ENFERMEDADES Y SÍNDROMES AUTOIFLAMAMATORIOS SISTÉMICOS PERSISTENTES.

Autores: Giselle Lucila Vázquez Gutiérrez1, Yunior Chavez Díaz2, Geisel

Maharai Garcés de la Paz3.

1 Especialista de 2do grado en Pediatrìa. Profesor Asistente. Metodóloga de

la Dirección de Ciencia e Innovación Tecnológica de la Universidad de

Ciencias Médicas de Granma. Cuba. gisellevg@infomed.sld.cu.

2 Estudiante 4to año Medicina. Alumno ayudante de Oftalmologia.

3 Estudiante 2do año Medicina. Alumno ayudante de Pediatrìa.

Introducción

El estado de la cuestión o del arte da cuenta hasta donde se ha avanzado en

una investigación o conocimiento sobre un tema, es la base teórica sobre la

que descansa el escrito e implica un esfuerzo por reconocer los límites de lo

ya sabido y atreverse a preguntar lo inédito, pero susceptible de ser pensado

e investigado. Representa la primera actividad de carácter investigativo y

formativo.

El investigador debe realizar un proceso de búsqueda de la información que

le permitirá “ir tras las huellas” del tema. Ello se hace en dos fases una

primera o heurística que consiste en búsqueda o recopilación de fuentes de

información(figura 1) y otra hermenéuticadonde cada fuente se analiza,

interpreta y clasifica de acuerdo a su importancia1.

Como Residente de primer año realizamos una investigación de carácter

bibliográfico para sistematizar la producción científica en el área de los

Síndromes autoinflamatorios sistémicos hereditarios con el fin de tener

un primer acercamiento a las constantes, las inconsistencias y los posibles

núcleos problemáticos de interés en dicho grupo de afecciones quepermita

visualizarcon sentido prospectivo un campo novedoso de investigaciónal ser

entidades raras y poco conocida en el ámbito médico, sin embargo

conrelevancia clínica.

Con el advenimiento y desarrollo de la biología molecular se han descritouna

serie de patologías autoinflamatorias que es deber de todos detectar. A pesar

que la identificación de su génesis y bases moleculares son de la presente

década, el número depublicaciones sobre entidades de esta causa parece

crecer por lo que el conocimiento del Pediatra no es solo de valor intelectual

sino práctico y de potencial beneficio directo a sus pacientes.

Definición

La autoinflamación resulta ser causa de una serie de enfermedades y

síndromes de confusa etiología hasta hace poco. Son trastornos clínicos

caracterizados por una inflamación anormalmente incrementada, sin

evidenciarse causas infecciosas o neoplásicas1,2,y están mediados

fundamentalmente por células o moléculas del sistema inmune innato, con

predisposición en los individuos que las padecen con interacción entre

factores ambientales y genéticos.

Asimismo, la definición es suficientemente amplia para incluir tanto

enfermedades hereditarias con un clásico patrón mendeliano de herencia,

como enfermedades complejas, reconociendo además la existencia de un

espectro clínico continuo entre las enfermedades autoinflamatorias y las

enfermedades autoinmunes.

El concepto fue propuesto en 1999 por el Dr. Kastner, del National Institute

of Arthritis and Muskuloeskeletal and SkinDiseases (NIAMS) para agrupar

enfermedades con manifestaciones clínicas y bases fisiopatologías

aparentemente similares, caracterizadas todas por una desregulación del

control del proceso inflamatorio.Todas tienen en común unaalteración de la

inmunidad innata que conlleva una disfuncióndel sistema infamatorio, a nivel

del inflamasoma.

Desde su definición el número de enfermedades autoinflamatorias

hereditarias persistentes ha aumentado lentamente, debido a un mayor

conocimiento de las mismas y a los avances de la genética. Todas ellas se

deben considerar como enfermedades minoritarias o raras. Las Enfermedades

Raras suponen aquellos procesos que pueden ser mortales o provocar un

debilitamiento crónico del paciente y que, debido a su escasa

prevalencia(menor que 1/2000 y un alto nivel de complejidad), y requieren

esfuerzos combinados para tratarlas.

Desde las primeras descripciones clínicas de las enfermedades

autoinflamatorias quedó patente la baja prevalencia de las mismas,

responsable probablemente de un limitado conocimiento, así como el

solapamiento de muchos signos y síntomas clínicos entre ellas, y la ausencia

de marcadores bioquímicos o hematológicos patognomónicos, todo lo cual

dificultaba el diagnóstico definitivo de las mismas.

Tipología

En función de la periodicidad o de la persistencia de los episodios

inflamatorios, estas formas hereditarias se pueden clasificar a su vez en

síndromes hereditarios de fiebre periódica y enfermedades autoinflamatorias

persistentes (objetivo de la presente revisión).

