ a NADH y dos moles de FAD a FADH2, por mol de glucosa. La reoxidación de estos equivalentes reductores genera la mayor parte de la energía necesaria para la síntesis de ATP. La reoxidación del NADH y FADH2 es un proceso en el que se producen reacciones acopladas de oxidación-reducción, con el paso de electrones a través de los complejos enzimáticos de la CR, integrados en la membrana interna mitocondrial (Fig. 1). El complejo I (NADH-CoQ oxidorreductasa) transporta los equivalentes reductores desde el NADH al “pool” de Coenzima Q (CoQ).

Está formado por, al menos, 43 polipéptidos, siete de los cuales están codificados por el ADNmt. El complejo II (succinato-CoQ oxidorreductasa) reoxida el FADH2 y transporta los electrones al CoQ. Está formado por dos subunidades de la succinato deshidrogenasa (SDH) y otras dos que actúan en su anclaje a la membrana (subunidades C y D), todas ellas codificadas por el ADN nuclear (ADNn). El complejo III (ubiquinol-citocromo c oxidorreductasa) transporta los electrones desde el CoQ al citocromo c. Contiene 11 subunidades, una de las cuales, el citocromo b, está codificado por el ADNmt. El complejo IV (citocromo c oxidasa) cataliza la transferencia de electrones desde el citocromo c al O2 para producir agua. Está formado por 13 subunidades, tres de las cuales están codificadas por el ADNmt. La energía liberada en estos procesos se utiliza para bombear protones desde la matriz mitocondrial al espacio intermembrana (a través de los complejos I, III y IV), y el gradiente electroquímico generado es utilizado para la síntesis de ATP en el complejo V (ATP sintasa). Este complejo está formado por, al menos, 14 subunidades, dos de las cuales son codificadas por el ADNmt

Las manifestaciones clínicas de estas enfermedades son muy variadas12, entre las más comunes se encuentran: deterioro de funciones mentales, alteraciones motoras, Fatigabilidad, intolerancia l ejercicio, accidentes cerebrovasculares, epilepsia, oftalmoplegia, ptosis palpebral (caída de los párpados), retinitis pigmentaria, hipoacusia, ceguera, cardiopatía, falla hepática y pancreática, anemia sideroblástica, pseudo-obstrucción intestinal, acidosis metabólica y otras. En general se considera que afectan principalmente a los órganos que dependen predominantemente de la energía mitocondrial (sistema nervioso central, músculo, riñones, sistema endocrino), sin embargo, como se encuentran mitocondrias en todos los tejidos, otros sistemas pueden estar también afectados. Enfermedades asociadas a defectos nucleares. Los defectos nucleares se encuentran en pacientes con déficit de algún complejo de la fosforilación oxidativa, más frecuentemente del complejo IV y del complejo I.

DEFICIENCIAS.

La deficiencia del complejo I  puede ser de herencia autonómica recesiva o dominante ligada a X. En el primer caso, deficiencia del complejo I mitocondrial de herencia autosómica recesiva. El origen genético puede ser doble: ADN mitocondrial o ADN nuclear. Las alteraciones genéticas de los genes nucleares puede estar motivada por mutaciones en cualquiera de los siguientes genes: NDUFV1, NDUFV2, NDUFS1, NDUFS2, NDUFS3,NDUFS4, NDUFS6, NDUFS7, NDUFS8, NDUFSA2, NDUFSA11,NDUFSAF3, FOXRED1, y de la unión de otros genes B17.2L, HRPAP20,C20ORF7 y NUBPL. Además, se han encontrado mutaciones del gen NDUFA1de herencia dominante ligada a X. La deficiencia del complejo I motivada por mutaciones de los genes mitocondriales se ha relacionado con  seis genes:MTND1, MTND2, MTND3, MTND4, MTND5 y MTND6.

