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Gastr Latinoam 2006; Vol 17, Nº 2: 222-235

(1) Becado de Gastroenterología. Hospital Clínico Universidad de Chile.

Síndrome hepatopulmonar e hipertensiónportopulmonar. Definiciones y terapias

Sergio E. Muñoz C.(1)

HEPATOPULMONARY SYNDROME AND PORTOPULMONARY HYPERTENSION:DEFINITIONS AND TREATMENT

MÓDULO 4: COMPLICACIONES DE LA CIRROSIS

Introducción

La asociación entre enfermedades hepáti-cas y anormalidades vasculares pulmonares esconocida desde hace mucho tiempo, pero sóloen los últimos 15 años se han identificado alte-raciones en la vasculatura pulmonar específi-cas, asociadas a la presencia de enfermedadhepática e hipertensión portal (HTPortal) quehan sido sometidas a intensa investigación1.

Estas alteraciones incluyen distintos síndro-mes vasculares pulmonares a consecuencia dela enfermedad hepática, destacándose entreellos el Síndrome Hepatopulmonar (SHP) y laHipertensión Portopulmonar (HTPP)1-15 (Ta-bla 1).

Pequeña reseña histórica

La tríada de enfermedad hepática, hipoxemiaarterial y dilataciones vasculares intrapulmo-nares definió a un grupo de entidades común-mente conocidas como Síndromes Hepatopul-monares10.

En la descripción original de 1956, Rydell yHoffbauer estudiaron muestras pulmonares ob-tenidas de necropsias, observando dilatacionesprecapilares y capilares y comunicaciones arte-riovenosas que causaron severa hipoxemia enel contexto de enfermedad hepática crónica,describiéndolas como fístulas arteriovenosaspulmonares múltiples en cirrosis juvenil.

Investigaciones posteriores, usando la técnicade eliminación múltiple de gas inerte y Frac-ciones inspiradas (FiO2) de O2 elevadas cer-canas a 100%, mostraron que la hipoxemiaresulta de una caída en la relación Ventila-ción/Perfusión (VA/Q) en el caso de las dilata-ciones precapilares y capilares (áreas poco ven-tiladas y bien perfundidas) y shunts anatómi-cos (áreas perfundidas pero no ventiladas) enel caso de las comunicaciones arteriovenosas10.

El término SHP como tal fue usado porprimera vez en 1977, para describir lo que hoyse reconoce como la vasodilatación microvas-cular intrapulmonar, que conduce a anormali-dades en el intercambio gaseoso en el contex-to de daño hepático1,2,5,8-13.

Síndrome hepatopulmonar (SHP)

DefiniciónEs una entidad clínica caracterizada por una

oxigenación arterial deficiente, expresada comohipoxemia (Presión arterial de oxígeno o PaO2< 70 mmHg) con aumento del gradiente alvéo-lo-arterial de oxígeno (∆ AaPO2 > 15 mmHg),sin enfermedad cardiopulmonar intrínseca, cau-sada por dilataciones vasculares intrapulmo-nares (DVIP) difusas (precapilares y capila-res) y también comunicaciones arteriovenosaspulmonares y pleurales en el contexto de en-fermedad hepática2-5,8-13.

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SÍNDROME HEPATOPULMONAR E HIPERTENSIÓN PORTOPULMONAR

EpidemiologíaSe observa predominantemente en pacien-

tes de mediana edad, sin diferencias por sexo,pudiendo afectar también a los niños5. En pa-cientes hepatópatas sin SHP la hipoxemia levees común, presumiblemente secundaria a ascitiscon ascenso diafragmático y alteración de larelación Ventilación/Perfusión (VA/Q), descri-biéndose hasta 15% de SHP subclínico encirróticos, con prevalencias que en general sesitúan entre 20 y hasta 47%, sobretodo en aque-llos con daño hepático crónico avanzado1-3,5.

La hipoxemia es en general progresiva y lamortalidad aparece significativamente aumen-tada en los cirróticos con SHP versus los noportadores de esta entidad, estimándose en al-rededor de 41% a 3 años, a pesar de queexista enfermedad hepática �estable�, lo quepodría deberse a los efectos nocivos de la pro-pia hipoxemia sobre la función hepática1,6,7.

No se han desarrollado terapias médicas ver-daderamente efectivas para el SHP, siendo eltrasplante hepático ortotópico (THO) una so-lución emergente para resolver las anormali-dades vasculares pulmonares y del intercam-bio gaseoso en la mayoría de los pacientesafectados, si bien la morbimortalidad periope-ratoria es alta en hipoxémicos severos (PaO2< 50 mmHg) y además, la normalización de laoxemia puede llevar largo tiempo (meses oaños)1-14.

EtiopatogeniaNo está totalmente clara, pero se sabe que

la excesiva producción vascular de vasodilata-dores como el óxido nítrico (NO) son la basede la vasodilatación en SHP1-13.

Otras sustancias vasodilatadoras propues-

tas como causantes del SHP son: monóxidode carbono (CO), péptido intestinal vasoactivo(VIP), glucagón, prostaglandinas, ferritina,estrógenos y sustancia P, entre otras1,5.

Se observó que los niveles de NO exhalado(medida de la producción pulmonar) están au-mentados en pacientes con SHP y se normali-zan progresivamente luego de la resolución delcuadro post-trasplante1,5,7.

También se observó que el uso de Azul demetileno (un inhibidor de la acción del NO através de la guanilato ciclasa) o el L-NAME(un inhibidor de la NO sintetasa) mejorabantransitoriamente la oxigenación en estos pa-cientes1,5,7.

Como la mayoría de los casos de SHP sedescriben en el contexto de cirrosis e HTPortal,se planteó que el mecanismo que gatilla alSHP es el mismo que provoca las alteracionesvasculares en la circulación hiperdinámica1. Sinembargo, recientes hallazgos sostienen que lapatogénesis es distinta, sobre la base de que elSHP se puede presentar en pacientes con fun-ción hepática bien preservada (Child-Pugh A)y que si bien las alteraciones vasculares pulmo-nares se desarrollan uniformemente en pacien-tes con deterioro de la función hepática, sólo25% en promedio presenta SHP1.