La siguiente es una clasificación clínica (en progreso y seguramente

incompleta) de enfermedades y síndromes autoinflamatorios que permite

ubicarnos:

A Fiebres Hereditarias Recurrentes:

- Fiebre Mediterránea Familiar (FMF)

-Síndrome de Deficiencia de Mevalonato Quinasa (MKDS)

-Síndrome Periódico Asociado a Receptores del Factor de Necrosis Tumoral

(TRAPS)

- Síndromes Periódicos Asociados a Criopirinas (CAPS)

Síndrome Familiar Asociado al Frio (FACS)

Síndrome de Muckle-Wells (MWS)

Enfermedad Inflamatoria Neonatal Multisistémica(NOMID)/ Síndrome

Neurológico-Cutáneo-ArticularCrónico Infantil (CINTAS)

B Desordenes Piogénicos:

-Síndrome de Artritis Piogénica, Pioderma Gangrenosa y Acné (PAPA)

- Síndrome de Osteomielitis Multifocal Recurrente Crónica(CRMO)

-Síndrome de Majeed

C Enfermedades Granulomatosas Mediada por Inmunidad:

-Síndrome de Blau

- Enfermedad de Crohn

D Síndromes Febriles Idiopáticos:

-Artritis Sistémica Idiopática Juvenil (AIJS)

- Síndrome de Fiebre Periódica, Estomatitis Aftosa, Faringitis y Adenitis

(PFAPA)

- Síndrome de Behçet

E Enfermedades Autoinflamatorias de los Huesos

F Desórdenes del Sistema de Complemento

G Síndromes Hemofagocítico y Vasculitis.

Etiopatogenia

En la inmunidad innata, a diferencia de la inmunidadadquirida responsable de

las enfermedades autoinmunes participan como células patogénicas los

granulocitos, losmonocitos, los macrófagos o las células NK y no

intervienenlos linfocitos T o B, —el mecanismo responsable de su puestaen

marcha es la organización del sensor de activación que se ha denominado

inflamasoma y no un fallo de toleranciaa los auto-antígenos —no aparecen

autoanticuerpos, célulasT auto-reactivas (Th1/Th2) ni asociación con los

antígenosHLA de clase II.

La mayoría de los síndromes autoinflamatorios descienden de

líneasgerminales, o de mutaciones genéticas de novo, que causan o facilitanel

ensamblaje de un complejo de proteínas llamado inflamasoma capazde

reconocer indicadores de peligro generados por agentesinfecciosos o

estresores metabólicos.

La consiguiente producción de citosinas pro inflamatorias, principalmente

interleucina-1 β (IL-1β),crea un sistema de retroalimentación auto-

amplificante, que explica la cronicidad de dichos síndromes.

El inflamasoma es una estructura conformada por proteínas intracelulares

implicadas en el inicio de la respuesta inflamatoria por estímulo intracelular.

Se destacan las NALP3 (también conocidas como criopirinas) por ser

partícipes en las fiebres periódicas hereditarias, grupo de trastornos

caracterizados por: episodios recurrentes de fiebre e inflamación localizada

severa, a veces con erupción (y no estar relacionados con un agente

infeccioso o tumoral), duración variable (de días a semanas, separados por

intervalos libres de síntomas de amplitud variable y periodicidad más o menos

regular), de base hereditaria (casi todos) y por trastornos relacionados con

la reacción inflamatoria de la inmunidad innata o natural.

El inflamasoma es un complejo multiproteico,de localización citosólica, no

delimitado por ninguna membrana,y dinámico en la medida en que sus

componentesse ensamblan y desensamblan en función de la presenciao

ausencia de determinados estímulos. Su objetivo es la generación de la forma

activa de caspasa-1, que dará lugar a la síntesis de las formas activas de

diferentes citocinas inflamatorias, incluyendo la interleucina(IL)-1_, la IL-18

y la IL-33.La 1L-1 es una citosina clave en la regulación de procesos

inflamatorios, inductora poderosa de fiebre, inflamación,angiogénesis,

remodelación tisular y otras características de larespuesta en fase aguda.

El ensamblaje y la activación del inflamasoma es un proceso esencial en los

mecanismos naturales de defensa inmune. El inflamasoma es una plataforma

de multiproteínascitosólicas que permite la activación de las

caspasasproinflamatorias, las cuales transforman el precursor de la

interleukina-1beta (pro-IL-1beta) a la forma activa, lo que conduce a una

poderosa respuesta inflamatoria.

Los macrófagos y los neutrófilos contienen el inflamasoma. Los miembros de

la familia de proteínas "NALP" (que incluye a la criopirina) son los principales

bloques del inflamasoma. Dos tipos se han descrito detalladamente: el

inflamasoma NALP1 y el inflamasoma NALP3 o criopirina, pero probablemente

hay muchas más variantes. La estimulación de la criopirina da lugar a una

serie de reacciones internas que provocan en última instancia la activación

de la citoquina proinflamatoria interleukina-1 beta (IL-1 B).

