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07 ABRIL 2015 [email protected]

ENSAYOS CLÍNICOS EN PEDIATRÍA

Al final de la primera mitad del s. XX, en distintas partes del

mundo, simultáneamente, se realizaron experimentos en

humanos que conmovieron la opinión pública y dieron lugar

a una serie de documentos de principios de ética en

investigación.


1939-1945 Alemania

Entre 1945-1946 juicio de Nuremberg a los responsables de estos experimentos, que justificaron su defensa en “el bien común “ de los soldados y ciudadanos alemanes, aunque los jueces entendieron que no se podía anteponer el bien común a la vida de las personas.

1937-1945 Japón

Experimentaron la transmisión de enfermedades infecciosas como sífilis, cólera en ciudadanos y militares chinos prisioneros de guerra, dando lugar a un numero elevado de muertos.


Código de Nüremberg

!  Las conclusiones de estos procesos dieron lugar al Código de Nüremberg publicado el 20 de agosto de 1947

!  Consta de 10 principios básicos para investigar con seres humanos, entre los que destacan:

!  Es absolutamente esencial el consentimiento voluntario y libre de la persona sujeta a investigación.

!  El experimento debe ser tal que dé resultados provechosos para el beneficio de la sociedad.

!  Tiene que existir investigación previa en animales que justifiquen el experimento.


!  El experimento debe ser realizado de tal forma que se evite todo sufrimiento físico y mental innecesario.

!  Se debe proteger a la persona en experimentación contra posibles daños (Seguro).

!  El experimento debe ser realizado únicamente por personas científicamente cualificadas.

!  Durante el curso del experimento, la persona debe estar en libertad de interrumpirlo.

!  Este código estableció los principios de investigación en los países centroeuropeos, pero su repercusión mundial fue limitada.


Declaración de Helsinki

!  Fue formulada y aprobada por la Asociación Médica Mundial en su 18ª asamblea que tuvo lugar en Helsinki (1964), y luego ha sido revisada 8 veces, la última en Seúl en octubre de 2008.

!  Distingue dos tipos de investigación, la que se realiza con fines terapéuticos, y la que no se realiza con estos fines (Investigación básica).

!  Incorpora al código de Nüremberg ciertas normas éticas de la Declaración de Ginebra (1948), que se van remodelando en las sucesivas versiones, como son:



!  La investigación en humanos se debe realizar después de haber experimentado en animales.

!  Establece la preparación de los investigadores.

!  Debe existir un protocolo con fines y métodos de estudio, validado por un comité independiente.

!  Los intereses de la persona están por encima de los de la ciencia.



!  El consentimiento, además de voluntario debe de ser informado, teniendo especial atención en el de niños e incapaces.

!  Se les debe proporcionar a todos los sujetos del ensayo el mejor tratamiento posible.

!  Se deben publicar los resultados.

!  En la revisión de Seúl , se matizaron y ampliaron algunos puntos.


El estudio Tuskegee, en el estado de Alabama, es el que más ha influido en el desarrollo de la ética en investigación.

Estudio clínico por los servicios públicos de salud americanos para estudiar la historia natural de la sífilis, se utilizaron a 399 negros trabajadores enfermos de sífilis y 201 sanos.

Estudio prospectivo sobre la historia natural de la sífilis.

1932

Publican los primeros resultados.

1934

1ª Gran Publicación. No era un estudio secreto, numerosos datos y artículos fueron publicados a lo largo de todo el experimento.

1936


Estudio Tuskegee

Durante la II Guerra Mundial, 250 hombres del estudio fueron llamados a filas, diagnosticados de sífilis y avisados de que requerían tratamiento, sin embargo al participar en un estudio, se les impidió recibir medicación.

Estudio prospectivo sobre la historia natural de la sífilis.

1945

La noticia apareció por primera vez en el Washington Star el 25 de julio de 1972, y al día siguiente en la portada del New York Times. A consecuencia de la enérgica protesta pública, en 1972, un grupo consultor determinó que el estudio no tenía justificación médica y ordenó su fin.

1972

Penicilina tto de elección


En 1974, a raíz del Estudio Tuskegee y a petición del

Congreso, el Presidente de Estados Unidos designó una

“Comisión Nacional” para que elaborara un documento que

recogiera los principios que deberían cumplirse en una

investigación con seres humanos. En 1978 se publicó el

INFORME BELMONT en el que se definen los principios

básicos de la bioetica.


Informe Belmont

!  Principio de Autonomía o de respeto por las personas, cuya aplicación practica es la obtención del Consentimiento Informado (CI).