Además, recientemente se ha observadoque SHP puede ocurrir dentro de un espectrode injurias hepáticas en ausencia de cirrosisestablecida, aunque es raro encontrarlo enHTPortal no cirróticas1,2,5.

Estas observaciones orientan a daño hepáti-co ligado a un exceso de producción de NOpulmonar como los implicados en el desarrollode DVIP en cirróticos con SHP, pero su me-canismo y relación con la HTPortal, la circula-

Tabla 1. Consecuencias pulmonares de enfermedad hepática avanzada10

Condición Hallazgos clínico patológicos predominantes

Síndrome hepatopulmonar Dilataciones vasculares pulmonares con variados grado de hipoxemia

Hipertensión portopulmonar Vasoconstricción/Obliteración de la vasculatura pulmonar con even-tual falla cardíaca derecha

Deficiencia de α1 - antitripsina Enfisema panacinar con obstrucción al flujo espiratorio

Hidrotórax hepático Derrame pleural tipo transudado con atelectasias secundarias

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S. E. MUÑOZ C.

ción hiperdinámica y el grado de daño hepáti-co, aún permanecen no claros1,2.

Modelos experimentales de SHP como elque ocurre con la ligadura del conducto biliarcomún en ratas, permitió estudiar nuevos agen-tes asociados al origen de este síndrome1,2,5.

Por la expresión aumentada de NO sintetasa,existirían cantidades aumentadas de NO quetendría un probable efecto �angiogénico�, pu-diendo llevar a malformaciones arterio-venosaspulmonares difusas, similares a las que puedenaparecer en piel1,3,5,7,11.

Últimamente se ha demostrado que el in-cremento de la producción hepática (en colan-giocitos) y la liberación de bajos niveles deendotelina-1 (ET-1), son centrales en la patogé-nesis del SHP, hallazgos asociados con un se-lectivo incremento en la expresión pulmonardel receptor vascular ETB en cirrosis e HTPortal,aumentando la producción de NO pulmonarinducida por ET-1 y mediada por ETB

1,2,5.Más recientemente se ha descrito la acu-

mulación de macrófagos intravasculares comouna importante fuente de NO, así como el COgenerado por la hemooxigenasa-1 (HO-1)1,2,5,7,15.

Se ha planteado también que la producciónde NO sea probablemente estimulada por endo-toxinas absorbidas (translocación bacteriana)menos eficientemente �barridas� debido a losshunts porto-sistémicos y a una disminución dela actividad del sistema retículo-endotelial1,3,5,11.

Por otra parte, el factor de necrosis tumoral-α(TNF-α) parece contribuir e interactuar con elET-1 en el desarrollo de SHP experimentales1,2,5.

FisiopatologíaEl más común desorden hepático que con-

duce a SHP es la cirrosis de cualquier causa,pero también se ha observado en muchas otrashepatopatías crónicas incluyendo HTPortal nocirrótica, e incluso se ha visto en hepatopatíasagudas2,5,9-13.

Fisiopatológicamente la dilatación de los va-sos pre y post-capilares, reflejados por la dis-minución del tono vascular pulmonar y dismi-nución o incluso ausencia de vasoconstricciónpulmonar hipóxica, permiten que la sangrevenosa mixta pase rápida o directamente den-tro de las venas pulmonares, induciendo ladesoxigenación arterial2,4,5.

Existe una reducción moderada a severa dela capacidad de difusión del CO (DLCO), for-ma muy común de anormalidad funcional eneste cuadro; esto se explicaría porque la dis-tancia entre alvéolos y hematíes en el flujocentral de los microvasos dilatados es dema-siado grande para un equilibrio completo delCO con la Hb.2,5,15

Los niveles elevados de carboxihemoglobina(COHb) encontrados en cirróticos con SHPse correlacionan con las anormalidades del in-tercambio gaseoso, consistentes con los ha-llazgos experimentales y que sugerirían que elCO efectivamente podría contribuir al desa-rrollo del SHP15.

Las DVIP (rango de diámetro 15 a 160 µm)son, sin embargo, la mayor causa de hipoxemiasevera y definen el SHP.

Son factores causales de estas DVIP elinsuficiente �clearance� hepático de vasodila-tadores pulmonares circulantes, la producciónde vasodilatadores circulantes por el hígadoenfermo y la falta de vasoconstrictores circu-lantes.

De esta manera, el árbol intrapulmonar de-termina las anormalidades de la oxigenaciónarterial, como2,4:- El desbalance entre ventilación alveolar y

perfusión pulmonar (VA/Q) por la sobreper-fusión alveolar y la vasoconstricción hipóxica

- El aumento del shunt o cortocircuito intrapul-monar de derecha a izquierda por las comu-nicaciones arterio-venosas y/o áreas con bajarelación VA/Q

- La disminución de la difusión de CO mani-festada como un defecto en la difusión-per-fusión

- La circulación hiperdinámica con aumentodel gasto cardíaco (GC) y mayor vasodila-tación intrapulmonar, con bajas resistenciasvasculares sistémicas y pulmonares presen-tes en 30-50% de los pacientes cirróticos.

Característica fisiopatológica única de lasDVIP es que no funcionan como verdaderosshunts �anatómicos� intrapulmonares, porquela oxigenación mejora parcialmente con unaFracción inspirada de O2 (FiO2) de 100%, sien-do el mecanismo causal propuesto la altera-ción de la difusión-perfusión o el desequilibrio

225

en la oxigenación alvéolo-capilar, como ya seexplicó; de esta manera, el O2 suplementarioproporciona suficiente presión para superar par-cialmente este defecto de perfusión2,5.

Todos estos hallazgos pueden estar presen-tes particularmente en SHP avanzados, perola contribución relativa de cada uno de estosparámetros varía de acuerdo al estadío delSHP2.