El proceso metabólico de la fosforilación oxidativa se realiza en la membrana interna interna y es llevado a cabo por cinco complejos enzimáticos (I a V) y por dos transportadores de electrones adicionales, coenzima Q y citocromo c. El complejo I NADH (nicotinamida-adenin-dinucleótido reducido)-Ubiquinona oxidorreductasa, constituye el complejo I que se encarga de realizar la transferencia de electrones desde NADH a la ubiquinona. Este complejo I está compuesto por al menos 36 subunidades diferentes de codificación genómica nuclear y por 7 subunidades de codificación genómica mitocondrial. Las mutaciones en cualquiera de estos los genes que codifican estas subunidades pueden provocar la deficiencia del complejo I. Hoy día se conoce la función bioquímica mediada por varios de estos genes.

 La deficiencia del complejo I es el defecto más frecuente de los alteraciones de la fosforilación oxidativa, y representan alrededor del 30% de los casos de las alteraciones que afectan a la cadena transportadora de electrones. Esta alteración es responsable de manifestaciones clínicas variadas, que se presentan como alteraciones neurológicas, cardiomiopatías, fracasos hepáticos o miopatías. Puede presentarse como una enfermedad letal neonatal o bien como procesos neurodegenerativos de instauración tardía. Los distintos fenotipos tienen una clínica muy heterogénea y pueden manifestarse como una acidosis láctica, macrocefalia con leucodistrofia progresiva, encefalopatía inespecífica, cardiomiopatía, miopatía, enfermedad hepática, síndrome de Leigh, ataxia cerebelar, neuropatía óptica hereditaria de Leber, epilepsias, retraso del desarrollo,  y de algunas formas de enfermedad de Parkinson, entre otros.

COMPLEJO III

Los defectos en este complejo pueden estar causados por mutaciones en los genes SURF1, SCO2, COX10 o SCO1. La deficiencia en el complejo causada por la mutación en SURF1 se manifiesta como enfermedad de leigh; la causada por la mutación en SCO2 produce una cardioencefalomiopatia infantil mortal; la causada por la mutación en COX10 da una tubulopatía y leucodistrofia; la causada por la mutación en SCO1 un fallo hepático de inicio precoz y una alteración neurológica.

La coenzima Q: citocromo c - oxidorreductasa, a veces llamado el citocromo bc 1 complejo, y en otros momentos el complejo III, es el tercer complejo en la cadena de transporte de electrones ( CE 1.10.2.2 ), que juega un papel crítico en la generación de bioquímica de ATP ( fosforilación oxidativa ). Complejo III es una proteína transmembrana codificada por múltiples subunidades tanto las mitocondrial ( citocromo b genomas) y la nuclear (en todas las otras subunidades). Complejo III está presente en la mitocondria de todos los animales y todos los eucariotas aeróbicas y las membranas internas de más eubacterias . Las mutaciones en el complejo III causa intolerancia al ejercicio , así como trastornos multisistémica. El bc1 complejo contiene 11 subunidades, 3 respiratorias subunidades (citocromo b, citocromo C1, proteína Rieske), 2 centrales proteínas y 6 de bajo peso molecular de peso proteínas .

Ubiquinol citocromo-c-reductasa cataliza la reacción química

QH 2 + 2 ferricitocromo c   Q + 2 ferrocitocromo C + 2 H +

Así, los dos substratos de esta enzima son dihidroquinona (QH2) y ferri-(Fe 3 +) del citocromo c , mientras que sus 3 productos son quinona (Q), ferro-(Fe 2 +) del citocromo c, y H + .

Esta enzima pertenece a la familia de las oxidorreductasas , específicamente aquellos que actúan sobre difenoles y sustancias relacionadas como donante con un citocromo como aceptor. Esta enzima participa en la fosforilación oxidativa . Tiene cuatro cofactores : citocromo C1 , citocromo b-562, citocromo b-566 y un 2-Hierro ferredoxina .

