Incremento de la morbilidad y mortalidad en

la mujer en relación al tratamiento hormonal

sustitutivo

Ermengol Sempere VerdúErmengol Sempere VerdúCoordinador del Grup del Medicament SVMFiC

Grupo Utilización de Fármacos semFYC

““La epidemia del THS” La epidemia del THS” Anatomía de un fracasoAnatomía de un fracaso

¿Cómo fue posible este fiasco?¿Cómo fue posible este fiasco?

Tratamiento hormonal sustitutivo y enfermedad cardiovascularTratamiento hormonal sustitutivo y enfermedad cardiovascular.. ((Aten Primaria, 30 de septiembre de 1998; 22:315-320)Aten Primaria, 30 de septiembre de 1998; 22:315-320)

--Recomendaciones para la prevención cardiovascular:Recomendaciones para la prevención cardiovascular:“Sólo un 4,7% de las mujeres menopáusicas reciben terapia hormonal sustitutiva en España, a pesar de que este tratamiento estaría indicado en un 30-40% de las mujeres en esta etapa de la vida” (Asociación Española para el estudio de la menopausia (AEEM). Reunión menopausia 2000. Conclusiones. Madrid, 1998)

?

Un ejemplo de los tiempos de la euforia: la panacea y la mala conciencia

-Déficit estrogénicoDéficit estrogénico:: “El THS es especialmente beneficioso para mujeres con una sintomatología que

suponga el deterioro de su calidad de vida, en mujeres con riesgo de osteoporosis y en aquellas con riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares.

Sobre otros factores de riesgo como edad, herencia y raza no se puede actuar por su carácter de inmodificables”

!

Un ejemplo de los tiempos de la euforia: la medicina llega a casi todo

Tratamiento hormonal sustitutivo y enfermedad cardiovascular. (Aten Primaria, 30 de septiembre de 1998; 22:315-320)

De la euforia a la debacle … en pocos añosDe la euforia a la debacle … en pocos años

Estudio WHI 2002Estudio WHI 2002

• Conclusiones: “El riesgo global sobre la salud es El riesgo global sobre la salud es

superior a los beneficios obtenidossuperior a los beneficios obtenidos por el uso de la

terapia hormonal combinada con estrogénos y progesterona

en las mujeres postemenopáusicas sanas…

Los resultados indican que este régimen no debería ser

iniciado o continuado para la prevención primaria de la

coronariopatía”

Anatomía de un fracasoAnatomía de un fracaso

• Excesiva fe en los avances reales de la medicina

• Trasfondo cultural receptivo (el mito de la eterna juventud). Complicidad de la población.

• Candidez de algunos médicos, interés de protagonismo de otros

• Intereses comerciales

• Fallo de las agencias reguladoras

• Medicalización de un proceso fisiológico ¿Consecuencia o estrategia poblacional?

¿Cómo fue posible este fiasco?¿Cómo fue posible este fiasco?

Comienza la historia:Comienza la historia:la píldora para las más jóvenesla píldora para las más jóvenes

19601960

Los sesenta y la músicaLos sesenta y la música

Mayo del 68: Mayo del 68: la mujer reclama el control de su propio cuerpola mujer reclama el control de su propio cuerpo

Woodstock 1969Woodstock 1969

Finales de los sesenta: Finales de los sesenta: Nadie quería envejecerNadie quería envejecer

Un hito en la historia del THS: 1966Un hito en la historia del THS: 1966¿Porqué no “”otra píldora” para las menos jóvenes?¿Porqué no “”otra píldora” para las menos jóvenes?

“Un documentado relato de uno de los

avances más revolucionarios de la

medicina moderna.

La constatación de que la La constatación de que la

menopausia es un menopausia es un déficit déficit

hormonalhormonal y de que es y de que es totalmente totalmente

prevenibleprevenible. Ahora, la mayoría de

mujeres podrán disfrutar a lo largo de

toda su vida de una vida sexual plena,

al margen de su edad y de forma

segura.”