Pacientes más severamente hipoxémicos tie-nen dilatación difusa de la circulación pulmonarcon gran shunt de derecha a izquierda, resul-tando en ortodeoxia, pérdida de la normalvasoconstricción pulmonar hipóxica y en la pre-sencia de perfusión de unidades alveolares debaja ventilación3,5.

Pacientes con hipoxemia menos severa, in-ducida primariamente por desigualdades de laVA/Q, resultan en menores shunts3,5.

La severidad del SHP no parece entoncescorrelacionarse necesariamente con la severi-dad del daño hepático según el score de Child-Pugh, pudiendo progresar la hipoxemia sin quenecesariamente decline la función hepática2.

Anatomía patológicaLa biopsia pulmonar no es necesaria para el

diagnóstico de SHP a menos que se sospecheuna fibrosis pulmonar idiopática (o enferme-dad pulmonar intersticial difusa idiopática) enel contexto de potencial indicación de THO2.

Los capilares pulmonares dilatados en for-ma difusa o localizada son la más común anor-malidad vascular en este cuadro, aunque lascomunicaciones arterio-venosas pulmonares ypleurales pueden ocasionalmente coexistir2.

Factores de riesgoCualquier causa de daño hepático, sobreto-

do crónico (DHC) y asociado a HTPortal po-dría llevar a SHP, no existiendo ningún tipoespecífico de enfermedad hepática o alteraciónde laboratorio que sea predictivo de SHP1 -13.

Manifestaciones clínicasEl SHP y en general las complicaciones

vasculares pulmonares en las hepatopatías, semanifiestan en forma de disnea, el síntomamás común (20% de los casos es el síntomainicial) que no siempre se distingue con facili-

dad de los síntomas pulmonares causados poruna enfermedad hepática avanzada (anemia,ascitis, etc)2,4,5,8-13.

La ortodeoxia (disminución de la PaO2 enbipedestación > 4 mmHg o >5% por desequili-brio de la perfusión arterial) con o sin platipnea(aumento de la disnea sentado o en bipedesta-ción) son característicos, pero no patognomó-nicos, en cerca de 25% de los pacientes conSHP2,4,8-13.

Telangectasias aracniformes, hipocratismodigital y cianosis de piel y mucosas son fre-cuentes, pero no específicos de SHP avanza-do2,4,9-13.

Agrupándolos se tiene:

Hallazgos clínicos de disfunción hepáticaen SHP- Nevi aracniformes: pueden ser marcado-

res de DVIP asociadas a SHP, con mayo-res anormalidades del intercambio gaseoso,mayores shunts y mayor ∆ (A-a) O2.

- Circulación hiperdinámica, con 3 hallazgosasociados al SHP: GC elevado (> 7 lt/min),disminución de la resistencias vascularessistémicas y pulmonares y reducción de ladiferencia del contenido O2 arterial y veno-so mixto.

Hallazgos clínicos de disfunción pulmonaren SHP- Platipnea: incremento de la disnea en posi-

ción sentado y alivio con el decúbito.- Ortodeoxia: observada también post-neu-

monectomías, TEP recurrentes, enfermeda-des pulmonares crónicas. En contexto deDHC sugiere fuertemente SHP (ocurre en5% de pacientes con cirrosis, siendo másprevalente en hipoxemias severas (88%) ca-racterísticas del SHP).Esta desaturación arterial en bipedestación

y recuperación en decúbito son causadas qui-zás por una perfusión preferencial de DVIPbasales en bipedestación.

Hallazgos de laboratorioLa espirometría y los volúmenes pulmo-

nares estáticos están característicamente den-tro de límites normales en SHP, si bien el

SÍNDROME HEPATOPULMONAR E HIPERTENSIÓN PORTOPULMONAR

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SHP puede coexistir con enfermedades cardio-pulmonares intrínsecas2,4.

No existen test serológicos que hayan de-mostrado ser útiles en el diagnóstico de SHP2.

Los gases arteriales son fundamentales parael diagnóstico y grado de severidad del SHP, yla oximetría de pulso puede usarse comoscreening y seguimiento de pacientes con SHPmoderado a severo2,4.

Las anormalidades en el intercambio gaseo-so pulmonar son primariamente caracterizadaspor desoxigenación arterial leve, moderada ograve, es decir, hipoxemia arterial o baja pre-sión arterial parcial de oxígeno (PaO2 < 80mmHg y en mayores de 64 años < 70 mmHg),además de aumento de la diferencia de pre-sión parcial alvéolo-arterial de O2 (∆ AaPO2),sin retención de dióxido de carbono(PaCO2)

2,4,5,9-13.Pero en pacientes con hepatopatías avanza-

das, que suelen hiperventilar, son frecuentes lahipocapnia (PaCO2 < 35 mmHg) y la alcalosisrespiratoria4,5.

Dentro de los parámetros ventilatorios estu-diados, el cálculo de la ∆ AaPO2 es una de lasestrategias más sensibles para detectar unadesoxigenación arterial precoz, porque la ∆AaPO2 puede aumentar antes que la propia

PaO2 sea anormalmente baja4,5.Valores de ∆ AaPO2 > 15 mmHg (a nivel

del mar) se consideran anormales (> 20 mmHgpara mayores de 64 años) cuando la hipoxemiano está presente2,4,9-13.

Pero la alteración de estos valores no essuficiente; deben existir también DVIP (diá-metro capilar pulmonar entre 15 y 60 µm) queconstituyen la principal alteración estructuraldel SHP5.

Las DIVP se diagnostican por ecocardio-grama con contraste de burbujas (Figura 1)y/o por gammagrafía pulmonar de perfusióncon albúmina macroagregada marcada contecnesio-99 m (99mTcMAA) (Figura 2)2,4,8-13.