!  Principio de Beneficencia u obligación de proteger a las personas y su bienestar. Incluye el principio de no-maleficencia, basado en el principio hipocrático de “primun non nocere”

!  Principio de Justicia. Reparto equitativo de cargas y beneficios.


Convenio de Oviedo

!  Convenio para la protección de los Derechos Humanos y la dignidad del ser humano con respecto a las aplicaciones de la Biología y la Medicina. Convenio sobre los Derechos Humanos y la Biomedicina.

!  Los Estados miembros del Consejo de Europa, los demás Estados y la Comunidad Europea.

!  Oviedo, 4 de abril de 1997. En Ordenamiento Jurídico Español con rango de Ley el 1 de enero 2000.


Convenio de Oviedo !  Artículo 15. Regla general: La investigación científica en el ámbito de

la biología y la medicina se efectuará libremente, garantizando la protección del ser humano.

!  Artículo 16. Protección de las personas que se presten a un experimento. No podrá hacerse ningún experimento con una persona, a menos que:

!  no exista un método alternativo, !  que los riesgos no sean desproporcionados, !  que el experimento haya sido aprobado por la autoridad

competente. !  que la persona esté informada de sus derechos !  que el consentimiento se haya otorgado por escrito. !  Este consentimiento podrá ser libremente retirado en cualquier

momento.


Convenio de Oviedo !  Artículo 17. Protección de las personas que no tengan capacidad para

expresar su consentimiento a un experimento. Sólo se podrá hacer cuando:

!  se cumplan las condiciones enunciadas en el artículo 16 !  el resultado sea beneficioso directamente para su salud. !  que la eficacia sea mayor en estas personas que en otras que

puedan consentir. !  que hayan autorizado su inclusión tutores o personas

responsables del incapaz !  que la persona no exprese su rechazo al mismo.


Documentos eticos que regulan la investigación médica

!  1.-El Código de Nüremberg (1947).

!  2.-Declaración de Helsinki (1964).

!  3.-Informe Belmont (1978).

!  4.- Convenio de Oviedo (4 de abril de 1997).


Documentos eticos que regulan la investigación médica

!  5.- Otros documentos. !  Normas de buena practica clínica: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ich/013595en.pdf !  Recomendaciones éticas de la CIOMS (Council for International

Organizations of Medical Sciences) propuestas en 1982 y publicadas en 1991 (epidemiología) y 1993 (investigación biomédica) en el contexto de la investigación traslacional, especialmente la que se formula en países desarrollados y se ejecuta en países subdesarrollados, es decir para estudios en países con pocos recursos, valorando las implicaciones de la investigación multinacional.

http://www.cioms.ch/frame_guidelines_nov_2002.htm


Leyes que aplican a los ensayos clínicos ! Ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre, de Proteccion de Datos de Carácter Personal

! Real Decreto 1720/2007 de 21 de diciembre por el que se aprueba el Reglamento de desarrollo de la Ley Organica 15/1999.

! la Orden 730/2004, para la realización de estudios post-autorización de tipo Observacional en la Comunidad de Madrid,

! Ley 41/2002, de 14 de noviembre, básica reguladora de la Autonomía del Paciente y de Derechos y Obligaciones en materia de Información y Documentación clínica.

! Orden SAS/3741/2009 de 16 de diciembre . Directrices sobre estudios posautorizacion de tipo observacional para medicamentos de uso humano.


Leyes que aplican a los ensayos clínicos

! Real Decreto 223/2004 de 6 de febrero por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos.

! Circular 7/2004 de la Dirección General de Ordenación e Inspección por la que se regulan las investigaciones clínicas con productos sanitarios.

! Ley 14/2007, de 3 de julio, de Investigación biomédica.

! Real Decreto 1344/2007, de 11 de octubre, por el que se regula la Farmacovigilancia en Medicamentos de Uso Humano.


La Agencia Europea del Medicamento (EMEA) cifra en más

de un 50% los medicamentos utilizados en niños en la

Unión Europea, no evaluados ni autorizados para su uso en

este grupo de población. Esta situación da lugar, entre

otros problemas, a barreras de acceso a ciertos avances

terapéuticos, falta de información sobre dosificación y

ausencia de formas farmacéuticas adecuadas que obligan a

improvisar fórmulas magistrales.


En Estados Unidos, Pediatric Exclusivity (1997) y Pediatric

Rule (1998):

• obligan a presentar un expediente de solicitud de

comercialización a la vez para los niños y para los

adultos.

• establecen un mayor periodo de protección de la

patente.


En EUROPA, ley comunitaria de medicamentos pediátricos

(2007).