Años setenta y ochenta:Años setenta y ochenta:

• La lenta expansión

Comienzan los noventa: la explosión de la epidemia.Comienzan los noventa: la explosión de la epidemia.Las administraciones sanitarias se implican a fondo, 1992Las administraciones sanitarias se implican a fondo, 1992

Numerosos estudios clínicos y epidemiológicos

correctamente diseñados han confirmado los beneficios del

THS en la prevención de cardiopatía isquémica y la

osteoporosis

Las sociedades científicas se reúnenLas sociedades científicas se reúnen

International congress on the menopause 1996. Sydney

Las Guías de Prescripción tampoco se quedaron Las Guías de Prescripción tampoco se quedaron atrásatrás

“There is also good evidencegood evidence that small doses of oestrogen given for several years starting in the perimenopausal period will diminish postmenopausal osteoporosis and reduce the and reduce the

incidenceincidence of of stroke and myocadial infarction”

(BNF 1996, p. 305)

Las Guías de PrescripciónLas Guías de Prescripción

“There is and increased risk ofincreased risk of endometrial cancer (countered by a progestogen) and after same years of use, possibly a slightly increased risk of breast cancer.”

(BNF 1996, p. 305)

Los boletines de las agencias reguladoras, tambiénLos boletines de las agencias reguladoras, también

Inf Terap Sist Nac Salud 1999; 23:33-44

Inf Terap SNS 1998 Inf Terap SNS 1998 (1)(1)

Inf Terap SNS 1998 Inf Terap SNS 1998 (2)(2)

Enfermedad Cardiovascular:• Los estrógenos aumentan el HDL y disminuyen el LDL.

Esto se traduce en una reducción del RCV del 25% (Jacobs et al. Estudio de cohortes: Lipid Research Clinics Prevalence Study )

• El estradiol está implicado en todos los procesos de inhibición de la placa ateromatosa.

• Aumento del flujo vascular a través del metabolito del óxido nítrico.

Inf Terap SNS 1998 Inf Terap SNS 1998 (3)(3)

• El riesgo de padecer Enf de Alzheimer en pacientes con THS es un 40% menor, dosis dependiente

• Como se ha podido comprobar, la administración de estrógenos es beneficiosa para la mujer en ese período de su vida, cada vez más prolongado gracias al desarrollo socioeconómico.

• Sin embargo, la realidad es que, dependiendo de los países, sólo un 5-35% de las mujeres se benefician de la THS.

• Esto está relacionado no sólo con su coste económico, sino también con la falta de una información adecuada, que provoca entre algunos profesionales de la salud una exagerada cautela ante los efectos secundarios a largo plazo. Así mismo, esta información contradictoria genera una gran confusión entre la población general.

Inf Terap SNS 1998 Inf Terap SNS 1998 (4)(4)

• Riesgo de cáncer endometrial: se anula al añadir un progestágeno.

• Cáncer de mama. Aumenta el riesgo relativo con la edad y el tiempo de exposición (a partir de los 5-7 años)

• Sin mención a la Efectos secundarios: “Son escasos y dosis-dependiente.”

Inf Terap SNS 1998 Inf Terap SNS 1998 (y 5)(y 5)

?

¿Imposible resistirse?¿Imposible resistirse?

Consumo de THS en diferentes paísesConsumo de THS en diferentes paísesEstudio MONICA-OMS (1989-1997)Estudio MONICA-OMS (1989-1997)

Lundberg V et al. Use of oral contraceptives and hormone replacement therapy in the WHO MONICA project. Maturitas 2004;48:39-49

29

8 8

4 31 1

21

25

1 0 0 0

56

42

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353838

43

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0

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Australia Canadá USA Francia Bélgica Finlandia Suecia España Italia R. Checa Rusia Polonia China

(% m

uje

res)

45-64 años 60-64 años

¿Pero, cuál era en realidad esa “buena evidencia” y esos “estudios ¿Pero, cuál era en realidad esa “buena evidencia” y esos “estudios correctamente diseñados” que avalaban su uso generalizado?correctamente diseñados” que avalaban su uso generalizado?

Hemminki E, McPherson K. Impact of postmenopausal hormone therapy on cardiovascular events and cancer: pooled data from clinical trials. BMJ 1997;315.149-53.

Hormone replacement therapy again (edit). Khaw KT. BMJ 1998 (junio);316:1842-3.