El ecocardiograma con contraste de burbu-jas (ECB), también llamado ecocardiogramatranstoráxico realzado con contraste (ETT-RC),es el método de elección en la detección cuali-tativa de DIVP, patrón de oro para el diagnós-tico de SHP: se agitan manualmente 10 ml desuero fisiológico apareciendo microburbujas(< 90 µ de diámetro) que se inyectan en unavena periférica (extremidad superior); si se de-tectan microburbujas en la aurícula izquierda(AI) se considera el test positivo5,8. Las micro-burbujas son atrapadas y absorbidas fisiológica-mente por los alveólos normales y no deben

Figura 1. Ecocardiograma con contraste de burbujas. En un paciente sano (figura izquierda) y otro con SHP (figuraderecha) se ha inyectado por vía venosa periférica solución salina con microburbujas, observándose la mayor velocidadcon que ingresan las burbujas a la aurícula izquierda en SHP, objetivándose la presencia y el grado de shunt. (Tomado yadaptado de Neuberger J3).

S. E. MUÑOZ C.

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aparecer en la AI; si aparecen en la AI alcabo de menos de 3 ciclos cardíacos sugiereuna comunicación interauricular (CIA) de de-recha a izquierda, mientras que el retraso desu aparición en cavidades izquierdas en un pla-zo de más de 3 ciclos cardíacos implica DIVPdefinitivas5.

En 11% de los pacientes con hepatopatías(con o sin SHP asociado) se documentan re-sultados positivos del ECB, pero sólo en 32 a59% de estos pacientes se detecta hipoxemiaarterial5.

La ecocardiografía transesofágica con con-traste de burbujas podría ser superior a la ETT-RC en el diagnóstico de DVIP, siendo mássensible y con mejor correlación con la PaCO2y la DLCO que en pacientes sin SHP, pero esde mayor costo y requiere sedación, ademásdel riesgo teórico de sangrado en pacientescon várices esofágicas5.

La Cintigrafía de perfusión con albúminamacroagregada marcada con tecnesio-99m(99mTcMAA) permite la detección de DVIPademás de la detección y cuantificación deáreas con alteraciones de unidades VA/Q5,8.

Como los macroagregados de albúmina mi-

den > 20 µ de diámetro normalmente quedanatrapados en la red vascular pulmonar, si exis-ten DVIP o una derivación intracardíaca laspartículas radiomarcadas se desvían o pasan através del lecho vascular pulmonar y son trans-portadas a regiones extrapulmonares como ce-rebro, riñones, bazo e hígado, siendo retenidasen ellas5.

La principal desventaja de la 99mTcMAAcomparada con la ETT-RC es su incapacidadpara diferenciar entre comunicaciones intracar-díacas y DVIP, además de poseer una menorsensibilidad para detectar SHP; la ventaja quetiene es que permite la cuantificación de lasDVIP mediante la evaluación de la captaciónsistémica y pulmonar, con diversos índices5.

Además, en los procesos co-mórbidos res-piratorios crónicos asociados al SHP no hayun aumento en la distribución sistémica de laspartículas marcadas con radioisótopos, mien-tras que los resultados de la ECB siguen sien-do positivos; por esto, la 99mTcMAA puede serútil en la evaluación de la contribución del SHPa la hipoxemia arterial en estos pacientes5.

La angiografía pulmonar (AP) permite de-mostrar los patrones tipo I o difuso (mínimo oavanzado) y tipo II o focal. Puede considerar-se para una embolización vascular los tipo II(lesiones no reversibles y con riesgo deembolización o abscesos cerebrales)5.

La tomografía axial computada (TAC) detórax puede ser útil para excluir enfermedadesrespiratorias crónicas coexistentes cuando sesospecha SHP5.

Tríada clínica clásica1-13

1) Enfermedad hepática.2) Desoxigenación arterial (PaO2 < 70 mmHg

(10 kPa)).3) Dilataciones Vasculares Intrapulmonares

(DIVP).

Criterios diagnósticos para SHP1-13

1) Presencia de hepatopatía (conHTPortalcirrótica o no cirrótica).

2) ∆ AaPO2 > 15 mmHg (valores normalesentre 4 a 8 mmHg)

∆ AaPO2 = Diferencia alvéolo arterialO2= PAO2 - PaO2

Figura 2. Cintigrafía con 99mTcMAA en SHP. Se obser-va un aumento de la captación del radiofármaco en pul-mones, cerebro o riñones (figura) porque buena parte dela albúmina macroagregada (MAA) pasa por los pulmo-nes e ingresa a los órganos mencionados, contribuyendoa cuantificar el grado de shunt. (Tomado y adaptado deNeuberger J3).

SÍNDROME HEPATOPULMONAR E HIPERTENSIÓN PORTOPULMONAR

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PAO2 = Presión alveolar O2PaO2 = Presión arterial O2 = 80 a 100 mmHg

(a nivel del mar, en reposo)PAO2 - PaO2 = FiO2 � PaCO2 / RER � PaO2FiO2 = Fracción inspirada de O2 = Patm � PH2OPatm = Presión atmosféricaPH2O = Presión parcial de vapor de aguaPaCO2 = Presión arterial de CO2RER = Cuociente respiratorio de inter-

cambio ~ 0,81 mm Hg = 0,133 kPa (kilo Pascales).

3) Ecocardiograma con contraste de burbujas(ECB) o Ecocardiograma transtoráxico re-alzado con contraste (ETT-RC) positivo.

ClasificaciónUna clasificación de la severidad del SHP

basada en la oxigenación anormal considera 4estadíos (leve, moderado, severo, muy seve-ro)2 (Tabla 2).

SHP en estadíos tempranos se asocian sólocon un incremento de la ∆ AaPO2 o modera-da hipoxemia, lo que refleja una leve a mode-rada alteración de la VA/Q con modestos ni-veles de shunt intrapulmonar2.

En estadíos de SHP severo, todos los pará-metros determinantes de desoxigenación arterialpueden ser anormales2.

Por otra parte, y como ya se mencionó, ladisfunción hepática severa y la cirrosis no sonen absoluto pre-requisitos para el desarrollo deSHP y la HTPortal puede no siempre estarpresente2.