Objetivos:

- Medicamentos administrados a niños sólo si

investigación de calidad + ensayos clínicos +

debidamente autorizados.

- Ensayos clínicos pediátricos transparentes.

- Mejorar información sobre utilización de medicamentos

destinados a niños.

- Proteger a los niños contra pruebas clínicas inútiles.



(2007).

Puntos importantes:

- La obligación por parte de las compañías farmacéuticas de

proporcionar un plan de investigación pediátrica en el

marco del procedimiento de solicitud de autorización de

comercialización. El Comité Pediátrico evaluará dicho plan,

teniendo en cuenta que no deberá retrasar la

comercialización del medicamento en otras poblaciones, y

que se llevará a cabo únicamente si se espera un beneficio

terapéutico en los niños.



(2007).

Puntos importantes:

- La creación de una base de datos europea de ensayos

clínicos en pediatría para favorecer la eficacia de las

investigaciones y la protección de los niños de pruebas

clínicas innecesarias.

- El establecimiento de un sistema de recompensa para el

estudio de medicamentos en pediatría, en forma de una

prórroga de seis meses a los actuales quince años de

validez de una patente.



(2007).

Puntos importantes:

- Posibilidad de ofrecer protección de 10 años para los

datos resultantes de nuevos estudios sobre seguridad y

eficacia pediátrica de medicamentos que estén fuera del

periodo de validez de la patente, incluidos los genéricos,

vinculándola a una autorización nueva de comercialización

que aparecería en el etiquetado del producto: Autorización

de Mercado de Uso Pediátrico (PUMA en inglés).



(2007).

Puntos importantes:

- Identificación de los medicamentos pediátricos, en la

etiqueta de todo fármaco autorizado para niños mediante

un símbolo elegido por el Ejecutivo comunitario

- El establecimiento de un programa de financiación de

estudios sobre el uso en Pediatría de medicamentos no

protegidos por una patente: Medicines Investigation for the

Children of Europe, MICE.



(2007).

Puntos importantes:

- Desarrollo de un servicio de asesoría científica gratuita

para las compañías farmacéuticas por parte de la EMEA.

Este servicio se centrará en el diseño de ensayos clínicos

en Pediatría


Comité de Ética en Investigación Clínica Siguiendo la Orden SCO/256/2007 de 5 de febrero, modificada por la

SCO/362/2008, de 4 de febrero de 2008, por la que se establecen los

principios y directrices detalladas de Buena Práctica Clínica, el

Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) es un organismo

independiente, constituido por profesionales sanitarios y miembros

no sanitarios, encargado de velar por la protección de los derechos,

seguridad y bienestar de los sujetos que participen en un ensayo y

de ofrecer garantía pública al respecto, mediante un dictamen sobre

el protocolo del ensayo, la idoneidad de los investigadores y la

adecuación de las instalaciones, así como los métodos y los

documentos que vayan a utilizarse para informar a los sujetos del

ensayo con el fin de obtener su consentimiento informado.


Comité de Ética en Investigación Clínica

! El CEIC tiene como función general valorar los aspectos metodológicos, éticos y legales de los protocolos de Ensayos Clínicos a ser realizados, ponderando el balance de riesgos y beneficios para los sujetos participantes y para la sociedad. Igualmente debe tutelar la realización de ensayos clínicos en el ámbito de su competencia.

! Además, también será función del CEIC la evaluación de los Estudios de Investigación, Observaciónales o de otro tipo, que afecten a los seres humanos.



! En el ámbito europeo, la Directiva 2001/20/CE que da origen a

nuestro actual marco normativo, la Directiva 2005/28/CE, reguladora

de las directrices sobre buena práctica clínica, y el Reglamento del

Parlamento Europeo y del Consejo relativo a medicamentos

pediátricos (1901/2006), en el que se destaca que la responsabilidad

fundamental del CEIC Pediátrico debe ser evaluar y homologar

científica y éticamente los planes de investigación en pediatría.


Comité de Ética en Investigación Clínica De acuerdo a lo establecido por la normativa legal, la composición del CEIC del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús incluirá como mínimo:

! 2 personas no pertenecientes a las profesiones sanitarias, una de las cuales será Licenciado en Derecho.

! 1 Farmacéutico de Hospital.

! 1 Farmacéutico de Atención Primaria (según Ley 29/2006 de 26 de Julio).

! 1 Farmacólogo Clínico.

! 2 Médicos Pediatras con labor asistencial.

! 1 Diplomado Universitario de Enfermería.

! 1 miembro del Comité Asistencial de Ética (cuando exista en el hospital).

! 1 miembro de la Comisión de Investigación.



