GUIAS PARA EL TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA EPILEPSIA EN ADULTOS 17

GUIAS DE EPILEPSIA Revista Neurológica Argentina 2005; 30: 17-24

ISSN 0325-0938

GUÍAS PARA EL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA EPILEPSIA EN ADULTOS

D. CONSALVO1, A. THOMSON2, P. SAIDÓN1 yGrupo de Trabajo de Epilepsia (Sociedad Neurológica Argentina)

1Centro de Referencia de Epilepsia, División de Neurología, Hospital J. M. Ramos Mejía.2Sección de Epilepsia, Servicio de Neurología, Hospital Francés.

Resumen Introducción: La decisión del tratamiento farmacológico en los pacientes con epilepsia debe basarseen los estudios clínicos. En los últimos años se han incrementado el número de drogas disponibles

para el tratamiento de la epilepsia, sobre todo para aquellos pacientes que no responden a los fármacos existen-tes. El objetivo de este trabajo fue tratar de establecer una guía terapéutica dirigida a los médicos que se ocupande tratar enfermos adultos con epilepsia. Material y Métodos: Se seleccionaron, a partir de un sistema de bús-queda bibliográfica, aquellos artículos de relevancia clínica referidos al tratamiento farmacológico, que analizaranla eficacia, tolerabilidad y seguridad de las drogas antiepilépticas. Resultados: De acuerdo al momento evolutivode la enfermedad los pacientes fueron agrupados en aquellos con crisis única, de reciente diagnóstico, norespon-dedores a drogas de primera línea y refractarios. A su vez se los clasificó en portadores de epilepsiaparcial y epilepsia generalizada. Se analizaron las drogas y la evidencia existente para el tratamiento concada una de ellas clasificándolas en clásicas y nuevas. Conclusión: Como resultado de la evidencia obtenidaa través de los estudios clínicos fue posible establecer una guía para la prescripción de las drogasantiepilépticas de acuerdo al tipo de epilepsia, siendo necesarios más estudios para realizar una prescrip-ción de acuerdo al síndrome epiléptico.

Palabras claves: epilepsia, tratamiento farmacológico, guías terapéuticas

Summary Guidelines for the pharmacological treatment in adult epilepsy patients. Introduction: The de-cision of the pharmacological treatment in epilepsy patients must be based on the results of clinical

studies. In the last few years the number of antiepileptic drugs available has increased considerably, in particu-lar for those patients who do not respond to the existing drugs. The aim of the study was to try to establish aguideline for those physicians who take care of epilepsy patients. Material and Methods: A bibliographical searchwas done for those relevant articles referred to the pharmacological treatment of the epilepsy, analyzing theefficacy, tolerability and safety of the antiepileptic drugs. Results: According to the time of the evolution of thedisease, epilepsy patients were grouped into those with a unique seizure, recent diagnosis, non-response to thefirst line drugs and refractory patients. According to the seizure type they were classified in partial and generalizedepilepsy. We analyze the class of evidence for the indications of the antiepileptic drugs and they were classifiedas classical or new. Conclusion: As a result of the evidence obtained by means of the clinical studies was possibleto establish a guide for the prescription of the antiepileptic drugs according to the type of epilepsy, being necessarymore studies to make a prescription according to the epileptic syndrome.

Key words: epilepsy, pahrmacological treatment, therapeutic guidelines

Recibido: 26-04-05 Aceptado: 05-05-05

Correspondencia: Dr. Damián Consalvo. Centro de Referencia deEpilepsia, División Neurología, Hospital Ramos Mejía. Urquiza 609FAX: 4932-6101 Email: dconsalvo@fullzero.com.ar

Definición

La Epilepsia es una enfermedad crónica caracterizadapor la presencia de crisis a repetición en ausencia defactores que la provoquen. La definición de una crisisepiléptica es, entonces, todo evento clínico que refleje lapresencia de descargas hipersincrónicas de neuronasubicadas en la corteza cerebral, que tienen la particula-ridad de iniciar y finalizar en forma brusca1.

Para efectuar el diagnóstico de epilepsia es precisorealizar un interrogatorio detallado del evento clínico,analizar la historia personal y familiar del paciente y efec-tuar un examen físico.

Los exámenes complementarios que apoyan el diag-nóstico son el EEG y las Imágenes por Resonancia Mag-nética (IRM).

Clasificación

Las crisis de epilepsia pueden clasificarse de acuerdo ala presentación clínica en 2 tipos: Parciales o Focales yGeneralizadas de inicio2 (Tabla1).