TratamientoFarmacológico

Se han estudiado en pequeños ensayos nocontrolados diversos fármacos para el SHP,como análogos de la somatostatina, betablo-queadores, inhibidores de la ciclooxigenasa, glu-cocorticoides e inmunosupresores (Ciclofos-famida), vasoconstrictores pulmonares (Almi-trina), inhibidores del NO, NO inhalado, anti-microbianos e incluso preparados a base deajo, no demostrándose en ninguno de ellos me-joría sistemática de la oxigenación y/o DVIP5.

No farmacológicoOxigenoterapia continua de bajoflujo a largo plazo:

Se ha mostrado útil para la hipoxemia, perono se dispone de mayores estudios2,5.

TIPS (Derivación portosistémicaintrahepática transyugular):

La HTPortal parece jugar un papel esencialen la patogenia del SHP.

Sólo hay escasas comunicaciones de casoscon resultados y efectos variables5.

Cavoplastía:Tratamiento descompresivo eficaz en un

caso comunicado de un paciente con obstruc-ción suprahepática de la vena cava inferior(Sd. Budd-Chiari)5.

Embolización:En un caso reportado de SHP con patrón

angiográfico tipo II la embolización con coils oespirales (emboloterapia) mejoró la oxigena-ción arterial temporalmente5.

Otros:La disponibilidad de agentes que modulan

los efectos de ET-1, TNF-α y la HO-1 y sucapacidad de mejorar SHP experimentales au-guran que terapias médicas efectivas en hu-manos puedan desarrollarse1.

Trasplante hepático ortotópico (THO)2,5-14:La resolución completa de SHP luego del

THO se ha observado en alrededor de un 80%de los casos y diversos centros consideran hoy

Tabla 2. Clasificación de la gravedad del SHP(Todos con ECB positiva)5

Estadío ∆∆∆∆∆ (Aa)PO2 mmHg PaO2 mmHg

Leve > 15 mmHg > 80

Moderado > 15 mmHg < 80 > 60

Grave > 15 mmHg < 60 > 50

Muy Grave > 15 mmHg < 50(< 300 con O2100%)

S. E. MUÑOZ C.

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el SHP moderado a severo como una indica-ción para THO, sobretodo en la poblaciónpediátrica.

Sin embargo, la mortalidad puede ser mayorpost-THO en SHP severos, basado en la se-veridad de la hipoxemia pre-THO y anormal99mTcMAA extrapulmonar.

Estos pacientes podrían beneficiarse con laderivación oportuna a centros altamente espe-cializados y con amplia experiencia en SHP.

Se han descrito casos de recidiva espontá-nea del SHP, e incluso el desarrollo de Hiper-tensión portopulmonar antes o después delTHO para pacientes con SHP, pero parecenser hechos excepcionales.

En niños se ha puesto de relieve que elTHO de donantes vivos para el SHP es satis-factorio, pero no se tienen datos en adultos.

De esta manera el THO es en la actualidadel único tratamiento eficaz para mejorar el pro-nóstico en pacientes con SHP.

La mejoría clínica y gasométrica puede sinembargo, requerir meses o incluso años

PronósticoDesde finales de los 80� se sabe que todas

las complicaciones vasculares pulmonares enel contexto de una hepatopatía, y entre ellas elSHP, influyen claramente en la supervivenciay sobretodo en la consideración de un pacien-te como candidato a THO2,14.

La historia natural del SHP no está aúnclaramente establecida; algunos centros congran número de casos han comunicado sobre-vidas promedio de hasta 41 meses sin THO5.

La mortalidad generalmente se debe a com-plicaciones de la enfermedad hepática, siendomayor la sobrevida en los sometidos a THO,dependiendo del grado de hipoxemia previa ysegún registros preliminares2,14.

Por ejemplo, con PaO2 < 50 mmHg, el pro-medio de sobrevida a 1 año es de 15 a 40%3

(Figura 3).

Hipertensión portopulmonar. (HTPP)

DefiniciónSe define como la hipertensión de la arteria

pulmonar que se desarrolla en el contexto de

HTPortal, con incrementos en la presión me-dia de esta arteria > 25 mmHg, medida porcateterismo cardíaco derecho2,10.

La obstrucción al flujo sanguíneo conduce aun aumento de la resistencia vascular pulmonar(RVP) caracterizada por vasoconstricción, pro-liferación endotelial y del músculo liso de lapared, trombosis in situ y arteriopatía plexo-génica2.

Epidemiología2,17

Puede ocurrir entre un 4 a 20% de los pa-cientes con enfermedad hepática avanzada eHTPortal, confirmado con estudios de catete-rismo cardíaco de cavidades derechas (CCCD)pudiendo progresar rápidamente en meses oen años.

En estudios de largas series de autopsias,cambios histológicos consistentes con hiper-tensión arterial pulmonar se han encontradohasta en 73% de los pacientes con cirrosis, loque equivale a seis veces la prevalencia esti-mada en autopsias de personas sin HTPortal.

Series retrospectivas han mostrado que shuntsportosistémicos quirúrgicos preceden al diag-nóstico de HTPP en alrededor de 30 a 76%de los pacientes.

La HTPortal no cirrótica también se ha aso-ciado con HTPP, en proporción variable se-gún las series.

Etiopatogenia y fisiopatologíaLa etiología está relacionada a complejas

asociaciones entre hiperdinamia, flujo circula-torio elevado, exceso de volumen y vasocons-tricción/obliteración no embólica pulmonar10.

Modelos experimentales en animales han re-producido el espectro de alteraciones observa-das en la HTPP en el hombre2.

Ocurren tres hechos fundamentales13:

- Un fenómeno de alto flujo por el estado decirculación hiperdinámica.

- Un fenómeno de volumen asociado con po-sibles manifestaciones cardíacas en cirrosis.