¿Pero, cuál era en realidad esa “buena evidencia” y esos “estudios ¿Pero, cuál era en realidad esa “buena evidencia” y esos “estudios correctamente diseñados” que avalaban su uso generalizado?correctamente diseñados” que avalaban su uso generalizado?

- La inmensa mayoría de los EC eran de pequeño tamaño, y de muy corta duración, sin la potencia necesaria

- Los resultados no permiten determinar su efecto beneficioso o perjudicial sobre el cáncer o la enfermedad cardiovascular

Hemminki E, McPherson K. Impact of postmenopausal hormone therapy on cardiovascular events and cancer: pooled data from clinical trials. BMJ 1997;315.149-53.

Hormone replacement therapy again (edit). Khaw KT. Hormone replacement therapy again (edit). Khaw KT. BMJ 1998;316:1842-3:BMJ 1998;316:1842-3:

• “¿Por qué entonces estamos tan convencidos de los efectos cardioprotectores de los estrógenos?”

¿Pero, cuál era en realidad esa “buena evidencia” y esos “estudios ¿Pero, cuál era en realidad esa “buena evidencia” y esos “estudios correctamente diseñados” que avalaban su uso generalizado?correctamente diseñados” que avalaban su uso generalizado?

-Metanálisis de estudios prospectivos

Reducción relativa del riesgo coronario (RRR) del 44%

Stampfer MJ, Golditz GA. Estrogen replacement therapy and coronary heart disease: a quantitative assessment of the epidemiologic evidence. Prev Med 1991; 20:47-63.

Hormone replacement therapy again (edit). Khaw KT. Hormone replacement therapy again (edit). Khaw KT. BMJ 1998 (junio);316:1842-3:BMJ 1998 (junio);316:1842-3:

• “La prescripción de THS en mujeres sanas asintomáticas para la prevención de cardiopatía y osteoporosis plantea más de un dilema, y el balance beneficio-riesgo a largo plazo es crucial.”

• “La idea de una píldora anti-envejecimiento en forma de terapia estrogénica es ciertamente atractiva, pero es poco probable que sea la solución al envejecimiento saludable de las mujeres”

Hormone replacement therapy again (edit). Khaw KT. Hormone replacement therapy again (edit). Khaw KT. BMJ 1998 (junio);316:1842-3:BMJ 1998 (junio);316:1842-3:

Las mujeres japonesas:

-El nivel más bajo de estrógenos endógenos

-La mayor longevidad del planeta

-La menor tasa de coronariopatía

-La menor frecuencia de síntomas menopáusicos

Estudio HERS 1998 Estudio HERS 1998 (1):(1): Los primeros datos sólidos Los primeros datos sólidos

• Randomized Trial of Estrogren Plus Progestin for Secundary Prevention of Coronary Heart Disease in Postmenopausal Women (HERS). Hulley S et al. JAMA 1998(agosto), 280:605-613

• Punto de partida:

“Estudios observacionales han encontrado menores tasas de coronariopatía en mujeres postmenopáusicas que toman estrógenos respecto a las que no los toman, pero este potencial efecto beneficioso no ha sido confirmado en ensayos clínicos.”

Estudio HERS 1998 Estudio HERS 1998 (2)(2)

• Diseño: ECC en 2.736 mujeres postmenopáusicas con AP de coronariopatía (edad media: 66, 7 a)

• Intervenciones: 0,625 mg de estrógenos equinos conjugados más 2,5 mg de acetato de medroxiprogesterona

• Variables principales: episodio de IAM o muerte de origen cardiovascular

• Seguimiento medio: 4,1 a

• Pérdidas: 18% del grupo de intervención al primer año, 25% del grupo control a los 3 años

Estudio HERS 1998 Estudio HERS 1998 (3)(3)

• ResultadosResultados: sin diferencias significativas entre el grupo de intervención y el de control tanto en las variables principales como en las secundarias

– IAM o Muerte CV:

-Sin diferencias significativas HR: 0,99 (IC 95%: 0,80-1,22)

-Aumento significativo a favor del grupo tratado en el primer año de seguimiento

– Reducción neta del LDL del 11%

– Aumento neto del HDL del 10%

– Aumento de los episodios tromboembólicos (HR: 2,89, IC95%: 1,50-5,58)

