Eritema pigmentado fijo

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El término exantema fijo medicamentoso (EFM) fue in-troducido en 1894 por Brocq para describir una «erup-ción eritemato-pigmentada, fija, debida a la antipirina»,y que tenía la particularidad de reaparecer en la mismalocalización cutánea unas horas después de readminis-trar por vía oral el fármaco desencadenante.La lista de fármacos que producen EFM es cada vezmás amplia y diversa, así como las formas clínicas, quevarían desde la aparición de una mácula eritematosaúnica, a la aparición de múltiples lesiones ampollosasque pueden simular otros cuadros como un penfigoideampolloso, un síndrome de Sweet o un eritema multi-forme medicamentoso.

Epidemiología

EL EFM puede afectar a personas de cualquier edad,aunque la mayoría de los casos se producen entre adul-tos jóvenes. La proporción entre sexos varía según lasseries, y tiene una distribución mundial, sin diferenciasraciales.Es una de las cuatro manifestaciones cutáneas más fre-cuentes secundarias a fármacos, junto a la urticaria, elexantema medicamentoso y eritema exudativo multi-forme.Algunos autores han hallado cierta predisposición enpersonas con antecedentes familiares de diabetes melli-tus, atopia y alergias medicamentosas.

Etiología

La lista de los fármacos implicados en la aparición delEFM varía tanto según cada autor que cada vez tienemenor relevancia, ya que la enorme diversidad observa-da entre los estudios realizados en diferentes regiones ydécadas se debe a que la incidencia de casos de EFMinducidos por un fármaco determinado depende de lafrecuencia con la que se emplee en una población opaís concretos (tabla 1).Algunos medicamentos se han asociado con mayor fre-cuencia a determinadas localizaciones (tabla 2) o for-mas clínicas, como las pirazolonas y barbitúricos, aso-ciados a formas de EFM ampolloso generalizados.

FORMACIÓN CONTINUADA DEL MÉDICO PRÁCTICO

Exantema fijo medicamentoso

El exantema fijo medicamentoso (EFM)es una entidad relativamente frecuente,caracterizada por la aparición de una ovarias lesiones cutáneas, generalmenteen forma de mácula/seritematovioláceas, a las pocas horas de la administración de un fármaco, quesuelen remitir al suspender elmedicamento o agente desencadenante,y la posterior reaparición en la mismalocalización ante la reexposición alfármaco. Las causas de EFM son cadavez más numerosas, variando enfunción de la prevalencia con la que seutilicen determinados medicamentos. Suetiopatogenia parece depender de unfenómeno de autoinmunidad frente a losqueratinocitos de determinadas zonasde la piel, siendo su aparición másfrecuente en manos, pies, labios ygenitales. El diagnóstico se debe basaren la historia clínica; pruebascomplementarias útiles son la biopsiacutánea y la provocación cutáneamediante parches. El tratamientoconsiste en retirar el fármaco causante y medidas sintomáticas.

J.A. Avilés Izquierdo, M. Huerta Brogeras R. SuárezFernández y P. Lázaro OchaítaServicio de Dermatología. Hospital GeneralUniversitario Gregorio Marañón. Madrid. España.

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Aunque generalmente una única sustancia es la respon-sable del EFM, hay casos de sensibilidad cruzada enlos que la asociación de dos fármacos similares estruc-turalmente puede determinar la aparición de un nuevoepisodio de EFM, como la ingestión de sulfonamidasen pacientes con episodios previos de EFM por dap-sona.También se han asociado casos de EFM a la exposiciónfrente a metales pesados, como el arsénico, bismuto, an-timoniales, sales de oro, magnesio, yodo o derivadosmercuriales, y a gran diversidad de sustancias químicasy de origen vegetal como antralinas, alcaloides de la be-lladona, efedrina, ipecacuana, fenoftaleína, sulfato deestricnina, gomas, legumbres, colorantes como la tartra-cina, aromas, conservantes y suplementos alimenticios.No debemos tampoco olvidar que aunque en la defini-ción inicial del EFM se hablaba de la ingestión de unasustancia para su aparición, cada vez son más numero-sos los casos publicados en la bibliografía médica deEFM provocados por la aplicación de sustancias tópi-cas, anestésicos locales o por simple fotoexposición.

Etiopatogenia

Al estudiar la piel a posteriori de sujetos que habían te-nido un episodio de EFM, se observó la presencia delinfocitos intraepidérmicos, la mayoría del subtipoCD8, con potencial citotóxico, pero que mantenían unestado de anergia sin producir ninguna alteración de losqueratinocitos, permaneciendo en la piel lesionada du-rante más de cuatro meses.