- Vasoconstricción por hipertrofia de la me-dia, fibrosis intimal y arteriopatía plexogénica,con o sin cambios trombóticos.El término plexogénico se refiere a un esta-

do final de insulto arterial con crecimiento y

SÍNDROME HEPATOPULMONAR E HIPERTENSIÓN PORTOPULMONAR

230

HHiissttoorriiaa,, EExxaammeenn FFííssiiccoo,, LLaabboorraattoorriioo NNoo ssoossppeecchhaa

DDaaññoo PPuullmmoonnaarr CCrróónniiccoo

SSoossppeecchhaa DDaaññoo PPuullmmoonnaarr CCrróónniiccoo

OOxxiimmeettrrííaa ppuullssoo ((ddee ppiiee)) yy RRxx ttóórraaxx

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SShhuunntt IInnttrraappuullmmoonnaarr ++ RRxx ttóórraaxx -- TTFFPP --

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<< 9977%% >> 9977%%

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RRxx ttóórraaxx nnoorrmmaall ((ccoonnssiiddeerraarr oobbeessiiddaadd,, aasscciittiiss,, eettcc))

AAnnoorrmmaalleess ((PPaaOO22 << 7700 óó ?? ∆∆ AA--aa OO22))

EECCBB,, TTFFPP

SShhuunntt IInnttrraappuullmmoonnaarr ++ RRxx ttóórraaxx ++ TTFFPP ++

destrucción completa de la pared vascular conproliferación de microvesículas, células mus-culares lisas y miofibroblastos13.

La vasoconstricción ocurre probablementepor una combinación de vasoespasmo y obli-teración luminal13.

Se ha demostrado la relativa deficiencia dela prostaciclina sintetasa en biopsias pulmo-nares de pacientes con severa HTPP eHTPortal; sin embargo, deficiencias en la óxi-do nítrico sintetasa (NO sintetasa) del endoteliovascular pulmonar no se han claramente de-mostrado10.

El efecto vasodilatador del óxido nítrico anivel pulmonar sería mediado a través de unsegundo mensajero, el Guanosin monofosfatocíclico (cGMP), que es rápidamente degrada-do por la Fosfodiesterasa tipo 5, isoforma pre-dominante a nivel pulmonar y que se encon-traría sobreexpresada en condiciones asocia-das a hipertensión pulmonar19.

Aunque la HTPortal clínicamente significa-

tiva (gradiente de presión entre vena porta yvena cava inferior > 10-12 mmHg) y los shuntsquirúrgicos portosistémicos previos se consi-deran que facilitan el by-pass al metabolismohepático, existen mediadores específicos cir-culantes tales como la ET-1 que afectarían lacirculación pulmonar, lo que todavía no estábien aclarado y permanece en estudio2.

Otras hipótesis plantean que existen poten-ciales mutaciones de genes que codifican parala familia del receptor de membrana del factorde crecimiento transformante β (TGF-β) (lakinasa-1 ligada al receptor de activina o ALK-1 y el receptor de la proteína morfogenéticaósea o BMPR-II)2.

En asociación con el flujo sanguíneo au-mentado en enfermedad hepática avanzada,tales mutaciones pueden alterar la regulaciónde la señal para la vía del TGF-β produciéndo-se un desbalance entre los procesos pro y anti-angiogénicos que afectan al endotelio pul-monar2.

Figura 3. Algoritmo evaluacióndisfunción pulmonar en cirrosis.(Abreviaturas: GSA: gases arte-riales; Rx tórax: Radiografía de tó-rax; PaO2: presión parcial arterialde oxígeno; ∆AaPO2: diferencia ogradiente presión parcial alvéolo-arterial de O2; ECB: ecocardiogramacon contraste de burbujas; TFP:test de función pulmonar; MAA:albúmina macroagregada; SHP: Sín-drome hepatopulmonar; HTPu:Hipertensión pulmonar) (Tomadoy adaptado de Fallon M, Abrams G9.

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Anatomía patológicaLos hallazgos varían desde la hipertrofia de

la íntima y media (reversibles?) a la prolifera-ción endotelial con cambios plexogénicos/trom-bóticos/fibróticos (irreversibles?) indistinguiblesde la Hipertensión pulmonar primaria (HTP1ª)2,10.

La presencia de coágulos organizados yagregación plaquetaria in situ pueden deber-se al flujo sanguíneo localmente disminui-do2,10.

Los cambios anatomopatológicos se corre-lacionan pobremente con los hemodinámi-cos13.

Sospecha clínicaEl screening para HTPP se realiza con ra-

diografía de tórax (Rx tórax) electrocardiogra-ma (ECG), y sobretodo, con el ecocardiogramadoppler transtoráxico (ED-TT)10.

En el contexto de enfermedad hepática, es-tudios con el ED-TT en varios centros de THO,midiendo la variación de la presión sistólica deventrículo derecho (RVsys, de 30 a 50 mmHg)han comunicado aumentos de ésta en 10 -21% de los pacientes2.

Mientras muchos enfermos estudiados pue-den tener incrementos de la RVsys, puedenno tener aumentos de la RVP por estudios de

Pacientes con enfermedad hepática y disnea, candidatos a THO

GSA

PaO2 = 80 mmHg

No SHP

PaO2 < 80 mmHg y/o∆ AaPO2 = 15 mmHg

ECB

ECB (+) más TFP y TAC tórax alta resoluciónECB (-)

No SHP

80 mmHg > PaO2 = 60 mmHgy/o ∆ AaPO2 = 15 mmHg

60 mmHg > PaO2 = 50 mmHg PaO2 < 50 mmHg;MAA = 20%

Seguimiento THO THO alto riesgo

Figura 4. Algoritmo de enfrentamiento diagnóstico y terapéutico para SHP.- Si se demuestra aumento de la ∆ AaPO2 con o sin hipoxemia, debe realizarse un ECB y TFP.- ECB positivo confirma SHP, negativo lo excluye.- Seguimiento periódico es altamente recomendado en presencia de hipoxemia arterial leve a moderada (80 mmHg >

PaO2 > 60 mmHg y/o ∆ AaPO2 > 15 mmHg.- Si hipoxemia es severa (60 mmHg > PaO2 > 50 mmHg), el THO debe ser considerado, pero si es muy intensa (PaO2

< 50 mmHg) la necesidad de THO debe evaluarse cuidadosamente.(Abreviaturas: THO: trasplante hepático ortotópico; GSA: gases arteriales; PaO2: presión parcial arterial de oxígeno;∆AaPO2: diferencia o gradiente presión parcial alvéolo-arterial de O2; ECB: ecocardiograma con contraste de burbujas;TFP: test de función pulmonar; MAA: albúmina macroagregada) (Tomado y adaptado de Rodríguez-Roisin R, KrowkaMJ, Hervé Ph, Fallon MB2).