La interleukina, alternadamente, es secretada por el macrófago y los

desencadenadores del ciclo de acontecimientos moleculares que dan lugar a

la inflamación. Se presume que el inflamasoma actúa como un censor

temprano capaz de detectar las señales de peligro que amenazan a la célula

y fijar los mecanismos de defensa de las personas.

Figura2 A Representacion esquematica del inflamasoma. La criopirina, o

NALP3, es el principal componente central del inflamasoma. La proteína

contiene tres dominios: un dominio pirina (PYD), un dominio de

oligomerización del nucleósido (NOD) y un dominio de repeticiones ricas en

leucina (LRR). Otros componentes del inflamasoma son el ASC (proteína que

contiene un dominio de reclutamiento y activación de caspasas: CARD),

cardenal y procaspasa-16.

Figura 2 B. Representación esquemáticos de la vía de transducción de

señalesdel inflamasoma y localización de las proteínas asociadas a diferentes

SHFP. : Regulador positivo; %: Regulador negativo. FMF:.fiebre

mediterránea familar. HIDS: síndrome de hiperinmunoglobulinemia D y

.fiebre periódica. CAPS: síndromes periódicos asociadosa criopirina. IL:

interleucina. Tomada de Aróstegui et al9

En los últimos años se hademostrado que la gran mayoría de proteínas

involucradas en la fisiopatología de las enfermedades autoinflamatorias bien

son componentes constitutivos del inflamasoma (por ejemplo, criopirina), o

bienson reguladores, directos o indirectos, del mismo (pirina, PSTPIP1,

mevalonato kinasa).

Diagnóstico de sospecha y signos de alarma

Antes de llegar al diagnóstico de uno de dichos síndromes autoinflamatorios,

habitualmente el paciente pediátrico ha deambulado por varios médicos y ha

recibido tratamientos ineficaces con múltiples antibióticos, innecesarios en

todas las ocasiones.

Lo primero y más importante es la sospechabasándonos en una buena

historia clínica.¿En que pacientes debemos iniciar estudios para excluir un

síndrome autoinflamatorio sistémico persistente?

Aunque no hay un patrón único de síntomas, se debe iniciar ante los

siguientes síntomas y signos:

- Fiebre recurrente (su presencia no es indispensable en algunos cuadros)3

- Alteraciones cutáneas: exantemas y urticaria.

- Serositis (abdominal, pleural, pericárdica o en la túnica vaginalis)

- Artralgias o artritis.

- Conjuntivitis o edema periorbitario.

- Adenopatías/visceromegalia.

- Manifestaciones clínicas desencadenadas por: frío, vacunaciones, estrés,

traumatismos, ayuno, menstruación. . .

- Alteraciones neurológicas.

- Elevación de reactantes de fase aguda durante los episodios.

- Existencia de antecedentes familiares sugestivos.

Exámenes complementarios

La evaluación de la inflamación sistémicamediante las pruebas de laboratorio

mejora losresultados obtenidos en el examen clínico. Tradicionalmentela

velocidad de sedimentación globular(VSG) y la presencia de leucocitosis

condesviación a la izquierda son marcadores diagnósticosde enfermedades

inflamatorias a nivel bioquímico. Se observa un aumento importante de los

niveles plasmáticos de las proteínas de fase aguda tales como proteína C

reactiva, fibrinógeno, haptoglobina, ferritina y proteína sérica del amiloide.

Estos datos, asociados a resultados normales o negativos en los estudios

microbiológicos e inmunológicos, son comunes a las enfermedades

autoinflamatorias hereditarias.

Conclusiones

Debe tenerse en cuenta las características de las enfermedades y síndromes

autoinflamatorias ya que la fiebre que los acompaña en muchas ocasiones es

el síntoma más común de la práctica pediátrica.

Pensar en la posibilidad diagnostica cuando se han excluidos infecciones,

enfermedades autoinmunes y oncológicas. Se necesita contar con

información acerca de estas entidades, ya que entre más se conozcan y

entiendan los mecanismos involucrados en su fisiopatogenia, permitirán un

mejor reconocimiento.

Dichos enfermos son un reto para el Pediatra moderno, ya que la oportunidad

de hacer un diagnostico especifico es todavía baja, reconocerlas temprano

puede prevenir diversasmorbilidades, por lo que es importante estar

familiarizadocon las características clínicas, y las opcionesterapéuticas

disponibles.

La importancia creciente de estos síndromes ha llevado a la creación de un

registro internacional de mutaciones genéticas responsables de los mismos

por o que debe solicitarse interconsulta con el genetista clínico cuando se

sospechen.

Finalmente, y no menos importante, es que en general todos ellos tienen una

excelente respuesta a los fármacos que bloquean la IL-lo que apoya su

fisiopatología.

Bibliografía

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Figura 1