De acuerdo a lo establecido por la normativa legal, en la composición del CEIC del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús:

! Al menos un miembro deberá ser independiente de los centros en los que se lleven a cabo proyectos de investigación que requieran la evaluación ética por parte del comité.

! El número mínimo de miembros del CEIC será de nueve.

! La pertenencia al CEIC es voluntaria. La selección de sus miembros se realizará entre los profesionales que se presenten voluntariamente. Los miembros del CEIC serán nombrados por la Dirección Gerencia o Médica de acuerdo a la normativa vigente.

! Todos los miembros se comprometerán a respetar la confidencialidad de la documentación recibida.


Análisis de un Ensayo Clínico por el CEIC

Análisis por principios

1.- NO MALEFICENCIA !  Validez científica:

!  Hipótesis admisible (Justificación y objetivos) !  Corrección metodológica “todo lo que es

metodológicamente incorrecto es éticamente inaceptable” (asignación aleatoria, placebo)

!  Tamaño de la muestra !  Competencia del equipo investigador.




2.- JUSTICIA DISTRIBUTIVA

!  Criterios de selección ( inclusión/exclusión).

!  Poblaciones vulnerables (menores e incapaces).

!  Previsión de compensación por daños ( seguro).

!  Repercusión social y económica del ensayo.




3.- AUTONOMÍA Consentimiento informado:

! Voluntariedad. ! Información. ! Comprensión.

Confidencialidad. Decisiones de sustitución.

4.- BENEFICENCIA Relación beneficio/riesgo. Riesgo mínimo.


AUTONOMÍA Este principio reconoce la capacidad de las personas para

decidir lo que puede hacerse con su cuerpo. Se cumple este principio consultando a los potenciales participantes su voluntad de participar previa información sobre el estudio de forma comprensible.

Consentimiento Informado (CI). Confidencialidad. Mantener el anonimato de las personas tanto de sus datos

personales introducidos en el estudio como de los resultados que se obtengan, respetando la Ley 15/1999 de 13 de diciembre de Protección de Datos de Carácter Personal, y su Reglamento el RD 1740/2007 (BOE 19-enero-2008).


AUTONOMÍA Decisiones de sustitución. !  Cuando los ensayos se realizan en menores, o en personas

incapaces, es necesario que los padres o representantes legales den su consentimiento para participar en el estudio, que se supone que quieren lo mejor para el participante.

!  Si el menor es un niño de 12 años o más se solicita también su asentimiento para participar en el estudio, y si no quiere hacer el estudio, hay la obligación moral de respetarlo.

!  Si la incapacidad del sujeto participante fuera transitoria, se tendría que obtener su consentimiento cuando fuera capaz de darlo.


CONSENTIMIENTO INFORMADO

!  Es necesario el Consentimiento Informado ( CI ) previo a la inclusión de cualquier persona en un ensayo clínico, tanto por motivos legales como para respetar el principio de autonomía.

!  Para que sea valido el CI debe ser dado libremente, sin coacciones externas y después de haber recibido y comprendido toda la información sobre el porqué del estudio, beneficios, alternativas, riesgos..etc. y que existe siempre la posibilidad de derogar el CI sin perjuicio para el paciente y sin tener que dar explicaciones.


CONSENTIMIENTO INFORMADO !  Aunque el CI es un proceso de comunicación entre

investigador y paciente, es necesario que este CI se realice

por escrito, para lo cual son necesarias unas hojas de

información en las que la cantidad y calidad de la

información, la extensión y la forma son muy difíciles de

delimitar, aun con la reglamentación en mano, pero el criterio

más utilizado para valorar estas hojas en los CEIC es el de

“la persona razonable”, es decir debe contener todo lo que

una persona razonable debería saber antes de dar su

permiso para participar en un ensayo clínico.



!  El CI está regulado por el REAL DECRETO 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos

http://www.boe.es/boe/dias/2004/02/07/pdfs/A05429-05443.pdf !  En el Artículo 7 punto 2. Del consentimiento informado

explica: !  El consentimiento se documentará mediante una hoja de

información para el sujeto y el documento de consentimiento. La hoja de información contendrá únicamente información relevante, expresada en términos claros y comprensibles para los sujetos, y estará redactada en la lengua propia del sujeto.



!  Art. 7 punto 3. Cuando el sujeto del ensayo no sea una persona capaz para dar su consentimiento o no esté en condiciones de hacerlo, la decisión deberá adoptarse, teniendo en cuenta lo indicado en este artículo.