SÍNDROME HEPATOPULMONAR E HIPERTENSIÓN PORTOPULMONAR

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CCCD; estos falsos positivos son debidos aestados circulatorios hiperdinámicos (en gene-ral y/o con exceso de volumen circulante)2.

La HTPP se asocia entonces a un incre-mento del gasto cardíaco10.

Por esto, el CCCD es necesario para deli-near el patrón de hemodinamia pulmonar queexiste en el contexto de disfunción hepática2.

Manifestaciones clínicas(2,17)

El diagnóstico de hipertensión pulmonarusualmente se realiza dentro de 4 a 6 añosluego del diagnóstico de HTPortal y raramen-te la precede; es más, el riesgo de hipertensiónarterial pulmonar se incrementa con el tiempode evolución de la HTPortal.

Su presentación es insidiosa. La disnea deesfuerzo es el síntoma más común, pero ines-pecífico.

Otros síntomas, incluidos fatiga y edema,pueden fácilmente confundirse con otras ma-nifestaciones de enfermedad hepática, por loque su diagnóstico requiere de un alto gradode sospecha

Hallazgos de laboratorio(2,3)

El ECG algunas veces muestra signos dehipertrofia ventricular y auricular derecha, so-bretodo en casos avanzados (Figura 5).

La Rx tórax no es muy útil, pudiendo verseescasas signos periféricos.

Ambos muestran hallazgos tardíamente.

Criterios diagnósticos para HTPP(2,3,10)

1. Presencia de hipertensión portal

2. Aumento de la presión media de la arteriapulmonar (mPAP) > 25 mmHg (en reposo,aumenta con ejercicio)

3. Presión de enclavamiento de arteria pulmo-nar media (mPAOP o PCWP) < 15 mmHg

4. Aumento en la Resistencia vascularpulmonar (RVP) > 240 dinas.s.cm-5 (RVP=(mPAP � PCWP)/CO).

ClasificaciónUna clasificación de severidad consideran-

do la HTPP basado en criterios hemodinámicosha sido propuesta2.

Se pueden distinguir 3 tipos de HTPP segúnla mPAP, el volumen expulsivo (VE), la resisten-cia vascular pulmonar (RVP) y la presión post-capilar o presión de enclavamiento de la arte-ria pulmonar (mPAOP o PCWP)3 (Tabla 3).

En HTPP, la RVP y la mPAP están au-mentadas; en cambio, en los estados hiperdi-námicos (por ejemplo en exceso de volumenen pacientes hipervolemizados o sobrehidra-tados) existe un alto gasto cardíaco y bajaresistencia vascular pulmonar.

Puede existir también una reducción en laRVP asociada con el flujo circulatorio hiper-dinámico en el contexto de hepatopatías avan-zadas2.

Si tienen aumentada la gradiente transpul-monar (mPAP - mPAOP > 15 mmHg) seconsidera que tienen HTPP y deben ser trata-dos como tales2.

Pronóstico2

Al igual que el SHP, la HTPP empeora lasobrevida y tiene escasa correlación con elgrado de Child-Pugh y la severidad de la en-fermedad hepática.

Tratamiento2,3,16-19

MédicoEpoprostenol

Prostaglandina análoga (prostaciclina, PGI2)con un potente efecto vasodilatador arterialpulmonar, antiinflamatorio y antiagregante pla-quetario.

Se han documentado mejorías a corto y alargo plazo en la hemodinamia pulmonar, concaídas de la mPAP y de la RVP, con el consi-

Figura 5. Electrocardiograma en un caso avanzado deHTPP. Electrocardiograma en reposo de paciente conHTPP avanzada, muestra hipertrofia ventricular y auri-cular derechas (Tomado de Neuberger J3).

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guiente aumento del gasto cardíaco; esto consu uso vía endovenosa continua (24 horas).

Sin embargo, los beneficios en la sobrevidaa largo plazo deben aún ser demostrados; porotra parte, la interrupción brusca de la perfu-sión del fármaco puede ser mortal.

Empeoramiento de la trombocitopenia, esple-nomegalia progresiva, diarrea y eritema cutá-neo se han comunicado con el uso de estefármaco en algunos pacientes.

Otras prostaciclinas análogas aprobadas enUSA y Europa para el tratamiento de lahipertensión arterial pulmonar son el Iloprost(inhalada), el Treprostinil (vía subcutánea oendovenosa) y el Beraprost (oral).

BosentanAdministrado vía oral, es un antagonista

combinado de los receptores de endotelina Ay B (ETA y ETB) con actividad vasodilatadoray antiinflamatoria.

Revierte potencialmente la remodelaciónvascular pulmonar y mejora la función ven-tricular derecha.

Sin embargo, están descritos hasta un 10%de alteraciones en las pruebas hepáticas, y enmenor proporción, hepatitis.

Se está estudiando el uso de bloqueadoresselectivos del receptor ETA como el Sitaxsentany el Ambrosentan.

SildenafilInhibidor selectivo de la Fosfodiesterasa tipo

5 que permite la acumulación intracelular decGMP potenciando con esto la vasodilataciónmediada por óxido nítrico, mejorando lahemodinamia cardiopulmonar, la sintomatologíay la capacidad funcional de estos pacientes

Además, tendría un efecto antiproliferativoen las células musculares lisas de la vasculaturapulmonar.

L-ArgininaSubstrato de la NO sintetasa, hay reportes

anecdóticos que apoyan su uso, sobre la baseque reduciría la presión de la arteria pulmonaraumentando la tolerancia al ejercicio en estospacientes.