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Las crisis focales tienen la particularidad de originar-se en sólo una parte del cerebro. Estas puedenclasificarse en simples o complejas. Si una crisis parcialva acompañada de una alteración de la conciencia o “rup-tura de contacto” se define como parcial compleja.

Las crisis generalizadas inician en forma simultáneaen ambos hemisferios cerebrales.

Resulta esencial definir el tipo de crisis que tiene elpaciente para la elección del tratamiento farmacológico.

La última clasificación establecida por la Liga Inter-nacional Contra la Epilepsia data del año 19893. Es uncomplemento de la clasificación anterior e introduce elconcepto de síndrome epiléptico, al que define como elconjunto de signos y síntomas que expresan una afec-ción y que determinan un tratamiento específico y unpronóstico.

El tratamiento farmacológico del paciente debería seradecuado a su síndrome epiléptico. Sin embargo estasituación no está definida en la literatura ni en los dise-ños de los ensayos clínicos.

Drogas antiepilépticas

Previo a la década del ´90 las drogas con las cualesse disponía para el tratamiento farmacológico de la epi-lepsia eran las drogas “clásicas o tradicionales” (Ta-bla 2).

Estas drogas tienen probada eficacia y familiaridadpara su uso tanto por parte de los especialistas en epi-lepsia como de los neurólogos generales. Sin embargomuchas de estas drogas presentan un complicado me-tabolismo, frecuentes interacciones y numerosos efec-tos adversos que llevan a una disminución en latolerabilidad y al incumplimiento a largo plazo del trata-miento por parte de los pacientes4-7.

Luego de la década del ‘90 comienzan a incorporarseal arsenal terapéutico las llamadas drogas “nuevas”, quea diferencia de las anteriores tendrían un metabolismono tan complejo y menor índice de interacciones y efec-tos adversos, con mayor tolerabilidad y confort para el

enfermo4-7, aunque de eficacia similar a las drogas clási-cas (Tabla 3).

Sin embargo, la experiencia con el manejo de las dro-gas nuevas es aún reciente y nuevos y desconocidoseventos pueden describirse con su uso crónico, tal cuallo ocurrido por ejemplo con el uso de la vigabatrina (toxi-cidad en la vía óptica)8 y el felbamato (droga en farma-covigilancia intensiva por su toxicidad hematológica yhepática)9-11.

Decisión terapéutica

Las decisiones terapéuticas basadas en la evidenciapueden fundamentarse en los estudios de clase:- Clase I: Estudios prospectivos, randomizados, con-

trolados, enmascarados, con criterios estrictos en labúsqueda de resultados e inclusión-exclusión, con unapoblación analizada representativa.

- Clase II: Estudios prospectivos, de cohorte, pareados,enmascarados, con una población analizada repre-sentativa.

- Clase III: Otros estudios clínicos controlados, en unapoblación representativa.

- Clase IV: Estudios no controlados, serie de casos,reporte de casos u opinión del experto.La mayoría de las drogas clásicas no presentan estu-

dios de Clase I que avalen su uso. Esto se debe princi-

TABLA 1.– Clasificación por tipo de crisis

Parcial o focal Simple

Compleja

Con generalización secundaria

Generalizada de inicio Tónica

Clónica

Tónica-clónica

Atónica

Ausencia

Mioclónica

TABLA 2.– Drogas Clásicas

FENOBARBITAL

DIFENILHIDANTOINA - FENITOINA

PRIMIDONA

ETOSUXIMIDA

ACIDO VALPROICO

CARBAMAZEPINA

TABLA 3.– Drogas Nuevas

GABAPENTIN (1995)*

LAMOTRIGINA (1998)*

TOPIRAMATO (1997)*

LEVETIRACETAM (2000)*

OXCARBAZEPINA (1995)*

VIGABATRINA (1992)*

FELBAMATO (1996)*

TIAGABINA (-)**

ZONISAMIDA (-)**

* Entre paréntesis figura el año de su aprobaciónpor las autoridades regulatodoras (ANMAT) enArgentina.** Aún no disponibles en el país para su uso.

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palmente a que fueron aprobadas por las autoridadesreguladoras previo al diseño de los ensayos clínicos talcomo se efectúan en la actualidad. A pesar de esto, lasdrogas clásicas son medicamentos de primera elecciónpara el tratamiento de los enfermos con epilepsia.

Con un sentido práctico, los pacientes pueden ser cla-sificados de acuerdo al momento evolutivo de su enfer-medad en 4 grupos5,6:1. Pacientes con crisis única2. Pacientes de Reciente Diagnóstico3. Pacientes No Respondedores a drogas de primera lí-

nea4. Pacientes Refractarios

De acuerdo a la ubicación en cada uno de los gruposes que se toma la decisión terapéutica con relación altratamiento farmacológico.