– Aumento de los episodios de enfermedad biliar (HR: 1,38, IC95%: 1,00-1,92)

– Sin diferencias en la incidencia de cáncer, fracturas y mortalidad total

2000, la industria contraataca2000, la industria contraataca

Celebrity Speak upCelebrity Speak up (16/11/2000):

• “Lauren [Hutton], if you don't take estrogen you're going to shrink, dry up and get old." And it took me an entire year, a few new wrinkles, an inch off my height and a lot of sleepless nights and shucking off clothes in the back of cabs in ice-cold weather before I actually took his advice and went on HRT.

• Ten years later I can tell you that I've never felt better.

• I attribute much of my health and vitality to HRT”

2001, la publicidad2001, la publicidad

Revista: Progresos de Obstetricia y Ginecología 2001

• Con todos los beneficios del THS a corto y largo plazo

2001, la opinión de los expertos en el ínterin2001, la opinión de los expertos en el ínterin

Conclusiones: 1.- ¿Tiene utilidad la THS en la prevención primaria de la enfermedad

cardiovascular? Existe evidencia de nivel medio sobre el efecto beneficioso … Según estudios observacionales …

3.- ¿Tiene utilidad la THS en la prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular? Existe una alta evidencia de que la THS no es una opción terapéutica… El estudio HERS… Se trata de un único ensayo clínico,.... que requiere la confirmación …

IIª Conferencia de consenso. Bases para la prescripción farmacológica en el climaterio: Aspectos cardiovasculares Asociación Española para el Estudio de la Menopausia (AAEM) y Sección de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO). Progresos de Obstetricia y Ginecología 2001;44:518-519.

¿Esto supone algún conflicto de interés?

Asociación Española para el Estudio de la Menopausia (AEEM)

Una humilde revisión casera: Paterna, 2001Una humilde revisión casera: Paterna, 2001

Conclusiones:

-En el caso de las fracturas de cadera, de mayor relevancia clínica y social, los estudios existentes se han realizado con muestras muy reducidas

-Existen estudios observacionales que Existen estudios observacionales que demuestran una disminución del demuestran una disminución del riesgo CV, pero los dos únicos EC riesgo CV, pero los dos únicos EC realizados (de prevención secundaria) realizados (de prevención secundaria) no demuestran una disminución de no demuestran una disminución de episodios CV.episodios CV. Incluso en uno de ellos se comprueba un aumento de los episodios tromboembólicos y problemas vesiculares”

Cs Paterna

A pesar de “las pruebas” el mercado siguió temporalmente A pesar de “las pruebas” el mercado siguió temporalmente su inerciasu inercia

HERS

Las pruebas definitivas: el estudio WHI, 2002Las pruebas definitivas: el estudio WHI, 2002

• Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Posmenopausal Women. Principal results from the Women’s Health Initative Randomized Controlled Trial (WHI). JAMA 2002 (julio); 288:321-333

– ECC realizado en 16.608 mujeres de edad entre 50-79 años reclutadas en 40 centros de los EUA

– Intervenciones: estrógenos equinos conjugados (0,625 mg/día + acetato de medroxiprogesterona (2,5 mg/día) (n:8.506) frente a placebo (n:8.102)

– Variable principal: aparición de coronariopatía y de cáncer de mama– Interrupción precoz a los 5.2 años

Las pruebas definitivas: el estudio WHILas pruebas definitivas: el estudio WHI

Resultados (1)• Aumento de cáncer de mama• Aumento de episodios cardiovasculares

– Cardiopatía isquémica– Ictus– Embolia pulmonar

• Reducción del número de fracturas– Cadera– Vertebrales– Muñeca

• Reducción del cáncer colorrectal

Las pruebas definitivas: el estudio WHILas pruebas definitivas: el estudio WHI

Resultados (2):

Por cada 10.000 mujeres que tomaban THS se producían al año:

Resultados negativosResultados negativos– 7 episodios cardiovasculares adicionales– 8 ictus más– 8 embolias pulmonares adicionales– 8 nuevos casos de cáncer de mama

Resultados positivosResultados positivos– 6 casos menos de cáncer colorrectal– 5 fracturas de cadera menos (NNT a los 30 años: 66)

2003, los expertos reaccionan… con moderación2003, los expertos reaccionan… con moderación

• “Los datos comunicados del estudio WHI han incrementado el grado de evidencia sobre los riesgos y beneficios del THS. Sin embargo, no parecen modificar de manera sustancial la actuación en la prescripción de este tratamiento en España. “

• “Puede deducirse que en la actualidad no existe indicación de THS para la prevención cardiovascular.”