La ingestión del fármaco responsable del EFM provo-caría la activación, mediante IgE y otros mecanismosno inmunológicos, como la simple presión física local,de los mastocitos presentes en los vasos vecinos, libe-rando una serie de citocinas como el TNF-α, que indu-cirían a estos queratinocitos a aumentar la expresión dela molécula de adhesión intercelular ICAM-1, implica-da en la interacción entre queratinocitos y linfocitos, fa-cilitando la activación de estos linfocitos CD8 con po-tencial autolítico.Esto explicaría la especificidad de la localización delEFM, así como el denominado período refractario queacontece en algunos casos, ya que la activación de estoslinfocitos les conduce a su apoptosis, siendo necesariocierto tiempo hasta que la recirculación intraepidérmicalinfocitaria normal aporte nuevos linfocitos con capaci-dad citotóxica y afinidad epidérmica.Se cree que existiría un desequilibrio cuantitativo entrela población linfocitaria intraepidérmica con funcionesprotectoras frente a tumores cutáneos, infecciones y en-fermedades autoinmunes, que estarían ausentes o muydisminuidos. Este subgrupo de linfocitos citotóxicospodrían provenir de la piel fetal, habrían escapado alproceso de muerte programada de la población linfoci-taria que es capaz de reconocer y dañar células propias,localizándose en las regiones de la piel donde se mani-fiesta el EFM.Recientemente se ha tratado de demostrar la existenciade cierta susceptibilidad genética frente al EFM, obser-vándose una asociación estadísticamente significativaentre el haplotipo HLA-B22 y una serie de casos deEFM inducidos por cotrimoxazol. También se han des-crito casos de EFM por cotrimoxazol entre varios miem-bros de una familia.

Clínica

La forma de presentación más típica del EFM es en for-ma de mácula solitaria, redonda u oval, bien definida,de un tamaño variable entre los pocos mm y los 10-20 cm, edematosa, de color rojizo o violáceo, que apa-rece minutos o pocas horas después de la exposición,generalmente tras la ingestión oral, del fármaco o sus-tancia desencadenante. La rapidez de aparición de laslesiones parece ser independiente del tipo de medica-mento.Poco después se forman placas edematosas que puedendesarrollar vesículas y ampollas centrales (fig. 1), decontenido serohemorrágico, que al romperse provocanerosiones especialmente dolorosas en la mucosa genitaly oral. Posteriormente, una vez retirado el fármaco, laslesiones presentan costras y descamación superficialhasta desaparecer en un par de semanas, dejando unahiperpigmentacion residual marrón oscuro o violeta,debida a la incontinencia pigmentaria resultante de la

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TABLA 1Causas más frecuentes de exantema fijo medicamentoso

Antimicrobianos: tetraciclinas, sulfonamidas (destacandoel cotrimoxazol), metronidazol, amoxicilina,ampicilina, clindamicina, antifúngicos, albendazol,pamoato de pirantel

AINE, salicilatos, fenilbutazona, fenacetina, paracetamol,metamizol

Psicofármacos: barbitúricos, carbamazepina,benzodiazepinas

Anticonceptivos oralesQuinina, quinidina, dapsonaColorantes en fármacos y alimentos

TABLA 2Relación entre localización del exantema fijo

medicamentoso y el tipo de fármaco

LOCALIZACIÓN FÁRMACOS

Labios Pirazolonas, sulfonamidasGenitales Tetraciclinas, pirazolonasTronco y extremidades AAS, paracetamol, sulfonamidas

Tomada de: Lisi P, Stingeni L. Fixed Drug Eruption. Clin Dermatol1993;11:461-6.