1. Pacientes con crisis única o primera crisis:

Se describe que hasta alrededor de un 5 a un 10% de lapoblación puede tener una crisis epiléptica y nunca re-petirla. De estos entre un 30 a un 40% pueden tener cri-sis recurrentes en el tiempo. Esta recurrencia estableceel diagnóstico de EPILEPSIA y por ello se debe tomar ladecisión de iniciar tratamiento en forma perentoria. Larazón principal del tratamiento es prevenir futuras crisisy las consecuencias físicas y psicosociales que ello aca-rrea12, 13.

Sin embargo no es clara la decisión a tomar cuandoel paciente presenta su primera crisis epiléptica no pro-vocada. La recomendación de iniciar tratamiento en es-tos pacientes debe hacerse cuando exista alguna chancerazonable de recurrencia. Esta chance oscila, según laliteratura, entre un 17 a un 80% entre los 2 y 5 añosluego de haber presentado el primer evento14-18.

Los factores de riesgo en orden decreciente pararecurrencia de crisis son:- Un examen físico neurológico anormal y/o una IRM

anormal, mostrando una lesión epileptogénica;- EEG anormal con actividad epileptiforme: espigas,

poliespigas, espiga-onda y ondas agudas, especial-mente si el patrón en el EEG es de espiga-onda;

- Historia, en un familiar de primer grado, de epilepsia;- Crisis durante el sueño;- Crisis de tipo parcial.

Se ha descripto un probable incremento de los índi-ces de muerte súbita e inexplicable en epilepsia (SUDEP).La incidencia precisa de SUDEP no está claramente es-tablecida. Algunos autores indican que el rango estaríaentre 1 en 370 a 1 en 1100 muertes en la población depacientes con epilepsia19-22.

También deben tenerse en cuenta otras variables aldecidir el tratamiento, como lo son la edad de la perso-na, las consecuencias psicosociales del tratamiento y lascomorbilidades, vinculadas a otras enfermedades

coexistentes y a la eventual polifarmacia de base quepueda estar recibiendo el paciente. Dentro de estascomorbilidades se deben considerar los trastornos psi-quiátricos, las neoplasias con compromiso del SNC, en-fermedades neurodegenerativas, enfermedades cardio-vasculares, etc., sobre todo en pacientes con epilepsiade inicio en la edad adulta23, 24.

Los enfermos que no deberían tratarse ante una pri-mera crisis serían aquellos cuyas crisis ocurren ante si-tuaciones especiales (crisis provocadas) tales como12, 13:- Abstinencia de alcohol- Abuso de sustancias- Crisis vinculadas a enfermedad aguda (crisis

sintomáticas agudas)- Traumatismo de cráneo cerrado sin evidencia de daño

cerebral- Privación excesiva de sueño- Síndromes epilépticos benignos, como la Epilepsia

benigna de la infancia, tampoco deberían ser trata-dos ante el primer episodio12, 13.

2. Reciente Diagnóstico:

Una vez tomada la decisión de iniciar tratamiento el pasosiguiente consiste en decidir cuál droga utilizar. Tal comose comentara previamente el arsenal terapéutico con elque se cuenta en nuestros días es amplio. Sin embargola decisión en la selección de la terapia debe basarse enlas evidencias con las cuales se cuenta en la literatura.

Las posibilidades de tratamiento en Epilepsia PAR-CIAL como terapia inicial, a través de estudios Clase I,son las siguientes:- Carbamazepina25-34,- Difenilhidantoína o fenitoína25,26,35-37,- Fenobarbital25,26,- Ácido Valproico25,26,31,32,- Lamotrigina28-30,35,38,- Oxcarbazepina32-34,37,39,40,- Topiramato31,41,42: Aprobada para su uso en algunos

países de Europa y se encuentra en análisis en EE.UUpor las autoridades reguladoras (FDA) para esta indi-cación.

Si bien Felbamato también está aprobada con estaindicación de acuerdo a estudios Clase I43, 44, los eventosadversos observados en el postmarketing de la drogadesaconsejan su uso como terapia inicial9-11.

Sugerencias:

Pacientes sin comorbilidad, con Epilepsia parcial:- Droga de elección: Carbamazepina.- Drogas de segunda línea: Ácido Valproico, Fenitoína,

Topiramato, Lamotrigina, Oxcarbazepina (sí falla ladroga de elección en lo que respecta a la eficacia, no

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es recomendable cambiarla por esta droga conside-rando que tienen el mismo mecanismo de acción).