Conferencia de consenso (Jávea, 18 y 19 de octubre de 2002) Relevancia de los resultados del estudio WHI para la atención de las mujeres posmenopáusicas en España.Panel de expertos de la Asociación Española para el Estudio de la Menopausia (AAEM). Med Clin (Barc) 2003;120: 146-7.

Las agencias reaccionan con … mayor decisiónLas agencias reaccionan con … mayor decisión

AGEMED, alerta 2002AGEMED, alerta 2002

RecomendacionesRecomendaciones

-Esta nueva información implica que el tratamiento a largo plazo con estrógenos y progestágenos combinados no debe recomendarse para la prevención de enfermedad cardiovascular.

-Por el contrario, el tratamiento a corto plazo de los síntomas climatéricos conlleva un beneficio probado para la mayoría de las mujeres que supera a los riesgos potenciales.

-… Los resultados del estudio no sugieren que exista ninguna necesidad de que las pacientes interrumpan el tratamiento.

Más datos: el Más datos: el MillionMillion WomenWomen StudyStudy

• 10 years' use of HRT is estimated to result in 19 (15-23) additional breast cancers per 1.000 users of oestrogen-progestagen combinations.

• Use of HRT by women aged 50-64 years in the UKin the UK over the past decade has resulted in an estimated 20.000 extra breast cancers,20.000 extra breast cancers, 15.000 associated with oestrogen-progestagen; the extra deaths cannot yet be reliably estimated.

MWI. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study Lancet. 2003 Aug 9;362(9382):419-27. (Estudio de cohortes)

Más datos: el Más datos: el MillionMillion WomenWomen StudyStudy

• Por cada 1.ooo usuarias de THS o tibolona durante 10 años se produjeron 19 casos nuevos (IC 95%: 15-23) de cáncer de mama.

• El uso del THS en mujeres de 50-64 años en GB la durante la década anterior ha podido ocasionar 20.000 nuevos casos de cáncer de mama, 15.000 de ellos asociados a la combinación de estrógenos con progesterona. Las muertes asociadas al uso de THS no han podido ser determinadas de forma fiable.

MWI. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study Lancet. 2003 Aug 9;362(9382):419-27. (Estudio de cohortes)

Al final, el mercado se hundeAl final, el mercado se hunde

HERS WHI

MWS

2008, ¿nuevos datos? : no relevantes2008, ¿nuevos datos? : no relevantes

(Asociación española para el Estudio de la Menopausia. Gabinete de prensa. 15/10/2009)(Asociación española para el Estudio de la Menopausia. Gabinete de prensa. 15/10/2009)

¿Se ha acabado la epidemia? 2009. El yacimiento quizás no está agotado. 2009

2009: Nadie quería envejecer, pero pasó2009: Nadie quería envejecer, pero pasó

Patti Smith

Bob Dylan

ConclusionesConclusiones Lecciones de la historiaLecciones de la historia

No existen las panaceas

La prevención de los factores de riesgo mediante medicamentos medicaliza a grandes segmentos de la población y los expone a riesgos de forma innecesaria (la Hubris)

Los expertos no lo son tanto y con frecuencia tienen un exceso de conflictos

Los prescriptores deber abandonar la candidez y hacerse aún más escépticos

Las agencias reguladoras fallan con demasiada frecuencia. Deberían atenerse más a las pruebas y a las necesidades reales

Se necesitan datos sólidos sobre eficacia y seguridad de las intervenciones, sobre todo a largo plazo, antes de generalizar intervención alguna

La sociedad no debería esperar tanto de la medicina

¿Acoso terapéutico?¿Acoso terapéutico?

• Sí, pero deseado y consentido

Bocairent (València)