El mecanismo de reacción para el complejo III (citocromo bc1, Coenzima Q: citocromo c oxidorreductasa) se conoce como la ubiquinona ("Q") ciclo. En este ciclo de cuatro protones se liberan en positivo "P" lado (el espacio entre la membrana), pero sólo dos protones se llevan encima de lo negativo "N" lado (matriz). Como resultado, un gradiente de protones está formada a través de la membrana. En la reacción global, dos ubiquinoles se oxidan a ubiquinonas y una ubiquinona se reduce aubiquinol . En el mecanismo completo, dos electrones son transferidos de ubiquinol a la ubiquinona, a través de dos productos intermedios del citocromo c.

Hay tres grupos diferentes de complejos inhibidores III.

Antimicina A se une al sitio Q i e inhibe la transferencia de electrones en el complejo III de hemo b H a Q oxidada (inhibidor de Qi sitio).

Myxothiazol y stigmatellin se une al sitio Q o e inhibe la transferencia de electrones desde reducida QH 2 a la proteína de hierro Rieske azufre. Bind Myxothiazol y stigmatellin a cavidades definidas dentro del sitio de Q o.

Myxothiazol se une muy cerca de citocromo bL (de aquí denominado un "proximal"

inhibidor).

Stigmatellin se une cerca de la proteína de azufre Rieske de hierro, con el que

interactúa fuertemente.

Algunos se han comercializado como fungicidas (las estrobilurinas derivados, mejor conocidos de los cuales esazoxistrobin ; QoI inhibidores) y como agentes contra la malaria-( atovacuona ).

También propilhexedrina inhibe el citocromo c reductasa.

Las mutaciones en el complejo III relacionados con los genes se manifiestan típicamente como intolerancia al ejercicio. [12] [13] Otras mutaciones han sido descritas como causantes septo-óptica displaisa [14] y los trastornos multisistémicas. [15] Sin embargo, las mutaciones en BCS1L , un gen responsable de la correcta maduración del complejo III, puede resultar en el síndrome de BJORNSTAD y el síndrome de GRACILE , que en los neonatos son condiciones letales que tienen manifestaciones multisistémicas y neurológicos que tipifican graves trastornos mitocondriales. La patogenicidad de varias mutaciones ha sido verificado en los sistemas modelo tales como levaduras. [16]

La medida en que estas diversas patologías se deben a déficit bioenergéticos o overeproduction de superóxido es actualmente desconocido.

COMPLEJO IV:

Deficiencia de citocromo c oxidasa es un muy raro trastorno metabólico hereditario caracterizado por la deficiencia de la enzima oxidasa del citocromo C (COX), o el Complejo IV, una enzima esencial que es activa en las estructuras subcelulares que ayudan a regular la producción de energía (mitocondrias). Deficiencia de COX puede ser limitado (localizado) a los tejidos de los músculos esqueléticos o puede afectar a varios tejidos, tales como el corazón,

riñón, hígado, cerebro, y / o tejido conectivo (fibroblastos), en otros casos, la deficiencia de la COX pueden ser generalizada (sistémica). 

La severidad de la deficiencia de citocromo c oxidasa varía ampliamente entre los individuos afectados, incluso entre los de la misma familia. Las personas que están levemente afectados tienden a tener debilidad muscular (miopatía) y el tono muscular (hipotonía), sin problemas de salud. Las personas más gravemente afectadas tienen miopatía con disfunción severa del cerebro (encefalopatía). Aproximadamente una cuarta parte de las personas con deficiencia de citocromo c oxidasa tiene un tipo de enfermedad del corazón que aumenta y se debilita el músculo cardíaco (miocardiopatía hipertrófica). Otra característica posible de esta condición es un agrandamiento del hígado, lo que puede conducir a insuficiencia hepática. La mayoría de los individuos con deficiencia de citocromo c oxidasa tienen una acumulación de una sustancia química llamada ácido láctico en el cuerpo (acidosis láctica), que puede provocar náuseas y un ritmo cardíaco irregular, y puede ser peligrosa para la vida.

Muchas personas con deficiencia de citocromo c oxidasa tiene un grupo específico de características conocidas como el síndrome de Leigh. Los signos y síntomas del síndrome de Leigh incluyen la pérdida de la función mental, problemas de movimiento, la miocardiopatía hipertrófica, dificultades para comer y anormalidades cerebrales. Deficiencia de citocromo c oxidasa es una de las muchas causas del síndrome de Leigh.