Las posibilidades de tratamiento en Epilepsia GENE-RALIZADA como terapia inicial, a través de estudios clí-nicos, son las siguientes:- Acido Valproico: Cualquiera sea su tipo, a través de

estudios clase II45, 46,- Carbamazepina, Difenilhidantoína, Oxcarbazepina:

Especialmente en epilepsia generalizada primaria NoMioclónica, ni con crisis de ausencia (Clase II)47.

- Etosuximida: Exclusiva en Epilepsia generalizada deausencias (Clase II)45,46.

- Lamotrigina48 y Topiramato49,50: Cualquiera sea su tipo,especialmente en Lennox-Gastaut (Clase I).

- Vigabatrina51: Exclusiva en West (Encefalopatía epi-léptica en pediatría), en ciclos cortos (Clase I).

Sugerencias:

Pacientes sin comorbilidad con Epilepsia generalizada:- Droga de elección: Ácido Valproico.- Drogas de segunda línea: Carbamazepina, Oxcarba-

zepina y Fenitoína (sólo en generalizadas primariasno mioclónicas), Lamotrigina (con precaución en cri-sis generalizadas de varios tipos - mioclonías + au-sencias)52 y Topiramato.

Situaciones especiales:

Pacientes mujeres en edad fértil con Epilepsia parcial ogeneralizada:- No hay evidencias para recomendar alguna droga en

especial. Considerando los riesgos de malformacio-nes fetales e interacciones con anticonceptivos laLamotrigina es la que tendría menores índices de com-plicaciones53-56. Se debe evitar el uso de politerapia57.

Pacientes adultos mayores54, 58:- Droga de elección: Lamotrigina- Droga de segunda línea: GabapentinPacientes con epilepsia Mioclónica juvenil- No hay recomendaciones para hacer como drogas de

primera línea debido a la ausencia en la literatura deresultados en relación a este síndrome epiléptico. Elcriterio de los expertos sugiere el uso de Acido Val-proico y Lamotrigina como drogas de segunda línea.Levetiracetam y Topiramato también podrían llegar aser una opción para estos pacientes. Se aconseja con-siderar el patrón de tratamiento para todas las crisisgeneralizadas y las precauciones para mujeres enedad fértil, considerando a este grupo etario como elmás frecuentemente afectado.

Pacientes con insuficiencia hepática:- Si la pérdida del funcionamiento hepático es leve, no

es necesario ajustar la dosis de los antiepilépticos,

aunque es preciso monitorear droga libre en plasma,debido a la hipoalbuminemia. Como Gabapentin oLevetiracetam no tienen metabolismo hepático ni unióna proteínas significativas, no necesitan ajuste de do-sis en esta patología59, 60. No es recomendable el usode Lamotrigina ni de Ácido Valproico por riesgo dehepatotoxicidad61.

Pacientes con insuficiencia renal:- También en estos pacientes es importante el mo-

nitoreo de droga libre en plasma por la hipoalbu-minemia. Las drogas con bajo riesgo de acumula-ción son Fenitoína, Carbamacepina y Acido Val-proico. Levetiracetam, Gabapentina y Vigabatrinadeben ajustarse en falla renal severa, debido a quesu eliminación es principalmente por vía renal. ElFenobarbital y la Lamotrigina tienen mediano riesgode acumulación y deberían recibir dosis suplemen-tarias postdiálisis59, 62.

Se debe tener en cuenta que para llegar a una dosismínima eficaz para Lamotrigina y/o Topiramato la mis-ma no se alcanzará hasta alrededor del segundo mes detratamiento, considerando su lenta titulación.

3. Pacientes No Respondedores a drogas deprimera línea (Conversión a Monoterapia):

Si el paciente falla a la primera línea de tratamiento esposible probar otra droga en monoterapia. En principiola segunda droga se adiciona a la primera hasta alcan-zar niveles terapéuticos útiles y, paulatinamente, se varetirando la primera droga que recibiera el paciente.

Siempre es conveniente replantearse el diagnósticode epilepsia. En caso de que este ya esté confirmadoserá conveniente reevaluar el tipo de epilepsia, conside-rando que algunas drogas son más eficaces en epilep-sia generalizada que en epilepsia parcial y que algunasdrogas pueden empeorar las crisis generalizadas(Carbamazepina y difenilhidantoína las descargas deespiga-onda en el EEG)47,61.

Cualquiera de las drogas clásicas puede ser indicadacomo terapia de conversión a otra monoterapia. De lasdrogas nuevas podrían utilizarse Oxcarbazepina, Topira-mato o Lamotrigina (Clase I)38-40,42,63.