degeneración vacuolar de la basal y la presencia de me-lanófagos en la dermis, y que es más intensa con cadarecurrencia. Esta hiperpigmentación residual en la loca-lización de las lesiones puede persistir durante meses oaños, y no responde a despigmentantes como la hidro-quinona.Aunque las lesiones suelen ser únicas, sobre todo al ini-cio, la persistencia del fármaco desencadenante puedeaumentar el número y tamaño de las lesiones. En unaserie de 450 casos recogida por A. Mahbood y T.S. Ha-roon entre 1992 y 1993, el 16,2% presentaron una úni-ca lesión, el 36,4% entre 2 y 5, el 30% entre 6 y 30 le-siones, el 13,5% entre 30 y 100 y casi el 4% más de100 lesiones.Tienen una distribución universal en piel y mucosas,generalmente aleatoria, algunas veces es simétrica (has-ta en un 25%) e impredecible, aunque se creía que po-día existir cierta predisposición en zonas localmentedañadas o traumatizadas por picaduras de insectos, her-pes zoster o celulitis previas. Suelen ser más frecuentesen miembros que en tronco, y presentan cierta predilec-ción por manos (fig. 2), pies, labios, glande (fig. 3) yárea perianal. Pueden aparecer lesiones en nuevas re-giones con la reexposición y respetarse las afectadaspreviamente.Las lesiones en mucosas desarrollan con mayor fre-cuencia formas ampollosas, y pueden presentarse con osin afectación cutánea acompañante.A veces se produce un período refractario, que varía desemanas a varios meses, en el que no reaparece la le-sión a pesar de la nueva exposición al fármaco sensibi-lizado.Algunos autores han tratado de relacionar ciertas locali-zaciones con un tipo concreto de medicamentos, aun-que con muchas excepciones (tabla 2), ya que la loca-

lización atípica de las lesiones no descarta el cuadro(fig. 4).A nivel local, son lesiones habitualmente asintomáticas.A veces presentan prurito, escozor, sobre todo al inicioy de intensidad proporcional a la inflamación existente,o dolor si hay erosión.Aunque leves, pueden aparecer síntomas de afectaciónsistémica, sobre todo al inicio del cuadro, en forma defiebre, náuseas, diarrea, artralgias, uretritis, conjuntivi-tis, calambres abdominales y malestar general.Se han descrito además numerosas formas clínicas atí-picas de presentación clínica del EFM, entre las quesimplemente enumeraremos las siguientes: EFM nopigmentado (placas eritematosas extensas, a menudo si-métricas, asociadas a pseudoefedrina, tetrahidrozolina ypiroxicam con mayor frecuencia, que se resuelven sin


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Fig. 1. Placa eritematoedematosa con restos de lesión ampollosacentral.

Fig. 2. Localización típica del exantema fijo medicamentoso en undedo de la mano.

Fig. 3. Exantema fijo medicamentoso en glande.


hiperpigmentación residual, por respetarse la epider-mis, por lo que no se produce incontinencia pigmenta-ria); urticaria; dermatitis crónica; dermatitis periorbital;liquen plano; parapsoriasis; eritema exudativo multi-forme; EFM lineal (por cefazolina IM); EFM lingual(en heroinomanos), e hipermelanosis difusa (en razanegra).Las lesiones cutáneas desaparecen en días o semanastras la suspensión del fármaco desencadenante.Si se mantiene la ingestión del fármaco, como podríanser los casos de pacientes en coma o ancianos sin la co-rrecta supervisión, las lesiones persisten indefinidamen-te, haciéndose cada vez más grandes y apareciendootras en nuevas localizaciones ante una nueva reexposi-ción. Las lesiones pueden confluir de forma policíclicao en banda, simulando un patron zosteriforme.

Diagnóstico diferencial

Dada la gran diversidad de formas atípicas de EFM, sepodría plantear su diagnóstico diferencial con numero-

sos cuadros dermatológicos. A continuación se recogenlos cuadros que podrían originar mayor confusión enfunción de diferentes formas clínicas de EFM.

EFM oral: aftosis, herpes y EEM.EFM genital solitario: herpes recurrente.EFM múltiple: síndrome Stevens Johnson (SSJ), necró-lisis epidérmica tóxica (NET).

Histología

Los hallazgos histopatológicos en el EFM son muy si-milares a los de otras entidades, como el eritema exuda-tivo multiforme, por lo que tendrán un papel sugestivopara su diagnóstico, que deberá basarse en la clínica.Se observan queratinocitos necróticos y disqueratosicosindividualizados, con espongiosis y vacuolizacion de lacapa basal de la epidermis. En la dermis aparece edemay un infiltrado linfohistocitario perivascular e intersti-cial, con algunos eosinófilos. Es muy característica lapresencia de incontinencia pigmentaria, con macrófa-gos melanófagos cargados de melanina en la dermis pa-pilar.En las formas ampolloso-necróticas pueden existir vesí-culas y ampollas subepidérmicas con necrosis de la epi-dermis suprayacente.Los estudios de inmunofluorescencia son inespecíficos,aunque puedan existir depósitos de IgG y C3 alrededorde los queratinocitos de la piel lesionada.