!  Si el sujeto del ensayo es menor de edad: !  Se obtendrá el consentimiento informado previo de los

padres o del representante legal del menor; el consentimiento deberá reflejar la presunta voluntad del menor y podrá retirarse en cualquier momento sin perjuicio alguno para él. Cuando el menor tenga 12 o más años, deberá prestar además su consentimiento (asentimiento) para participar en el ensayo.



!  El menor recibirá, de personal que cuente con experiencia en el trato con menores, una información sobre el ensayo, los riesgos y los beneficios adecuada a su capacidad de entendimiento.

!  El investigador aceptará el deseo explícito del menor de negarse a participar en el ensayo o de retirarse en cualquier momento, cuando éste sea capaz de formarse una opinión en función de la información recibida.

!  El promotor pondrá en conocimiento del Ministerio Fiscal las autorizaciones de los ensayos clínicos cuya población incluya a menores.


CONSENTIMIENTO INFORMADO !  Si el sujeto es un adulto sin capacidad para otorgar su

consentimiento informado: !  Deberá obtenerse el consentimiento informado de su

representante legal, tras haber sido informado sobre los posibles riesgos, incomodidades y beneficios del ensayo. El consentimiento deberá reflejar la presunta voluntad del sujeto y podrá ser retirado en cualquier momento sin perjuicio para éste.

!  Cuando las condiciones del sujeto lo permitan, este deberá prestar además su consentimiento para participar en el ensayo, después de haber recibido toda la información pertinente adaptada a su nivel de entendimiento. En este caso, el investigador deberá tener en cuenta la voluntad de la persona incapaz de retirarse del ensayo.


CONSENTIMIENTO INFORMADO !  La HOJA DE INFORMACIÓN debe tener básicamente los

siguientes apartados: !  TITULO DEL ESTUDIO !  Si existe Promotor:

!  Código del Promotor !  Promotor

!  INVESTIGADOR PRINCIPAL ( Nombre, Servicio…) !  CENTRO !  INTRODUCCIÓN

!  Explicar al paciente que se está realizando un estudio……………… y que se le invita a participar y porqué.


CONSENTIMIENTO INFORMADO PARTICIPACION VOLUNTARIA !  Puede no participar o cambiar su consentimiento sin que

suponga ningún perjuicio para él, ni para su tratamiento DESCRIPCION GENERAL DEL ESTUDIO !  Objetivo del estudio !  Metodología !  Duración del estudio !  Número de visitas que tienen que realizar. !  Si existe aleatorizacion, explicar qué es y cómo se hará. !  Inconvenientes y riesgos. !  Número de participantes previstos. !  Obligaciones y responsabilidades como participante.


CONSENTIMIENTO INFORMADO BENEFICIOS Y RIESGOS DERIVADOS DE SU

PARTICIPACION EN EL ESTUDIO !  Beneficios: !  Si se prevén beneficios para el paciente, o si son para la

sociedad. !  Riesgos: !  Acontecimientos adversos derivados del estudio (fármaco

en estudio…). !  Efectos adversos o daños derivados de las pruebas que

se realicen como consecuencia del estudio. TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS SEGURO si es necesario, incluyendo empresa aseguradora y

numero de póliza.



CONFIDENCIALIDAD !  Cumplimiento de la LO 15/1999 de 13 de diciembre de

Protección de Datos !  Anonimizacion de los pacientes y los resultados. !  Si existen muestras biológicas cumplimiento de la Ley de

Investigación Biomédica (14/2007). COMPENSACION ECONOMICA si existe, o si se van a

abonar desplazamientos…etc OTRA INFORMACION RELEVANTE



SI EL ESTUDIO ES EN MENORES DE EDAD, comunicar al padre/tutor que se le va a dar una hoja de información al menor adaptada a su edad, y que se le va a pedir su asentimiento para participar en el estudio., y que se tendrá en cuenta su decisión si decide no participar

Todo esto….. !  Se debe escribir obviando las palabras técnicas y

explicándolo de forma comprensible para personas que no entiendan de medicina.


CONSENTIMIENTO INFORMADO !  Debe realizarse en el idioma del país, tiene que cuidarse la

traducción… !  En los HI para niños de 12 años o más se debe utilizar un

lenguaje comprensible para su edad, y procurar si se hace un corta y pega, modificar la forma de dirigirse al lector.

!  Existen presentaciones audiovisuales de la información contenida en la hoja de información, el objetivo de esta presentación es mejorar la compresión del ensayo, para el que se le pide su participación, aunque en una Revisión Cochrane (número 3. 2008), se resume que estas intervenciones audiovisuales no aumentaron el nivel de conocimiento y comprensión del ensayo, aunque parece que puede aumentar la disposición de las personas a participar en el estudio.


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