4. Pacientes Refractarios:

No hay una definición clara de cuándo un paciente debeser considerado refractario al tratamiento farmacológico.Sin embargo la no respuesta a una primera drogaantiepiléptica reduce en forma considerable las chancesde responder a las drogas subsiguientes64.

Podría definirse a un enfermo como refractario cuan-do no ha logrado obtenerse un buen control de sus crisisluego de haber utilizado al menos 2 drogas antiepilépticas

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por el término de 2 años, o al menos cuando se han lle-gado a niveles plasmáticos útiles de las 2 drogas utiliza-das en monoterapia.

El manejo del paciente refractario en general es conpoliterapia, es decir que se van a utilizar combinacionesde al menos 2 fármacos antiepilépticos.

En general la droga utilizada como terapia inicial estomada como patrón y a esta se le adiciona una segun-da droga.

Las drogas que pueden adicionarse de acuerdo al tipode crisis son:

Epilepsia PARCIAL, a través de estudios Clase I:- Oxcarbazepina65, 66,- Lamotrigina67-73,- Topiramato74-79,- Gabapentin80-83,- Levetiracetam84-87,- Tiagabina88-90,- Zonisamida91-93,- Felbamato94,95 y Vigabatrina96-101. (Sólo ante situacio-

nes de falla con el resto de las otras drogas, teniendoen cuenta las precauciones descriptas previamente)

Epilepsia GENERALIZADA:- Drogas clásicas, ver lo descripto para reciente diag-

nóstico- Lamotrigina48, (Clase I en Lennox-Gastaut – Clase II

para el resto de crisis)- Topiramato49, 50, (Clase I)- Levetiracetam86, 102, 103, (Clase II)- Oxcarbazepina65, (Clase II)- Zonisamida104, 105, (Clase II)- Felbamato106, (Clase I en Lennox-Gastaut – Ver pre-

cauciones descriptas previamente)

Sugerencias:

El manejo de los enfermos que no responden a las dro-gas en monoterapia debe ser utilizando politerapia. Parala combinación de fármacos es conveniente utilizar unadroga basal y a esta adicionarle otra droga. En generalesta droga adicionada es conveniente que sea de las“nuevas”, debido al menor índice de interacciones y even-tos adversos observados con estas medicaciones. Apesar de esto no hay en la literatura análisis de combina-ciones farmacológicas que puedan ser recomendablesde seguir en el tratamiento de los diferentes síndromesepilépticos.

Uso de Benzodiacepinas:

En general las benzodiacepinas (diazepan, clonazepan,clobazam, lorazepan) deben ser utilizadas principalmen-te como terapia de rescate (Ej. crisis ante cambios de

medicación, escapes de crisis, etc.) y no como drogasa largo plazo, excepto en algunas situaciones particu-lares.

Conclusiones

La finalidad del tratamiento en epilepsia es tener al pa-ciente libre o con una significativa reducción en la fre-cuencia de sus crisis y con mejoría en su calidad de vida.Es indudable que esto no debe ser considerado a cual-quier costo, en especial si hablamos tanto de cuestioneseconómicas como de efectos adversos vinculados a latoma de la medicación.

En los últimos años se han incrementado las opcio-nes terapéuticas en el tratamiento de la epilepsia, am-pliando las perspectivas sobre todo para aquellos pa-cientes que no responden a los fármacos existentes yque no son candidatos a cirugía. A pesar de todo estoaún no se ha podido encontrar al antiepiléptico ideal.

La toma de decisiones en lo que respecta al trata-miento de los enfermos con epilepsia deberá basarse enla evidencia obtenida a través de los estudios clínicos,los cuales fueron aprobados por las autoridadesreguladoras. Los estudios clínicos muestran igual efica-cia, mayor tolerabilidad, mayor espectro de acción ymenos interacciones de las nuevas drogas sobre las clá-sicas. Sin embargo estos estudios analizan poblacionesseleccionadas de enfermos y muchos de ellos no tienenluego su correlato con la práctica clínica diaria.

Con respecto a las nuevas drogas estas son induda-blemente útiles para su uso como terapia adjunta.

Sin embargo en países en vías de desarrollo como elnuestro el costo económico de estos medicamentos esaún extremadamente alto. Esto hace que sean necesa-rios tener en cuenta la relación costo-rendimiento, consi-derando a este último como el beneficio clínico, la efica-cia, la tolerabilidad, la calidad de vida y la posibilidad derealizar una vida normal, principalmente en aquellos pa-cientes con una epilepsia de reciente comienzo.

Estas guías de tratamiento no son el ideal y estánorientadas hacia los neurólogos generales para que pue-dan aproximar sus decisiones terapéuticas con mayorprecisión.

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