Péptido intestinal vasoactivo (VIP)Miembro de la superfamilia que secreta el

factor liberador de la hormona de crecimiento(GH)-glucagón, inhibidor de la activación pla-quetaria y de la proliferación de las célulasmusculares lisas de la vasculatura pulmonar, ypotente vasodilatador pulmonar.

Vía inhalatoria, conduciría a una significati-va mejoría funcional y hemodinámica, segúnalgunas series.

Inhibidores selectivos de la recaptación deserotonina (ISRS)

Algunos grupos de estudio han propuestoque el uso de ISRS como la Fluoxetina pro-veerían de protección contra la hipertensiónpulmonar.

Quirúrgico

TIPSNo tienen un rol en el manejo de la HTPP.

Trasplante hepático ortotópico (THO)El THO en el contexto de moderada a se-

vera HTPP (mPAP > 35 mmHg, RVP > 250dinas.s.cm-5) es controversial, con aproxima-damente un 35 a 40% de mortalidad hospitala-ria post-operatoria, la mayoría de ellas por co-lapso cardiopulmonar.

Pacientes con HTPP altamente selecciona-dos que experimentaron mejoría en su hemo-dinamia pulmonar con el uso de prostaciclinasy antagonistas del endotelio previo al THO,

Tabla 3. Clasificación de la HTPP3

Condición clínica mPAP CO RVP PCWP

HTPP (vasoconstricción) +++ +/- +++ ↓

Hiperdinamia (alto flujo) + +++ ↓↓ +++

SÍNDROME HEPATOPULMONAR E HIPERTENSIÓN PORTOPULMONAR

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Pacientes con sospecha de HTPP

RVsys = 50 mmHgo

RVP anormal

SeveramPAP = 45 mmHg

No THOConsiderar vasodilatadores

pulmonares

CCCD para establecerdiagnóstico HTPP

Determinar riesgo para THOy opciones de tratamiento

Moderada35 mmHg = mPAP = 45 mmHg

Buena función cardíacaConsiderar vasodilatadores

pulmonares pre-THO

Leve (Temprano)mPAP = 35 mmHg

Buena función cardíacaConsiderar THO

ED-TT

Figura 6. Algoritmo de enfrentamiento diagnóstico y terapéutico para HTPP. (Abreviaturas: THO: trasplante hepáti-co ortotópico; mPAP: presión media de la arteria pulmonar; CCCD: cateterismo de cavidades cardíacas derechas;RVsys: presión ventricular sistólica derecha; ED-TT: ecocardiograma doppler transtoráxico) (Tomado y adaptado deRodríguez-Roisin R y cols2).

Tabla 4. Diferencias entre SHP e HTPP13

SHP HTPP

Anatomía Vasodilataciones precapilares/capilares Vasoconstricción por hipertrofia medial,patológica (tipo I) fibrosis intimal y arteriopatía plexogénica,

Comunicaciones AV directas (tipo II) ± cambios trombóticos

Manifestaciones Disnea progresiva Disnea progresiva, dolor toráxico, hastaclínicas síncope

Examen Frecuente cianosis Raramente cianosis, aumento P2

PaO2 Hipoxemia severa (< 50 mmHg), ortodeoxia Hipoxemia usualmente mínima

Rx tórax Usualmente normal Cardiomegalia, crecimiento hilios pulmonares

ED - TT Prueba de burbujas positivo, VD normal Prueba de burbujas rápidamente positivosi comunicación intercavitaria, hipertrofia/dilatación VD

99mTcMAA Captación > 5% sobre cerebro y riñones No frecuente captación cerebral

Angiografía Normal o apariencia arterial �esponjosa/ Arterias principales grandes, (segmentariaspulmonar manchada� (tipo I) o discretas distales también, según el caso)

comunicaciones AV (tipo II)

CCCD Normal o bajas RVP Elevadas RVP, normal PCWP

(Abreviaturas: SHP: Síndrome hepatopulmonar; HTPP: Hipertensión portopulmonar; PaO2: Presión parcial arterial deO2; Rx tórax: Radiografía de tórax; ED-TT: Ecocardiograma doppler transtoráxico; 99mTcMAA: Gammagrafía pulmonarde perfusión con albúmina macroagregada marcada con tecnesio-99 m; RVP: Resistencia vascular pulmonar; PCWP:presión de enclavamiento del capilar pulmonar; CCCD: cateterismo de cavidades cardíacas derechas; AV: arteriovenosas;VD: Ventrículo derecho) (Tomado y adaptado de Krowka M13).

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tuvieron una mejoría significativa de la hemo-dinamia pulmonar post-THO.

No está claro si la HTPP moderada a seve-ra puede ser verdaderamente resuelta post-THO, considerándose tal grado de HTPP comocontraindicación para el mismo.

En general, si la mPAP está alrededor de50 mmHg, la mortalidad es mayor al 90%.

Nuevas terapiasGenes y mutaciones, identificación de me-

diadores vasculares circulantes, estudios desubtipos de pacientes susceptibles de THO pre-coz y ensayos aleatorizados de nuevos agen-tes como antagonistas del receptor de endo-telina e inhibidores de la fosfodiesterasa, entreotros, se consideran en la actualidad prioridaden la investigación terapéutica de la HTPP.

Conclusiones

El Síndrome Hepatopulmonar y la Hiper-tensión portopulmonar son importantes mani-festaciones de disfunción vascular pulmonaren diversas hepatopatías y constituyen unaemergente y a veces subvalorada causa dedeterioro clínico sobretodo en cirrosis, siendotrascendentales condicionantes de éxito en eltratamiento a corto y largo plazo de pacientescon enfermedades hepáticas.

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Correspondencia a:Sergio Emilio Muñoz CastilloDepartamento de Medicina Interna,Sección de GastroenterologíaHospital Clínico Universidad de ChileSantos Dumont 999 - Independencia - SantiagoE-mail: dossemu@hotmail.com

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