Pruebas complementarias y diagnóstico

El diagnóstico del EFM es esencialmente clínico, basa-do en la forma de las lesiones cutáneas, y el anteceden-te de ingestión de un fármaco en la mayoría de los ca-sos, y su resolución al retirar dicho desecadenante. Paraello debemos realizar una anamnesis exhaustiva a lospacientes respecto a las medicinas que han tomado re-cientemente, lo que no es nada fácil debido a la tenden-cia a no considerar medicamentos sustancias como loslaxantes, supositorios, jarabes, píldoras anticonceptivas,vitaminas o suplementos dietéticos, inyecciones o me-dicaciones que suelen tomar ocasionalmente y que in-conscientemente creen que no pueden ser los responsa-bles de su enfermedad cutánea. Otra dificultad añadidafrecuentemente es que el paciente tome diversos fárma-cos, por lo que tendremos que valorar si debe suspendertoda la medicación posible o sustituirla por otras, con laposible aparición de un nuevo episodio sin poder sabercuál de estos fármacos es el responsable.En el pasado se intentó demostrar la presencia del agen-te causante mediante la captación local de isótopos ra-diactivos en las zonas lesionadas mediante yodo radiac-tivo, en casos debidos a yoduros, o sulfadimidina-S35 y asulfadimidina, sin resultados.


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Fig. 4. Localización atípica de exantema fijo medicamentoso encara.


Diversos estudios in vitro tampoco sirvieron para iden-tificar el agente causal, como la inyección intradérmicade suero autólogo extraído del paciente durante la faseaguda del EFM en zonas previamente lesionadas quereproducía nuevas lesiones, pero no lo hacía tras la ino-culación del fármaco.Las pruebas complementarias que pueden ayudar aldiagnóstico del EFM, especialmente en los casos deformas clínicas atípicas, son la realización de una biop-sia cutánea y la exposición a la sustancia sospechosa,por tanto también de valor etiológico, mediante parchescutáneos. Sin embargo, dada la ausencia de una histo-patología patognomónica y la baja sensibilidad de laspruebas de provocación cutáneas, debemos recordarque el diagnóstico del EFM debe basarse en la anamne-sis del paciente y la exploración física, por lo que la realización de estas pruebas dependerá de la sospechaclínica.La realización de pruebas de contacto (PAC) frente alposible fármaco desencadenante tienen un rendimientobastante irregular. Pueden ser positivas hasta en un30% de los casos si la prueba de provocación se realizasobre la piel lesionada, ya que suelen ser negativas enla piel sana.Si la PAC es negativa y el EFM leve, algunos autoresproponen realizar una prueba de provocación oral me-diante la ingestión del fármaco sospechoso para llegar aun diagnóstico etiológico. Esta prueba suele ser posi-tiva en un alto porcentaje, y deberá realizarse admi-nistrando dosis subterapéuticas al principio, que pro-gresivamente se irán aumentando, observando cuidado-samente cualquier signo físico, local o sistémico, de re-cidiva.Entre los hallazgos analíticos, un hemograma realizadoen la fase aguda el EFM puede mostrar una moderadaleucocitosis, con ocasional eosinofilia e hipergamma-globulinemia (IgG e IgA). Estos valores hematológicosvuelven a ser normales unas tres semanas después de laresolución de las lesiones cutáneas.

Tratamiento

Lo más importante de la actitud a tomar frente a un pa-ciente con cualquier erupción cutánea secundaria a unfármaco, en este caso ante la sospecha de un EFM, estratar de identificar el fármaco responsable y suspenderinmediatamente toda la medicación que sea posible.Una vez retirado el probable agente causal, la naturale-za y gravedad de los signos y síntomas acompañantesserán los que determinen la necesidad de utilizar terapiaadicional.

La mayoría de estas enfermedades se acompañan deprurito, por lo que la utilización de antihistamínicos, enel caso del EFM, será únicamente sintomática.Localmente, las lesiones no erosionadas pueden mejo-rar con corticoides tópicos potentes o intralesionales.Sin embargo, los corticoides orales se han usado en ca-sos EFM ampollosos severos, pero no alteran la evolu-ción del cuadro, por lo que su utilización es muy con-trovertida. En cuanto al balance entre los beneficios yperjuicios que supone para estos pacientes suspender lamedicación desencadenante o sustituirla por otra dife-rente, son cada vez más interesantes los casos publica-dos de desensibilización tras reexposición progresiva alfármaco que originó el EFM, llegando a alcanzar dosisterapéuticas sin reaparición de un episodio de EFM.

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