El citocromo c oxidasa deficiencia es frecuentemente fatal en la infancia, aunque algunos individuos con signos y síntomas leves sobrevivir a la adolescencia o la edad adulta.

Deficiencia de citocromo c oxidasa está causada por mutaciones en uno de al menos 14 genes. En los seres humanos, la mayoría de los genes se encuentran en el ADN en el núcleo celular (ADN nuclear). Sin embargo, algunos genes se encuentran en el ADN en estructuras especializadas en la célula llamadas mitocondrias. Este tipo de ADN se conoce como ADN mitocondrial (ADNmt). La mayoría de los casos de deficiencia de citocromo c oxidasa están causadas por mutaciones en genes que se encuentran en el ADN nuclear, sin embargo, en algunos casos raros, las mutaciones en los genes situados dentro del ADNmt causa esta condición.

Los genes asociados con la deficiencia de citocromo c oxidasa están involucrados en la producción de energía en la mitocondria a través de un proceso denominado fosforilación oxidativa. Las mutaciones de genes que causan la deficiencia de citocromo c oxidasa afectar un complejo enzima llamada citocromo coxidasa, que es responsable de uno de los pasos finales en la fosforilación oxidativa. Citocromo c oxidasa se compone de dos complejos de enzimas grandes llamadas holoenzimas, que están compuestos cada uno de múltiples subunidades de proteínas. Tres de estas subunidades se produce a partir de los genes mitocondriales, y el resto se produce a partir de genes nucleares. Muchas otras proteínas, todos producidos a partir de los genes nucleares, están involucrados en el montaje de estas subunidades en holoenzimas.

La mayoría de las mutaciones que causan la citocromo c oxidasa alterar las proteínas que se ensamblan los holoenzimas. Como resultado, las holoenzimas están ya sea parcialmente ensamblado estén ensambladas en absoluto. Sin holoenzimas completos, citocromo c oxidasa no pueden formar. Las mutaciones en los tres genes mitocondriales y algunos genes nucleares que proporcionan instrucciones para hacer las subunidades holoenzyme también puede causar deficiencia de citocromo c oxidasa. Proteínas alteradas subunidad reducir la función de las holoenzimas, resultando en una versión no funcional de la citocromo coxidasa. A falta de la citocromo c oxidasa funcional interrumpe el último paso de la fosforilación oxidativa, causando una disminución en la producción de energía.

Los investigadores creen que la fosforilación oxidativa deterioro puede conducir a la muerte celular mediante la reducción de la cantidad de energía disponible en la célula. Determinados tejidos que requieren grandes cantidades de energía, tales como el cerebro, los músculos y el corazón, parecen ser especialmente sensibles a las disminuciones de la energía celular. La muerte celular en otros tejidos sensibles también pueden contribuir a las características de la deficiencia de la oxidasa del citocromo c.

Deficiencia de citocromo c oxidasa puede tener diferentes patrones de herencia dependiendo del gen implicado.

Cuando esta condición es causada por mutaciones en los genes en el ADN nuclear, que se hereda en un patrón autosómico recesivo, lo que significa que las dos copias del gen en cada célula tienen mutaciones.Los padres de una persona con una enfermedad autosómica recesiva, cada uno lleva una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Cuando esta condición es causada por mutaciones en los genes dentro de ADNmt se hereda en un patrón mitocondrial, que también se conoce como herencia materna. Este patrón de herencia se aplica a los genes contenidos en el ADNmt. Dado que las células del huevo, pero las células no espermáticas, contribuyen mitocondrias al embrión en desarrollo, sólo las hembras pasan condiciones mitocondriales a sus hijos. Los trastornos mitocondriales pueden aparecer en todas las generaciones de una familia y puede afectar tanto a hombres como a mujeres, pero los padres no pasan rasgos mitocondriales a sus hijos.